乙型肝炎免疫球蛋白与乙型肝炎疫苗

·综　　述· 乙型肝炎免疫球蛋白与乙型肝炎疫苗联合免疫 预防围产期乙型肝炎病毒传播 朱冰1 ,梁晓峰2 (11 杭州市疾病预防控制中心 ,浙江　杭州　310006 ; 21 中国疾病预防控制中心免疫规划中心 ,北京　100050) 摘要 : 　中国是乙型病毒性肝炎 (乙肝)高发地区 ,乙肝病毒 ( HBV) 的感染对人群健康构成严重的威胁。而母婴传 播是 HBV 在中国传播的重要途径。联合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗 ( HepB) 被广泛用于阻断围产期 HBV 母 婴传播。国内外的诸多研究表明 ,联合免疫的阻断效果要强于单独使用 HepB ,同时随着流行情况及人群流行病学 特征的差异以及免疫剂量和免疫程序不同 ,联合免疫的效果也会有相应的差异。 关键词 :乙型肝炎免疫球蛋白 ;乙型肝炎疫苗 ;联合免疫 ;乙型肝炎病毒母婴传播 中图分类号 :R186 ;R512162 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1006 - 916X(2006) 04 - 0312 - 04 Summary of the Combined Hepatitis B Immunoglobulin and Hepatitis B Vaccine to Prevent the Peri2 natal Transmission of Hepatitis B　ZHU Bing ,LIANG Xiao2feng1 ( Hangz hou Center f or Disease Con2 t rol and Prevention , 277 W ulin Road , Hangz hou 310006 , Zheijiang , China) Abstract : 　China has high endemic in Hepatitis B1 infection of Heapatitis B remains great threats to the health of the Public1Perinatal t ransmission of HBV from carrier mothers to newborns appears to be the most important factor for the high prevalence of HBV infection1Now the combined use of Hepatitis B vaccine and Hepatitis B immunoglobulin are widely recommended in the prevention of HBV perinatal t ranmission1The results of worldwide or domestic studies indicate that the combined immunopro2 phylaxis lead to better and long2term protection against Hepatitis B rather than using Hepatitis B vac2 cine only ,the difference in the endemic situation ,the dosage and the schedule would contribute to a dif2 ferent effect of the combined immunization in the same time1 Key words : Hepatitis B immunoglobulin ; Hepatitis B vaccine ; Combined immunization ; Perinatal t ransmission 收稿日期 :2006 - 02 - 21 ;修回日期 :2006 - 05 - 18 作者简介 :朱冰 (1979 - ) ,男 ,江苏省涟水县人 ,浙江省杭州市疾 病预防控制中心医师 ,学士 ,中国疾病预防控制中心在读公共卫生硕 士研究生 ,从事免疫规划相关工作。 　　当前 ,乙型病毒性肝炎 (乙肝) 仍是世界范围内 疾病负担大 ,严重危害人群健康的传染病。全球目 前约有 315 亿人为乙肝病毒表面抗原 ( HBsAg) 慢性 携带者 ,其中 25 %～40 %的人将最终转归为肝硬化 或肝细胞癌[1 ] 。中国是乙肝的高流行区 , 1980、 1992、2002 年开展的乙肝血清流行病学调查发现 , HBsAg 携带率均 > 8 % , HBsAg 阳性人群中乙肝病 毒 e 抗原 ( HBeAg) 阳性率为 3217 %。据此估计 ,13 亿中国人中 , HBsAg 携带者约为 1127 亿 [2 ] 。每年 新报告乙肝 > 80 万例 ,每年死于乙肝病毒 ( HBV) 慢 性感染的估计为 28 万人 ,由此造成了显著的健康及 经济损失[3 ] 。 HBV 的围产期母婴传播是其在中国的重要传 播途径 ,每年约 26 万新生儿经此途径感染 HBV。 通过预防接种预防乙肝是目前所知最为有效的措 施[4 ,5 ] 。为了控制围产期 HBV 的感染及其严重后 果 ,卫生部于 1991 年推荐将乙肝疫苗 ( HepB) 纳入 免疫管理 ,并于 2002 年纳入国家免疫规划。实 践证明 ,针对新生儿的 HepB 接种已成功地在全人 群中降低了 HBV 的感染[6 ] 。但即使全部婴儿都接 种了 HepB ,仍有部分新生儿会感染 HBV。研究表 明 ,在缺乏干预措施时 , 70 %～90 %的由 HBsAg/ HBeAg 双阳性母亲所生的婴儿会发展为 HBV 慢性 携带者[7 ] 。接种 HepB 后仍可能有约 5 %～10 %娩 自 HBV 携带者母亲的婴儿无法避免围产期感 染[8 ,9 ] 。 ·213· 　中国计划免疫 2006 年 8 月第 12 卷第 4 期　 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 乙肝免疫球蛋白 ( HB IG) 能提供高滴度的抗体 来中和病毒 ,如果结合 HepB 的主动免疫 ,对于产程 中及产后期间的 HBV 传播能起到有效阻断作 用[10 ] 。因此应用 HepB 及 HB IG的主动2被动联合 免疫是加强对 HBV 携带者母亲所生婴儿保护的一 项可能的措施[8 ,11 ] 。在许多国家及地区 , HB IG 被 广泛用于和 HepB 一起进行联合免疫以阻断 HBV 携带者母亲的新生儿围产期传播[12 ] 。在中国 ,卫生 部尚无应用 HB IG的指导性文件 ,各地在 HB IG的 使用剂次、应用剂量及接种时间上差别甚多[13 ] 。为 探索更为有效地控制围产期 HBV 传播的策略 ,加 强对乙肝的预防控制 ,本文对目前国内有关主动2被 动联合免疫控制 HBV 围产期传播的方法综述如 下。 1 　HBV的围产期传播机制 HBV 携带者母亲传染到新生儿的机制据认为 有以下三种 : ①宫内感染 ,估计约 5 %～10 %的新生 儿通过此途径感染 ; ②分娩过程中感染 ,目前认为是 围产期感染的主要途径 ; ③出生后感染 ,目前认为这 种途径并不多见。HBeAg 是母体中一个决定传播 与否的重要因子 ,且其表达似乎由基因型决定[7 ] 。 2 　HepB主动免疫预防 HepB 可有效阻断 HBV 的围产期传播。在上 海市进行的一项 HBsAg 携带率的研究显示 ,出生于 开展 HepB 免疫行动之后的 1～9 岁儿童 ,其 HBsAg 携带率仅为 014 % ,而 HepB 应用前同龄儿童的携带 率约为 818 %[14 ] 。龚晓红等的研究发现 , HepB 对 于母亲 HBsAg 阳性儿童亦有很好的阻断效果[15 ] 。 HepB 在中国已纳入国家免疫规划 ,2004 年度计划 免疫综合审评结果表明 , HepB 全程接种率为 84193 %。但各地差异很大 ,东部地区 HepB 全程接 种率达 94109 %[16 ] 。 3 　HBIG HB IG含有高滴度的乙肝病毒表面抗体 (抗2 HBs) ,主要用于被动免疫预防乙肝 ,是 HepB 出现前 预防乙肝的唯一选择。研究表明 ,它对于临床及亚 临床感染均可产生保护作用[17 ] 。对围产期 HBV 传 播 ,HB IG的作用在于阻断产程中及产后期间的传 播[10 ] 。许多权威组织 ,包括美国免疫实施咨询委员 会 (ACIP) 、美国病理学会 (ACP) 、加拿大健康检查 工作组、美国预防性服务工作组以及澳洲国家卫生 与医疗委员会 ,均将其推荐用于 HBeAg 阳性母亲所 生新生儿的被动免疫[18 ] 。 4 　围产期 HBV传播预防策略 美国疾病控制与预防中心 (CDC)所推荐的围产 期 HBV 母婴传播控制的综合策略共包括四个步 骤 :孕妇筛检 ;对 HBV 携带者母亲所生婴儿进行被 动免疫 ;高覆盖率的 HepB 主动免疫 ;全程免疫后的 血清学检测[19 ] 。主动2被动联合免疫是整个母婴围 产期 HBV 传播防制工作过程中的重要一环。 在很多发达国家和地区 ,包括荷兰、日本、美国 等 ,联合免疫被作为常规免疫策略用于预防围产期 HBV 母婴传播[10 ,20 ] 。这一的实施需要结合比 较完备的孕妇筛查 ,然后实施 HB IG 被动免疫及 HepB 的全程主动免疫。发达国家卫生服务体系比 较健全 ,有利于开展这样的筛检项目及联合免疫。 但在发展中国家医疗资源有限 ,可能会限制大规模 筛查及联合免疫的实施 ,且成本效益较低[21 ] 。另 外 ,在乙肝高流行区 ,HBV 的水平传播更为普遍 ,很 多研究认为通过单一的 HepB 免疫也可达到类似的 人群保护水平 ,防制工作的重心仍应放在大规模的 HepB 免疫方面 ,因而并无普遍实施联合免疫的必 要[10 ,22 ] 。 然而 ,也有研究认为 ,在乙肝的高流行区 ,如 HBsAg 携带率 > 15 %的台湾地区 ,应开展联合免 疫 ,这样可以更好的预防围产期传播[8 ] 。中国内地 的很多地方医院进行的现场研究也支持对高危婴儿 进行联合免疫以提供更好的保护[23 - 25 ] 。因此 ,尽 管这种联合免疫项目费用较高 ,它仍已在部分地区 付诸于实施 ,特别是东部地区如上海、浙江等。 5 　免疫效果 到目前为止 ,有关 HB IG的保护效果是得到肯 定的[23 - 27 ] 。在一项关于联合应用 HepB 与 HB IG 的队列研究中 ,研究者在 3 个地区连续 4 年观察了 联合免疫的效果 ,发现联合免疫较单独的 HepB 免 疫可产生更好的血清学保护效果[28 ] 。联合免疫能 够对那些暴露于 HBV 感染危险的人群提供更好的 保护 ,同时儿童对其也能产生良好的耐受[27 ,29 ,30 ]。 研究还表明 ,对 HBV 携带者的母亲所生新生儿使 用 HB IG和 HepB 的联合免疫可以提供更为有效和 长期的保护[12 ,31 ] ,。 6 　联合免疫针对人群 联合免疫主要适用人群为 HBsAg 和 HBeAg 双 阳性产妇的孩子[10 ,27 ] 。而在高流行区 ,由于孕妇体 内的总体 HBV2脱氧核糖核酸 (DNA) 水平较高 ,亦 有建议应对所有 HBsAg 阳性产妇的孩子均进行联 合免疫 ,这也是很多国家免疫工作指南中的选择方 式[32 ] 。 ·313·　中国计划免疫 2006 年 8 月第 12 卷第 4 期　 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 7 　应用剂量 首先 ,不同厂家生产的 HB IG在制备过程中其 中所含的抗2HBs 滴度通常会有所差异 ,因此应采用 一个的计量单位[33 ] 。目前普遍应用世界卫生 组织 (WHO)制定的国际单位 ( IU) 。在使用剂量方 面 ,有些研究认为应基于新生儿体重来决定 ,如 015ml/ kg , 145 IU/ ml[34 ,35 ] 。大部分研究则不加区 分对所有婴儿均接种 100 IU [9 ,36 ,37 ] 或 200 IU [38 ] 。 用 200 IU 所产生的保护效果更好一些 ,但结合成本 效益综合考虑 ,目前广泛推荐的仍是应用 100 IU 这 一方案[39 ] 。 8 　免疫程序 和应用剂量上的多样性相似 ,联合免疫的应用 程序在研究中也有多种报道。得到公认的是 HB IG 的使用不应在接种 HepB 后进行 ,以避免抗原抗体 中和作用。如果同时接种则应在不同部位进行。很 多研究中 , HB IG 仅在出生时接种 1 剂 ,然后辅以 HepB 全程免疫。两者之间的时间间隔从数小时至 3 个月不等[18 ,31 ,34 ,38 ,40 ]。同时 ,也有报道使用 2 剂 次的 HB IG ,分别在 0、2 周龄[23 ]或 0、2 月龄时接 种[10 ] ,然后接种疫苗的方案。 中国是乙肝高流行区 ,乙肝防制是公共卫生事 业中非常重要的一项议题。联合免疫在高流行区显 得更为必要和符合成本效益原则 ,因此 ,目前的乙肝 防制工作重点应放在加强主动免疫 ,提高 HepB 覆 盖率。尽管如此 ,联合免疫的实施仍值得考虑 ,并研 究制订出合适的实施方案。原因如下 : ①到目前为 止 ,有关 HB IG和 HepB 联合应用被广泛推荐于阻 断 HBV 阳性产妇和她们的婴儿之间的围产期传播 效果是得到肯定的[26 ,27 ] 。随着社会进步 ,人们知 识、信息的丰富和对健康需求的增加 ,当暴露于高危 条件下 ,必然有越来越多的人期望得到更好的保护 效果 ,特别是在经济条件相对较好的城镇地区。在 这样的情况下 ,卫生部应制订关于阻断母婴 HBV 传播的指导性。②目前在国内部分地区 HB IG 已广泛应用 ,但由于缺乏统一的方案 ,各地在应用上 比较混乱 ,已经进行的相关研究也非常多 ,有必要收 集、综合利用这些研究成果。同时 ,也需要各地 对 HB IG的应用 ,在产科医院开展相关的孕妇筛检 项目以及有关 HB IG贮备及其应用知识的培训。③ 在成功的实施大规模主动免疫后 ,中国的乙肝流行 情况必将有所好转 ,根据专家估计 ,在未来的数十年 里 ,中国将逐步脱离乙肝高流行区 ,即使是在目前 , 由于地区基线及免疫工作的差异 ,各地乙肝流行情 况也不尽相同 ,在部分东部地区 , HepB 接种率维持 > 90 % ,且其原本的流行率就不高[6 ] 。而在低流行 的条件下 ,联合免疫的应用已较普遍。 综上所述 ,有必要深入研究 HBV 母婴传播的 机制 ,探索对这一传播的阻断措施 ,制订适宜的指导 方案 ,并根据人群血清流行病学监测对于免疫策略 进行相应调整。 参考文献 : [ 1 ] WHO. 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