b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床研究

b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床研究 江山1，兰芳1，李小波1，张立平1，周本立1，宋绍忠1，杨耀1，朱凤才2 （1成都生物制品研究所责任有限公司，成都，610023；2 江苏省疾病预防控制中心，南京,210009） [作者简介] 江山，男，硕士研究生，主要从事细菌多糖及多糖蛋白结合疫苗研究开发相关工作。联系电话：（028）84419523，Email:jiangshan739@163.com [摘要] 目的：评价b型流感嗜血杆菌结合疫苗在3月龄～5岁婴幼儿中的安全性和免疫原性。方法：采用随机、盲态、同类制品平行对照设计，对不同年龄组婴幼儿分别接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗。观察局部及全身反应，并检测血清抗体滴度。结果：不良反应总发生率为24.9%， 3个年龄组的不良反应总发生率均较低。Hib结合疫苗免后阳转率达98.5%。达保护性水平的比率为95.6%，免后抗-Hib平均水平（GMT）为8.77ug/ ml。结论： b型流感嗜血杆菌结合疫苗接种3个月龄～5周岁受试者达到良好的免疫效果。且接种后具有良好的安全性及耐受性。 [关键词] b型流感嗜血杆菌结合疫苗；不良反应；免疫原性；可信区间 Clinical Effect of Haemophilus influenza type b conjugate vaccine Jiang Shan1,,Lanfang1, Li xiao-bo1, Zhangliping1,Zhou ben-li1,Song shao-zhong1 Yang yao1,Zhu feng-cai2 (Chengdu Institute of Biological Product ,Co.,Ltd, Chengdu 610023;Jiangshu CDC,Nanjing 210009) [Abstract] Object: To evaluate the safety and immunogenicity of Haemophilus influenza type b conjugate vaccine used in the children from 3 months to 5 years old. Methods: Different ages children were immunized with Haemophilus influenza type b conjugate vaccine.Collection Local and system adverse Reaction and detemined the serum antibody.Results: The incidence of adverse reaction was 24.9%,The 3 age groups showed low incidence of adverse reaction.The test group’s positive conversion rate was 98.5%.Achieved procetive antibody rate was 95.6%,anti-PRP GMT achieveed 8.77ug/ml. Conclusion: Haemophilus influenza type b conjugate vaccine used in the children from 3 months to 5 years old showed effective immunogenicity.The safety and tolerence was also acceptable. [Key word] Haemophilus influenza type b conjugate vaccine, Adverse reaction, Immunogenicity Confidence Interval b型流感嗜血杆菌(Hib)是引起＜5岁儿童侵袭性细菌感染的主要致病菌之一，是导致婴幼儿脑膜炎和肺炎的主要病因﹝1,2﹞。全世界每年至少有300万严重病例发生，约38.6万例死亡﹝3﹞。抗生素治疗不能阻止Hib带来的严重危害。上世纪90年代初，欧美等国家将Hib结合疫苗纳入常规儿童免疫规划，Hib侵袭性疾病的发病率迅速降低或消失。我国3～5岁儿童中Hib自然感染抗体水平低，因此我国有使用Hib结合疫苗的必要。 成都生物制品研究所委托江苏省疾病预防控制中心，按照国家食品药品监督管理局《药品注册#管理#》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）及《疫苗临床试验技术指导原则》的要求，于2007年8月在江苏省滨海县进行了b型流感嗜血杆菌结合疫苗临床试验，现将临床研究结果报告如下。 材料和方法 1 疫苗 试验疫苗：b型流感嗜血杆菌结合疫苗由成都生物制品研究所研制，生产批号20061209；阳性对照疫苗：b型流感嗜血杆菌结合疫苗由兰州生物制品研究所生产，生产批号：20061204。 2 对象 除禁忌症外的≥3月龄健康婴幼儿，监护人自愿签署了《疫苗接种知情同意书》。各剂次间隔1个月。 3 安全性评价方法 在每次疫苗接种后的第6、24、48、72小时，研究人员对受试者进行系统访视，观察全身和局部不良反应/事件。按国家食品药品监督管理局关于《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》的规定，以及3级以上(包括3级)严重不良反应率应小于15%。 4：免疫原性评价方法 接种者于免前和免后1个月采血3～4ml，当日分离血清-25℃保存。用ELISA法测定血清抗体浓度。以抗-Hib浓度达到0.15ug/ml为阳转，以抗-Hib浓度达到1.0ug/ml为达保护性水平。 5 统计学 用卡方检验和t检验进行统计分析。 2 结果 1 安全性 1.1. 疫苗接种后局部不良反应发生率分析 在本次III期临床试验观察期内，局部不良反应总发生率为5.9%（80/1350），试验组和对照组间局部不良反应总发生率差异无统计学意义；按年龄组看，1-5岁、7-12月龄和3-6月龄组局部不良反应发生率分别为8.2%、4.7%和4.9%，3个年龄组试验组和对照组间局部不良反应发生率差异均无统计学意义。详见1。 表1 临床试验各组受试者局部不良反应发生情况 组别 观察 人数 局部不良反应 人数/率（%） 卡方值 P值 1-5岁 试验组 300 25/8.33 0.015 0.9034 对照组 150 12/8.00 合计 450 37/8.22 7-12月龄 试验组 300 12/4.00 0.899 0.3430 对照组 150 9/6.00 合计 450 21/4.67 3-6月龄 试验组 300 15/5.00 0.024 0.8772 对照组 150 7/4.67 合计 450 22/4.89 合计 试验组 900 52/5.78 0.106 0.7444 对照组 450 28/6.22 合计 1350 80/5.93 1.2. 疫苗接种后全身不良反应发生率分析 全身不良反应总发生率为22.7%（307/1350），试验组和对照组间全身不良反应总发生率差异无统计学意义；按年龄组看，1-5岁、7-12月龄和3-6月龄组全身不良反应发生率分别为15.3%、23.8%和29.1%，其中3-6月龄试验组和对照组间全身不良反应发生率差异有统计学意义（P=0.0333），试验组高于对照组，其余2个年龄组试验组和对照组间全身不良反应发生率差异无统计学意义。详见表2。 表2 临床试验各组受试者全身不良反应发生情况 组别 观察 人数 全身不良反应 人数/率（%） 卡方值 P值 试验组 300 45/15.00 1-5岁 对照组 150 24/16.00 0.077 0.7814 合计 450 69/15.33 试验组 300 73/24.33 7-12月 对照组 150 34/22.67 0.153 0.6954 合计 450 107/23.78 试验组 300 97/32.33 3-6月 对照组 150 34/22.67 4.528 0.0333 合计 450 131/29.11 试验组 900 215/23.89 合计 对照组 450 92/20.44 2.026 0.1546 合计 1350 307/22.74 3-6月龄试验组全身不良反应发生率高于对照组，经分析，是由于在第一针接种时，试验组小孩的哭闹症状高于对照组所致。 2.免疫原性 2.1.免疫后各组抗-Hib达保护性水平的比较 全程免疫后试验组和对照组抗-Hib总的保护率分别为95.6%和95.9%，两组免后抗-Hib保护率无显著性差异；从3个年龄组的情况看：试验组免后抗-Hib保护率分别为98.0%、95.1%和93.5%，对照组分别为97.6%、95.9%和94.4%，各试验组与对照组免后抗-Hib保护率均无显著性差异。 表3 临床试验免后各组抗体保护率比较 分组 检测人数 达保护性 水平数 保护率% 统计量 P值 1-5岁 对照组 123 120 97.56 精确概率 0.7221 试验组 250 245 98.00 7～12月龄 对照组 121 116 95.87 精确概率 1.0000 试验组 246 234 95.12 3～6月龄 对照组 125 118 94.40 精确概率 0.8232 试验组 247 231 93.52 合计 对照组 369 354 95.93 精确概率 0.8759 试验组 743 710 95.56 2.2免疫后各组抗-Hib平均抗体水平的比较 全程免疫后试验组和对照组抗-Hib总的平均抗体水平分别为8.77ug/ ml和8.37ug/ ml，两组免后抗-Hib保护率无显著性差异；从3个年龄组的情况看：试验组免后抗-Hib平均抗体水平分别为13.35ug/ ml、6.60ug/ ml和7.60ug/ ml，对照组分别为12.14ug/ ml、7.02ug/ ml和6.88ug/ ml，各试验组与对照组免后抗-Hib平均抗体水平均无显著性差异。 表4 临床试验免后各组抗-Hib GMT比较 分组 检测人数 抗体GMT 95%可信区间 统计量 P值 下限 上限 1-5岁 对照组 123 12.141 9.7321 15.147 t=-0.7430 0.4580 试验组 250 13.345 11.619 15.327 7～12月龄 对照组 121 7.0188 5.8921 8.3611 t=0.5313 0.5956 试验组 246 6.5990 5.7623 7.5573 3～6月龄 对照组 125 6.8845 5.5729 8.5047 t=-0.7427 0.4582 试验组 247 7.6017 6.5186 8.8648 合计 对照组 369 8.3706 7.4264 9.4348 t=-0.6164 0.5378 试验组 743 8.7661 8.0522 9.5433 3 讨论 成都生物制品研究所研制的b型流感嗜血杆菌结合疫苗，在临床试验安全性观察期内，不良反应总发生率为24.9%， 3个年龄组的不良反应总发生率均较低，试验组和对照组间主要局部和全身不良反应发生率差异均无统计学意义。。所有不良反应均在7日内恢复。所观察到的不良反应均以1级不良反应为主，未观察到3级以上不良反应。在临床试验期间，随访和不良反应观察中均未观察到其它异常反应、偶合反应和任何有临床意义的严重不良事件。表明本次试验疫苗接种后具有良好的安全性。 试验组和对照组总的抗-Hib保护率分别为95.6%和95.9%，免后抗-Hib平均水平分别为8.77ug/ ml和8.37ug/ ml。总的抗-Hib保护率和免后抗体水平在试验组和对照组间均无显著性差异。从3个年龄组的情况分别看，抗-Hib保护率和免后抗体水平在试验组和对照组间均无显著性差异。本次试验的Hib结合疫苗与对照疫苗的免疫效果相当，在受试人群中具有较好的免疫原性。 综上所述，成都生物制品研究所研制的Hib结合疫苗免后阳转率达98.5%，达保护性水平的比率为95.6%，免后抗-Hib平均水平（GMT）为8.77ug/ ml，可使3个月龄～5周岁受试者达到良好的免疫效果；且接种后具有良好的安全性及耐受性。 参考文献 ﹝1﹞Kelly DF，Moxon ER，Pollard AT.Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines﹝J﹞.Immunology,2004,113(2):163-174 ﹝2﹞Kyung H,Kin MD,Dong Sookim MD, Reaction of scla of the korean Children Free from Hib Invasive Dieases.against Haemophilus influenzae type b Capsular Polysaccharide Antigen ﹝J﹞.J Korean Med Sci,1994,9(1)：1-8 ﹝3﹞WHO.Who Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines﹝J﹞.WER,2006,81(47):445-452 第 1 页