运动性哮喘的诊治进展

运动性哮喘的诊治新进展 1698年，内科医生John Floyer提出：“所有激烈运动都会使哮喘患者感到气短”，1946年，Herxheimer描述了一系列被运动和高通气激发后出现喘息症状的患者，1962年～1966年，R.S.Jones与他的同事对这类患者进行了系统的随访和研究，初步研究了运动性哮喘的发病本质和诊治原则。随后，由于某些特殊人群（如奥林匹克运动员）的高发病率(43%)〔 〕，运动性哮喘的防治研究越来越受到重视。 运动性哮喘，全称运动诱发性哮喘（exercise induced asthma, EIA），根据对其发病机制和发生过程的不同理解，有的文献也称为运动诱发性支气管痉挛（exercise induced bronchoconstriction, EIB）、高通气诱发性哮喘（hyperventilation induced asthma, HIA）或渗透压相关性哮喘（osmotically induced asthma, OIA）。患者多于运动停止后5～15min 出现咳嗽、胸闷、气短和喘息等症状, 同时伴肺功能相关参数下降, 30～60min 内可自行缓解。根据2008版全球哮喘防治创议（GINA）的描述：“体育运动是大多数哮喘患者喘息发作的重要诱发因素，但对于一些患者来讲，运动是唯一的诱发因素” 。这句话包含了目前学术界对EIA发病机制的两种不同理解。多数学者认为运动性哮喘与变态反应相关，儿童易发，是哮喘的一种特殊现形式，嗜酸性粒细胞在EIA/EIB的发病过程中起主要作用 。据一些资料 ， 报道，EIA/EIB在哮喘患者中的发生率高达40％～90％，。但有资料显示EIA在普通人群中也有6％～13％的发生率 ，这种比率远高于哮喘的发病率（3％～5％） 。这提示：可能一些患者并不存在特应性体质，运动是引起其喘息发作的唯一因素(即运动诱发性支气管痉挛，EIB)。临床上是否存在这类患者？这类患者的发病机制、临床特征、诊治原则与经典的EIA有无区别？一项针对既往无哮喘病史运动员的研究发现 ：部分存在EIB现象的运动员在运动激发实验（eucapnic voluntary hyperventilation testing, EVH）后，痰中炎症介质－CYS-LEU、PGE2、histamine、TXB2、LTB4浓度明显高于不存在EIB现象的运动员，而且这些炎症介质的浓度与运动激发实验后FEV1的下降程度均明显相关。此研究可能提示两点：确实存在无哮喘病史的EIB患者；第二，这类患者出现EIB的原因也与气道炎症相关。如此推理，这类患者有无可能是隐匿的哮喘患者？与此相对，也有研究提示嗜酸性粒细胞及其分泌的炎性介质与气道高反应无相关，对吸入性糖皮质激素也无反应，可能在在EIA的发病机制中未起主导作用 。在进行气道激发试验中也发现，药物吸入激发试验阳性的患者，运动激发试验不一定阳性，反之亦然。由此可见，可能存在两种不同临床类型的EIA患者，一类为典型的哮喘患者，存在运动后发作现象，此类患者可称为经典的EIA患者（pure EIA ），另一类患者既往无哮喘病史，只在运动后出现支气管痉挛现象，即EIB。这两类患者是否存存在发病机制、临床表现甚至治疗方面的区别？目前还不清楚。目前国内外有关EIA流行病学调查的数据之间差距很大，可能与此有关。 1 流行病学及发病机制：EIA/EIB 在一般人群发病率约5％～20％ , 某些冬季项目运动员发病率达30％～70％，持续性哮喘患者中，EIA/EIB发病率可高达90%左右 。具体到某一项研究，EIA/EIB的筛查、诊断方法对最后的数据影响很大。目前的EIA/EIB发病机制主要有两大学说：（一）渗透压学说，跑步等高通气活动比低通气活动如高尔夫等更易诱发哮喘. 冷而干的空气冷却支气管粘膜和增加间质渗透压，诱导气道肥大细胞脱颗粒，释放一系列炎性介质如组胺、白三烯以及白介素-8等，导致气道平滑肌痉挛 ，部分研究者发现在出现EIB现象的运动；（二）气道重加温学说，运动后热量从气道丢失导致支气管血流量下降，运动停止后支气管粘膜反应性充血，气道壁水肿多种运动后气道缩窄主要临床表现气短，胸闷、运动后咳嗽或者喘息 。某些项目（例如游泳、滑冰）运动员EIA/EIB发病可能与运动环境中的某些化学物质刺激有关 , 。渗透压学说涉及了炎性介质在EIA/EIB发病过程的作用，这一点与普通变应性哮喘类似。但气道重加温学说主要强调了物理因素在发病中的作用，基本未涉及炎性细胞和介质的作用。这可能也反映了目前学界对EIA/EIB发病机制的两种不同认识。 2 EIA/EIB的评诊断和估：对有目前哮喘病史的患者，EIA/EIB症状被认为是病情控制不良的表现 。对于那些经常锻炼的人群，很难根据运动后的呼吸症状来诊断EIA/EIB ，对这类人群，EIA/EIB的诊断必须在治疗前确定 ，否则用药后很可能不会出现运动后的呼吸到症状。典型的EIA 患者运动中或运动后出现咳嗽, 气短, 喘息, 胸痛或胸闷, 或者呼吸困难, 查体两肺可闻及明显的干罗音和哮鸣音, 通过详细的询问病史和体格检查, 通常较容易确诊。至于不典型患者在运动后不出现症状, 或者症状不典型, 如头痛, 腹痛, 肌肉痉挛, 疲劳及运动中异样的感觉等, 则需通过实验室检查来进一步证实。EIA 诊断的方法有: (1) 调查问卷方式: 常用于流行病学调查研究, 但很多患者运动后不出现明显呼吸道症状, 或将症状夸大都有可能造成误诊或漏诊, 因而不是较好的诊断方法。（2）运动筛查试验（free running asthma screening test） ：适用于对儿童进行EIA/EIB的筛查，每位受试者进行6分钟运动（跑步），分别于运动前、运动停止后3分钟，5分钟，10分钟，20分钟，30分钟测定PEF值，若运动前后下降大于10％，视为运动筛查试验阳性。此方法简便易行。由于顾虑心脑血管简便的风险，此方法不使用成人；在运动筛查试验过程中，可以使用便携的肺功能测试设备测试PEF和FEV1，但准确性和重复性略差 ；(3) 运动激发试验: 运动试验是目前应用最为广泛的检查手段, 通常使用踏车式或平板运动试验, 运动开始2分钟后使受试者心率达到最高心率90%～95%, 持续6～8min, 于运动前后测定肺功能, 以运动后1 秒钟呼气容积(forcedexpiratory volume in one, FEV1) 下降≥10%基础值做为EIA阳性的诊断, 也可以采用峰流速( peak expiratory flow, PEF) 下降率≥15%为标准。在运动场地进行运动试验阳性率明显高于实验室。有人选取20 名EIB 患者, 分别按照达到最大心率85%和95%两种运动进行测定, 前一方案只有9 例符合诊断标准, 而后一方案则全部符合诊断标准, 因此高运动负荷量较低运动负荷量更容易得到阳性结果 。近年来有人提出比较简单的3min 运动试验 , 尽管同标准运动试验相比运动后FEV1 下降减少, 但做为流行病学筛查和门诊患者诊断方法, 仍具有经济, 方便, 易操作等优点。(4) 等CO2过度通气试验( eucapnic voluntary hyperventilation ,EVH) : 包括冷空气过度通气和室温下过度通气两种方法，可以较为接近的模拟EIA/EIB发生时的外部环境，特异性及敏感性均较高, 已被国际奥委会用来诊断运动员中的EIA 患者 。如果检测结束后FEV1下降≥10%基础值则为阳性标准。该项检查仪器设备昂贵, 检查步骤繁琐, 限制了其临床应用。但Rundell 等 报道与运动场地内进行运动试验相比较, 在实验室进行EVH试验具有更高的灵敏性和特异性, 因而具有重要的临床价值。(5) 甘露醇激发试验: 近年来有学者将吸入甘露醇激发试验用于诊断EIA。Holzer 等 选取50 例患者, 其中27 例确诊为哮喘, 21 例考虑EIB 或哮喘, 经过EVH 和甘露醇激发试验两种方法, 结果25 例EVH 试验阳性, 26 例甘露醇激发试验阳性, 24 例两种试验均阳性, 因此甘露醇激发试验的敏感性, 特异性均较高而且仪器设备简单, 相对安全, 可以作为不错的替代EVH 实验的诊断方法。(6) 近来研究发现, 呼出气NO 测定对EIA 的诊治有一定临床意义。呼出气NO 含量测定可以反映气道反应性高低, 有研究表明 , 如果运动前呼出气NO 含量<12ppb 时, 则没有受试者被诊断为EIB, 故不必再进行运动激发实验, 节约了检查费用, 避免医疗资源耗费。Terada 等 发现, 哮喘患者呼出气NO 水平明显高于正常人群, 运动试验结束后均下降, 其中EIB 阴性组和对照组呼出气NO 水平于运动后5min 恢复, 而EIB 阳性组仍处于低水平, 因此提出呼出气NO 不仅反映气道炎症, 而且提供保护作用。 3 非药物治疗：主要包括: ( 1) 热身运动: 正式运动前先做热身运动,可以减轻发作程度。 ( 2) 保暖措施: 室外运动时应尽量选择温暖, 潮湿的环境, 运动时最好戴围巾与口罩保暖, Beuther等 研制一种新型热交换面罩, 疗效至少与吸入沙丁胺醇预治疗相当。 ( 3) 体能锻炼: 坚持体育锻炼可以提高运动耐力, 改善肺功能, 减轻EIA 发作程度。 ( 4) 饮食治疗: 近年来关于饮食治疗上有很多新进展, Mickleborough 等 报道,摄入鱼油可以减轻运动后肺功能下降, 同时使炎症介质产生减少。Mickleborough 等 还发现正常盐饮食和高盐饮食人群运动后诱导痰内炎症介质明显升高, 而低盐饮食人群则没有变化。 ( 5) 其它: Baumann 报道补充半胱氨酸供体可以增加体内抗氧化剂谷胱甘肽, 进而发挥治疗作用。 4 药物治疗： ( 1) β2 受体激动剂: 目前是治疗和预防EIA 发作的首选药物, β2 受体激动剂分为短效和长效两种, 短效β2 受体兴奋剂吸入数分钟后开始起效, 持续4~5h。长效β2 受体兴奋剂吸入后作用时间维持>12h。长期应用引起β2 受体下调, 可出现耐药, 还可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应, 因而不主张长期应用。目前关于长效β2受体兴奋剂福莫特罗研究颇多, Hermansen 等 报道, 吸入福莫特罗后15min 和4h 分别进行运动试验, 结果显示,在15min 和4h 均有明显支气管舒张作用。Pearlman 等 报道吸入福莫特罗12"g 或24"g, 然后于用药后15min,4h、8h 及12h 进行运动实验, 结果显示与安慰剂组和舒喘灵组比较, 上述时间点福莫特罗能为大部分患者提供明显保护作用。以上资料表明福莫特罗不仅起效快, 而且作用时间长, 是临床医生理想的选择。 ( 2) 白三烯调节药物: 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5- 脂氧化酶抑制剂两类, 由于白三烯参与气道炎症和重构过程, 因而白三烯调节剂通过对受体拮抗或者减少其生成, 从而抑制其致炎作用, 同时减轻支气管痉挛和产生轻度支气管扩张。Leff 等 选取轻度哮喘患者合并EIB110 例, 分成实验组和对照组, 开始12 周的药物治疗, 分别于实验开始时和第4、8、12 周进行运动试验, 结果表明,白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特对EIA 患者提供明显保护作用, 运动后FEV1 下降最大值, FEV1 曲线下面积和肺功能恢复时间均有明显改善, 而药物耐受以及停药后肺功能下降在实验中则没有观察到。还有学者 研究发现, 孟鲁斯特服用后2h 即可提供明显的保护作用, 并且作用可持续24h, 另外无论早晨还是夜晚服用孟鲁斯特均有明显疗效 。白三烯调节剂目前已成为治疗EIA 的又一经典用药。 ( 3) 糖皮质激素类药物: 对使用β2 受体激动剂, 白三烯调节药物无效的中重度EIA 患者可考虑使用糖皮质激素, 另外对于控制差的哮喘患者, 应首先规律吸入糖皮质激素使哮喘得到较好的控制, 才能使运动前治疗发挥作用。最近有人 将新一代激素环索奈德用于治疗EIB, 通过吸入4 种不同剂量激素( 40"g 和160"g 或者80"g 和320"g) 共3 周, 结果表明, 所有吸入剂量均可明显改善运动后肺功能, 并且发现吸入160"g 和320"g 的受试者随时间延长运动后FEV1 可持续的改善, 在3 周治疗期内没有发现保护作用的平台期。 ( 4) 色甘酸钠和尼多可罗米: 可以部分抑制IgE 介导的肥大细胞释放介质, 对其他炎性细胞释放介质亦有抑制作用。有学者 研究发现, 色甘酸钠疗效不及β2 受体激动剂, 和β2 受体激动剂联合应用可明显增加疗效。 ( 5) 抗组胺药物: 既往报道抗组胺药物疗效不明显, 近来Baki 等发现 氯雷他定可以治疗EIA 且副作用小。该研究选取11 例EIA 患童, 服用氯雷他定10mg, 1 次/d, 共3d, 然后进行运动激发试验, 结果表明氯雷他定能够明显减轻运动后FEV1 下降, 但FEV1 下降值仍大于基础值15%, 因此氯雷他定不能完全阻止EIA 的发生。 ( 6) 磷酸二酯酶4 ( phosphodiesterase4, PDE4) 抑制剂: 是近年来研制的新药被用来治疗EIA , 该药能够抑制磷酸二酯酶4, 提高cAMP 浓度从而发挥治疗作用。该研究选取16 例EIA 患者, 分为实验组和对照组, 在实验d1、d14、d28 进行运动激发试验, 同时采集血样肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor- α,TNF- α)水平。结果显示d28实验组患者FEV1 下降值减少达41%, 同时血样中TNF- α水平下降了21%。表明Roflumilast 治疗EIA 是安全有效的, 可以做为长期服用的药物选择。 ( 7) 激素和β2 受体激动剂复合制剂: 近年来有学者 将氟替卡松/沙美特罗( 商品名舒立迭) 用于治疗EIB, 选择192 例哮喘患者, 随机接受氟替卡松/沙美特罗或者氟替卡松药物治疗共4 周, 于实验d1 和最后一天服药后1h 和8.5h 进行运动激发实验, 结果发现, d1 和最后一天服药后1h, 氟替卡松/沙美特罗组运动后FEV1 下降值为11.4%±1.5% 和10.9%±1.5%, 而氟替卡松组为20.0%±1.7% 和18.4%±1.8% , 服药后8.5h 氟替卡松/沙美特罗组FEV1 下降值为11.6%±1.4% 和8.9% ±1.1% , 氟替卡松组为12.6%±1.6% 和12.9%±1.4%, 以上表明, 吸入氟替卡松/沙美特罗对肺功能改善明显优于氟替卡松, 为持续性哮喘合并EIB 患者提供明显的保护作用, 当然还需要更多的临床实验进一步证实。 ( 8) 透明质酸气雾剂: 透明质酸是氨基葡聚糖的一种,存在于人体组织和体液中。有人研究 吸入透明质酸治疗EIB 的效果, 选择14 名轻度哮喘患者, 在不同日期里先后接受吸入透明质酸和盐水( 安慰剂) 的治疗, 然后进行10min 自由跑, 结果吸入盐水后FEV1 下降36.14%, 而吸入透明质酸则为12.43%, 提示吸入透明质酸可以明显减轻气道高反应性, 改善肺功能。但有学者 发现, 吸入透明质酸后不能起到保护作用, 因此还需临床上更多的实验来检验。此外茶碱, 胆碱能受体拮抗剂, 钙离子拮抗剂及吸入肝素对EIA 均有一定的治疗作用。 参考文献 � Weiler JM, Ryan EJ. Asthma in United States Olympic athletes who participated in the 1998 Olympic Winter Games. J Allergy Clin Immunol 2000;106:267–271. � Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2006;17.？ � So-Yeon Lee, 1 Hyo-Bin Kim, Ja-Hyung Kim, et al. Eosinophils Play a Major Role in the Severity of Exercise-Induced Bronchoconstriction in Children With Asthma. Pediatric Pulmonology, 2006;41:1161~1166. � Bardagi S, Agudo A, Gonzalez CA, Romero PV. Prevalence of exercise-induced narrowing in schoolchildren from a Mediterranean town. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1112–1115. � Karjalainen J. Exercise response in 404 young men with asthma: no evidence for a late asthmatic reaction. Thorax, 1991;46:100–104. � Randolph C. Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment. Curr Probl Pediatr. 1997;27:53–77. � Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy, 2004;59(5):469-78. � Jonathan P, Christopher B, Gary MAS, Et al. Airway Inflammation in Exercise-Induced Bronchospasm Occurring in Athletes Without Asthma. Journal of Asthma, 2008;45:363–367, � Gauvreau GM,Ronnen GM,Waston RM,et al.Exercise-induced bronchoconstriction does not Cause eosinophilic airway inflammation or hyperresponsiveness in subjects with asthma. Am J Respir Crit Care Med,2000,162(4 pt1):1302~1307. � John M, Sergio B, Robert C,et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Work Group Report:Exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1349-58. � Weiler JM. Exercise-induced asthma: a practical guide to definitions, diagnosis, prevalence, and treatment. Allergy Asthma Proc 1996;17: 315-25. � Rundell KW, Anderson SD, Spiering BA, Judelson DA. Field exercise vs laboratory eucapnic voluntary hyperventilation to identify airway hyperresponsiveness in elite cold weather athletes. Chest 2004;125: 909-15. � McFadden ER Jr. Exercise-induced airway obstruction. Clin Chest Med，1995;16:671–682. � Nastasi KJ, Heinly TL, Blaiss MS. Exercise-induced asthma and the athlete. J Asthma ,1995;32:249–257. � Thickett KM, McCoach JS, Gerber JM, Sadhra S, Burge PS. Occupational asthma caused by chloramines in indoor swimming-pool air.Eur Respir J 2002;19:827-32. � Mannix ET, Farber MO, Palange P, Galassetti P, Manfredi F. Exerciseinduced asthma in figure skaters. Chest 1996;109:312-5. � Rabe KF, Adachi M, Lai CK, Soriano JB, Vermeire PA, Weiss KB, et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. J Allergy Clin Immunol 2004;114:40-7. � Capao-Filipe M, Moreira A, Delgado L, Rodrigues J, Vaz M. Exerciseinduced bronchoconstriction and respiratory symptoms in elite athletes.Allergy 2003;58:1196. � Bonini S, Brusasco V, Carlsen KH, Delgado L, Del Giacco SR, Haahtela T, et al. Diagnosis of asthma and permitted use of inhaled beta2-agonists in athletes. Allergy 2004;59:33-6. Erratum in: Allergy 2005;60:548. � Randolph C, Randolph M, Fraser B. Exercise induced asthma in school children. J Allergy Clin Immunol 1991;87:341. � Nazir Z, Razaq S, Mir S, Anwar M, Al Mawlawi G, Sajad M, et al. Revisiting the accuracy of peak flow meters: a double-blind study using formal methods of agreement. Respir Med 2005;99:592-5. � Carlsen KH, Engh G, Mork M.Exercise- induced bronchoconstriction depends on exercise load. Respir Med, 2000, 94 ( 8) : 750- 755. � Tancredi G, Quattrucci S, Scalercio F.3 - min step test and treadmill exercise for evaluating exercise- induced asthma.Eur Respir J, 200423( 4) : 569- 574. � Anderson SD, Fitch K, Perry CP, Sue-Chu M, Crapo R, McKenzie D, et al. Responses to bronchial challenge submitted for approval to use inhaled beta2-agonists before an event at the 2002 Winter Olympics.J Allergy Clin Immunol 2003;111:45-50. � Rundell KW, Anderson SD.Spiering Field exercise vs laboratory eucapnic voluntary hyperventilation to identify airway hyperresponsiveness in elite cold weather athletes .Chest 2004, 125( 3) : 909- 915 � Holzer K, Anderson SD, Chan HK.Mannitol as a challenge test to identify exercise- induced bronchoconstriction in elite athletes.Am J Respir Crit Care Med, 2003, 15 ( 4) : 534-537. � Eihalawani SM, Ly NT, Mahon RT.Exhaled nitric oxide as apredictor of exercise - induced bronchoconstriction Chest, 2003, 124( 2) : 639- 643. � Terada A, Fujisawa T, Togashi K.Exhaled nitric oxide decreases during exercise- induced bronchoconstriction in children with asthma .Am J Respir Crit Care Med, 2001, 15( 10) : 1879- 1884. � Beuther DA, Martin RJ.Efficacy of a heat exchanger mask in cold exercise- induced asthma.Chest, 2006, 129( 5) : 1188-1193. � Mickleborough TD, Lindley MR, Ionescu AA.Protective effect of fish oil supplementation on exercise - induced bronchoconstriction in asthma.Chest, 2006, 129( 1) : 39- 49. � Mickleborough TD, Lindley MR, Dietary S.Airway Inflammation and Diffusion Capacity in Exercise – Induced Asthma Medicine & Science in Sports & Exercise, 2005, 37 ( 6) :904- 914. � Baumann JM, Rundell KW, Evans TM.Effects of cysteine donor supplementation on exercise - induced bronchocon striction .Med Sci Sports Exere, 2005, 37( 9) :1468- 1473. � Hermansen MN, Nielsen KG, Buchvald F.Acute relief of exercise-induced bronchoconstriction by inhaled formoterol in children with persistent asthma .Chest, 2006, 129 ( 5) :1203- 1209. � Pearlman D, Milgrom H, Till D.Effect of formoterol fumarate treatment on exercise- induced bronchoconstriction in children .Ann Allergy Asthma Immunol, 2006, 97 ( 3) : 382 -388. � Leff JA, Busse WW, Pearlman D.Montelukast, a leukotrienereceptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise - induced bronchoconstriction [J].N Engl J Med,1998, 16( 3) : 147- 152. � Pearlman DS, van Adelsberg J, Philip G.Onset and euration of protection against exercise - induced brochoconstriction by a single oral dose of montelukast .Ann Allergy Asthma Immunol, 2006, 97( 1) :98- 104. � Pajaron FM, Garcia RS, Sanchez SM.Montelukast administered in the morning or evening to prevent exercise - in -duced bronchoconstriction in children .Pediatr Pulmonol,2006, 41( 3) :222- 227. � Subbarao P, Duong M, Adelroth E.Effect of ciclesonide dose and duration of therapy on exercise- induced bronchoconstriction in patients with asthma .J Allergy Clin Immunol,2006, 117( 5) :1008- 1013. � Zimmermann J, Gulyos A, Bauer CP, et al.Salmetaol versus sodium cyomoglycote for the protection of oxerase induced asthma in chydren a randomied cross- orersuy.Ean J Med Res, 2003, 29( 9) :428- 434. � Baki A, Orhan F.The effect of loratadine in exercise – induced asthma.Archives of Disease in Childhood, 2002, 86 ( 1) : 38- 39. � Timmer W, Leclerc V, Birraux G, et al.The new phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast is efficacious in exerciseinduced asthma and leads to suppression of LPS- stimulated TNF- alpha ex vivo [J].J Clin Pharmacol, 2002, 42 ( 3) :297- 303. � Weiler JM, Nathan RA, Rupp NT.Effect of fluticasone/salmeterol administered via a single device on exercise – induced broncbospasm in patients with persistent asthma[J].Ann Allergy Asthma Immunol, 2005, 94( 1) :65- 72. � Petrigni G, Allegra L.Aerosolised hyaguronic acid prevents exercise - induced bronchoconstriction, suggesting novel hypotheses on the correction of matrix defects in asthma[J].Pulm Pharmacol Ther, 2006, 19( 3) :166- 171. � KunzLI, van Rensen EL, Sterk Pj.Inhaled hyaluronic acid against exercise - induced brochoconstriction in asthma [J].Pulm Pharmacol Ther, 2006, 19( 4) :286- 291. PAGE 2