2011EASL丙肝最新进展

null2011 46th EASL ——丙肝领域最新进展2011 46th EASL ——丙肝领域最新进展2011 EASL丙肝领域的两大焦点2011 EASL丙肝领域的两大焦点小分子化合物的研究进展 派罗欣是三联的基石 小分子化合物的临床意义——显著提高SVR率 小分子化合物面临的问题——安全性、耐药性 未来临床治疗方案的优化策略 全面探讨宿主基线因素IL28B的临床意义 IL28B是最强的基线预测因素 病毒学应答才是RGT策略中指导临床治疗的关键EASL 2011研究摘要统计EASL 2011研究摘要统计13203490102030405060708090总体 小分子化合物 研究摘要数量 派罗欣相关研究 Peg-IFN alfa-2b相关研究目前丙肝临床治疗的方案目前丙肝临床治疗的标准方案Peg-IFN 利巴韦林1. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中华肝脏病杂志, 2004; 12(4): 194-8. 2. Ghany MG, et al; American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2009; 49(4): 1335-74. 3. Craxì A. J Hepatol, 2011. [Epub ahead of print] ？派罗欣联合方案是治疗慢性丙肝的里程碑派罗欣联合方案是治疗慢性丙肝的里程碑1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.SVR率(%)13 4466010203040506070普通干扰素 1998年1普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4派罗欣® +利巴韦林 2005年6派罗欣® 2004年34125PEG-IFNα-2b (12KD) 2001年2PEG-IFNα-2b (12KD) +利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的 SVR率显著优于普通IFN派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的 SVR率显著优于普通IFNSVR率 RR, 95% CI IFN+RBV更好 PEG-IFN+RBV更好 0.5 1 2 5 10 派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV Ma Line et al. Chen Meihong et al. Jiang Tianjun et al. Liu Yinghui et al. 亚组汇总分析 P<0.0001 PEG-IFN α-2b+RBV vs. 普通INF+RBV 亚组汇总分析 P=0.23 总体分析 P=0.003 3.04 [1.55, 5.96] 2.74 [1.34, 5.62] 1.55 [0.99, 2.42] 2.78 [1.30, 5.94] 2.26 [1.56, 3.26] 1.21 [0.89, 1.63] 1.76 [1.21, 2.56] Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9. PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV 荟萃分析PEG-IFN α-2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异PEG-IFN α-2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异IFN+RBV更好 PEG-IFN+RBV更好 0.5 1 2 5 10 Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9. 派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV 亚组汇总分析 P<0.0001 PEG-IFN α-2b+RBV vs. 普通INF+RBV Fan Wanhu et al.Zhou Bingxi et al.Yu Shuli et al.亚组汇总分析 P=0.23 总体分析 P=0.003 2.26 [1.56, 3.26] 1.24 [0.86, 1.77] 1.91 [0.90, 4.06] 1.00 [0.68, 1.46] 1.21 [0.89, 1.63] 1.76 [1.21, 2.56] PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV SVR率 RR, 95% CI 荟萃分析派罗欣Cochrane荟萃分析 ——循证等级最高的分析派罗欣Cochrane荟萃分析 ——循证等级最高的分析方法基因2/3型 (5项研究汇总) 基因1/4型 (6项研究汇总) 总体患者 (8项研究汇总) Risk Ratio Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.1.2 1.4 1.6 派罗欣疗效更好 Peg-IFNα-2b疗效更好 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 RR=1.21, 95% CI (1.03-1.42) RR=1.11, 95% CI (1.02-1.22) RR=1.11, 95% CI (1.04-1.19)派罗欣对所有基因型患者的临床疗效均显著优于PEG-IFN α-2b中国慢性丙肝患者采用派罗欣 治疗均可获得良好的疗效中国慢性丙肝患者采用派罗欣 规范治疗均可获得良好的疗效1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2006; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 8. 中华传染病杂志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2008; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR (%)46303624482015410270100未来中国丙肝治疗方案的发展趋势 ——三联方案为难治性患者带来福音未来中国丙肝治疗方案的发展趋势 ——三联方案为难治性患者带来福音派罗欣/RBV/DAA三联治疗 派罗欣/RBV联合方案 普通初治患者 基因1型48周 基因2/3型24周合并难治性因素的初治患者 既往治疗无效患者 目前在研的小分子化合物类型 及其作用靶点目前在研的小分子化合物类型 及其作用靶点Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000受体结合和细胞内吞 融合和脱壳 转运和释放 (+) RNA翻译和多聚蛋白合成RNA replication病毒颗粒装配 膜结构网络内质网内腔 内质网内腔 LD* 在HCV生存周期中的作用尚未阐明 NS5A*抑制剂 目前在研的主要小分子化合物目前在研的主要小分子化合物Pawlotsky JM. Hepatology 2011 [epub ahead of print] Zeuzem S. CCO slide setPEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 ——Boceprevir和Telaprevir三联方案PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 ——Boceprevir和Telaprevir三联方案Peg-IFN利巴韦林蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林 ？Telaprevir相关III期研究—— ADVANCE研究（初治患者）Telaprevir相关III期研究—— ADVANCE研究（初治患者）TVR组的设定疗程： 患者达到eRVR (第4—12周HCV RNA维持阴性) 则接受总共24周治疗 患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周 随访 24 周 随访 24 周 随访 24 周 安慰剂 + 派罗欣 + RBV TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBVTVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBVT12/ PR48Peg IFN-α2a + RBV派罗欣 + RBV周 48024128派罗欣 + RBVNo eRVR; Peg IFN-α2a + RBVT8/ PR48SOCeRVR; 24周停止治疗/ 随访 非eRVR; 派罗欣 + RBV eRVR; 24周停止治疗/ 随访 Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract 211.派罗欣 + RBV非eRVR; 派罗欣 + RBV 慢性丙肝初治患者, G1, N=1095ADVANCE研究—— 三联方案可以显著提高病毒学应答ADVANCE研究—— 三联方案可以显著提高病毒学应答P<0.0001P<0.0001756944020406080100SVR率 患者比例 (%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.271/363250/364158/3619928复发率 ADVANCE研究—— 三联方案的不良事件停药率明显上升ADVANCE研究—— 三联方案的不良事件停药率明显上升Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停药 贫血停药 患者比例 (%) T12/PR48T8/PR48SOC7 8 4 总体停药 Telaprevir相关III期研究—— ILLUMINATE研究（初治患者）Telaprevir相关III期研究—— ILLUMINATE研究（初治患者）a 获得eRVR的患者29周时，随机分组，在24周时停止治疗，或继续派罗欣+RBV治疗直至48周 eRVR = 第4—12周HCV RNA维持阴性 TVR = telaprevirSherman KE, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract LB-2.慢性丙肝初治患者, G1, N=540派罗欣 + RBV24周停止治疗/ 随访 随访 随访 TVR + 派罗欣 + RBVeRVR非eRVR 48024127220a周 继续派罗欣 + RBV 治疗至48周继续派罗欣 + RBV 治疗至48周（周）ILLUMINATE研究—— 三联方案可以获得良好的临床疗效ILLUMINATE研究—— 三联方案可以获得良好的临床疗效889272268020406080100总体 24周疗程 48周疗程 患者比例 (%) SVR 复发 Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.389/540149/162140/1603/1549/15936/469ILLUMINATE研究—— 三联方案的不良事件停药率明显上升ILLUMINATE研究—— 三联方案的不良事件停药率明显上升12 7 2 03691215停用TVR 在TVR治疗期间的停药比例 (%) 任何AE 皮疹 贫血 7 1 1 停用所有药物 N=540 Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.Boceprevir相关III期研究—— SPRINT-2研究（初治患者）Boceprevir相关III期研究—— SPRINT-2研究（初治患者）Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract LB-4]BOC RGT N=368BOC + SOC N=366TW 8–24 HCV RNA维持阴性 TW 8–24 HCV RNA detectable安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk随访 24 wk（周） 1224487228BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wkSOC N=368随访 24 wk随访 24 wk随访 24 wk04BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wkPEG + RBV 4 wkPEG + RBV 4 wkPEG + RBV 4 wk安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 20 wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 µg/kg/wk)+RBV (600–1400 mg/d); RGT = response-guided therapy随机分组；队列1 = 938例非黑人患者; 队列2 = 159例黑人患者SPRINT-2研究—— 病毒学应答和复发率SPRINT-2研究—— 病毒学应答和复发率Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.美国黑人除黑人外的其他人种SPRINT-2研究 SafetySPRINT-2研究 Safety5种治疗中最常见的不良事件 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.三联方案治疗初治患者的研究汇总三联方案治疗初治患者的研究汇总Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.*：三联用药组联合计算；#：在TVR用药期间Telaprevir相关III期研究—— REALIZE研究（复治患者）Telaprevir相关III期研究—— REALIZE研究（复治患者）随访随访随访TVR + 派罗欣+ RBV派罗欣+ RBVTVR + 派罗欣+ RBV派罗欣+ RBV派罗欣+ RBVT12/PR48 n=26601224364872PR48 (SOC) n=132T12/PR48* n=264慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降≥2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降<2 log10） 包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗周 Week 4 16*Vertex press release, September 7th, 2010. Available at: http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239REALIZE研究—— 三联方案的SVR率显著提高REALIZE研究—— 三联方案的SVR率显著提高p<0.0001p<0.0001p<0.000122/132346/530Zeuzem et al, EASL 2011, oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR [HCV RNA <25 IU/mL] SOCT12/PR48 PR诱导T12/PR48 T12/PR48联合统计 REALIZE研究—— 各患者亚组的SVR率显著提高REALIZE研究—— 各患者亚组的SVR率显著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往复发患者　既往部分应答患者　既往完全无应答患者　SVR (%)T12/PR48PR诱导T12/PR48SOC121/14529/4921/72* p<0.001 vs. SOC　Zeuzem et al, EASL 2011, oral124/14116/6826/484/2725/752/37Boceprevir相关III期研究—— RESPOND-2研究（复治患者）Boceprevir相关III期研究—— RESPOND-2研究（复治患者）BOC RGT BOC + SOC安慰剂 + PEG + RBV 12 wkTW 8 HCV RNA转阴 BOC + Peg IFN-α2b + RBV 32 wkPEG + RBV 4 wkTW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴 PEG + RBV 4 wk安慰剂 + Peg IFN-α2b + RBV 44 wk随访 24 wk（周）1224487236BOC + Peg IFN-α2b + RBV 44 wkPEG + RBV 4 wkSOC 随访 36 wk随访 24 wk随访 24 wk随机分组 1:1:1 既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-α2b+RBV完全无应答患者 BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-α2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCV RNA下降≥2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性）04Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403RESPOND-2研究—— 三联方案的SVR率显著提高RESPOND-2研究—— 三联方案的SVR率显著提高Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型 既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型 既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者（周） 48072慢性丙肝既往治疗无效患者*, G1,N=201派罗欣180 µg/wk+RBV 1000-1200 mg/d +安慰剂 (从第5周开始)Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg364PEGASYS +RBV824周随访 24周随访 ABFlamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)*既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降≥2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。Boceprevir联合派罗欣方案能够 显著提高既往治疗无效患者的SVR率Boceprevir联合派罗欣方案能够 显著提高既往治疗无效患者的SVR率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR（%）P<0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体 无应答 复发 Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)三联方案治疗复治患者的研究汇总三联方案治疗复治患者的研究汇总Zeuzem et al, EASL 2011, oral. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)*：三联用药组联合计算；#在TVR用药期间直至第16周既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降≥2 log10，但疗程中始终为阳性）； 完全无应答28%（12周时HCV RNA下降<2 log10）BOC和TVR三联方案可以显著提高 基因1型初治或复治患者的SVR率BOC和TVR三联方案可以显著提高 基因1型初治或复治患者的SVR率38–4417–21初治患者 63–7559–66复治患者 ADVANCE/ SPRINT-21,2RESPOND-2/ REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE1,5RESPOND-2/ REALIZE3,41. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4) 2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211) 3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216) 4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529) 5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2)SVR (%)020406080100三联方案 常规方案 SVR (%)三联方案 常规方案 TVR和BOC三联方案研究总结TVR和BOC三联方案研究总结初治患者—— 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗可以显著提高SVR率 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗期间不良事件发生率显著上升 既往治疗无效患者—— 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗既往治疗无效患者具有最高的SVR率 派罗欣+RBV+Telaprevir治疗期间发生不良反应导致停药的比例最低 Boceprevir联合派罗欣/RBV三联治疗基因1型既往治疗无效患者能够取得良好疗效今后有更多的小分子化合物加入三联方案 ——如何控制耐药突变将是关键问题今后有更多的小分子化合物加入三联方案 ——如何控制耐药突变将是关键问题Peg-IFN利巴韦林蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林更多种类 HCV DAAPeg-IFN利巴韦林HCV DAA：抗HCV小分子化合物？病毒产生耐药性是一个动态过程病毒产生耐药性是一个动态过程病毒耐药性是对临床抗病毒药物的敏感性降低 病毒耐药现象的出现并非“有”或“无”的变化，多数情况下是一个连续演化的过程敏感性更强 耐药性更强 Winters B et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 26-34 Sarrazin C & Zeuzem S. Gastroenterology 2010; 138:447-462 Pillay D & Zambon M. BMJ 1998; 317: 660-662 耐药性对病毒存活的意义耐药性对病毒存活的意义改变药物靶向的病毒酶结构从而降低药物敏感性 获得对药物的耐受性——耐药突变 但是病毒也因此而丧失了某些生物活性 为了维持病毒的存活就必须有——补偿突变 若只是获得耐药性但丧失功能——病毒就失去了生物学活性 只有在获得耐药性的同时维持生物学活性——才能形成真正的耐药突变病毒株耐药性与生物学活性耐药性与生物学活性耐药突变病毒最终形成必须具备—— 耐药性（对抗病毒药物的敏感性下降） 生物学活性 (维持病毒正常的增殖能力) 病毒耐药突变对其正常生物学活性的影响程度与抗病毒药物的作用靶点、药物类型等因素有关 病毒耐药突变对其正常生物学活性的影响程度越大就必然需要发生更多的补偿突变来维持病毒的正常生物学活性小分子耐药变异产生的过程敏感病毒 自然产生的耐药突变病毒 新出现的耐药突变病毒 时间 药物浓度小分子抗病毒药物（DAA） 例如： NS3/4A 蛋白酶抑制剂开始治疗 耐药突变同时发生补偿突变的病毒HCV RNA 小分子耐药变异产生的过程病毒产生耐药性的基因屏障病毒产生耐药性的基因屏障4 MU3 MU2 MU1 MU0 MU0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU病毒复制、增殖 已经获得的突变获得耐药性还需要发生突变的次数 病毒发生耐药突变后为了维持活性需要发生补偿突变的次数越多，这种药物的耐药屏障就越高目前在研的小分子药物靶点目前在研的小分子药物靶点NS3、NS4A和NS5B是临床研究最为深入的抗病毒靶点CE1E2p7NS2NS4BNS5ANS3 双功能 蛋白酶/解旋酶 NS5B RNA依赖的 RNA多聚酶 蛋白酶 RNA 多聚酶 Sarrazin C & Zeuzem S. Gastroenterol 2010; 138: 447–62NS4ANS3NS5BHCV NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI) 的耐药屏障HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI) 的耐药屏障1 MU蛋白酶抑制剂的耐药突变 HCV PI的耐药屏障很低；为了确保治疗成功必须与PEG-IFN/RBV联用已经获得的突变获得耐药性还需要发生突变的次数 HCV蛋白酶抑制剂单药治疗将 快速产生病毒耐药现象HCV蛋白酶抑制剂单药治疗将 快速产生病毒耐药现象基线 停药 14天停药之后 7–10天 停药之后 3–7个月 中位值log10 HCV RNA用药期间 停药之后 IC50变化倍数WTWT1553636WT1555436/155156156361555436/155WT13.591271466781Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767–77 派罗欣作为抗病毒治疗基础用药 在病毒抑制过程中发挥重要作用派罗欣作为抗病毒治疗基础用药 在病毒抑制过程中发挥重要作用244872961201441680192216PEGASYS 180 g qwHCV RNA 检测限血药浓度HCV RNA 病毒载量小分子敏感病毒自然产生的耐药突变变异体小分子化合物时间 (小时)NS5B核酸多聚酶抑制剂的耐药屏障NS5B核酸多聚酶抑制剂的耐药屏障3 MU多聚酶发生补偿突变 多聚酶发生耐药突变 多聚酶发生补偿突变 已经获得的突变获得耐药性还需要发生突变的次数 不同类型小分子化合物对HCV的耐药屏障存在差异不同类型小分子化合物对HCV的耐药屏障存在差异 未治疗 对照组Mericitabine1x IC5010x IC5015x IC50NS5B核苷类抑制剂与核苷类抑制剂 mericitabine在 10x和15x IC50条件下孵育，未出现耐药克隆HCV-7961x IC5010x IC5015x IC50NS5B非核苷类抑制剂与非核苷类多聚酶抑制剂HCV-796在1x, 10x and 15x IC50条件下孵育，出现耐药克隆Telaprevir1x IC5010x IC5015x IC50NS3/4A蛋白酶抑制剂与蛋白酶抑制剂telaprevir在1x, 10x and 15x IC50条件下孵育，出现耐药克隆McCown MF, et al. Antimicrob Agnets Chemother 2008; 52: 1604–12体外研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低体外研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低McCown M, et al. EASL 2009; Abstract 960 (poster)Danoprevir1x EC5010x EC50未治疗 15x EC50克隆染色3周+ 抗病毒治疗, + G418Mericitabine 1x EC50Mericitabine 10x EC50Mericitabine 15x EC50与高浓度 (10x EC50) mericitabine孵育与不同浓度danoprevir孵育与低浓度 (1x EC50) mericitabine孵育体内研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低体内研究显示联合用药可以提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低（天） 中位值 log10 HCV RNA (IU/mL)检测限 Danoprevir/mericitabineMorcos P, et al. AASLD 2009; Abstract 1594 (poster)JUMP-C研究——Mericitabine+派罗欣+RBV治疗G1/4初治患者JUMP-C研究——Mericitabine+派罗欣+RBV治疗G1/4初治患者（周）48024Mericitabine 1000 mg bid + 派罗欣 + RBV派罗欣 + RBV派罗欣 + RBV* eRVR (在4-22周，HCV RNA <15 IU/mL)停止治疗 获得eRVR的患者*未获得eRVR的患者*Pockros et al, EASL 2011, late-breaker oral36Mericitabine：罗氏RG7128慢性丙肝初治患者, G1/4,N=166随着更多的小分子药物进入临床 慢性丙肝的治疗方案将日趋多样化随着更多的小分子药物进入临床 慢性丙肝的治疗方案将日趋多样化Peg-IFN利巴韦林蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林更多种类 HCV DAAPeg-IFN利巴韦林利巴韦林??Peg-IFNHCV DAAHCV DAAHCV DAA：抗HCV小分子化合物未来派罗欣仍是 丙肝治疗方案的基础用药未来派罗欣仍是 丙肝治疗方案的基础用药酶抑制剂±利巴韦林±免疫调节剂以派罗欣为平台的丙肝联合治疗方案病毒抑制 更高效更广谱更高的耐药屏障全面探讨宿主基线因素IL28B的临床意义全面探讨宿主基线因素IL28B的临床意义IL28B临床意义解读IL28B临床意义解读人类IL28B基因存在单核苷酸多态性 IL28B基因多态性是最强的基线预测因素 IL28B基因多态性并非唯一决定性因素 病毒学应答才是RGT策略中指导临床治疗的关键人类遗传基因多态性与SNP人类遗传基因多态性与SNP人类遗传基因存在各种差异 单核苷酸多态性（SNP）是基因多样性的一种形式 SNP是DNA序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，在人群中这种变异的发生频率至少大于1％ IL28B基因多态性 与慢性丙肝疗效密切相关 IL28B基因多态性 与慢性丙肝疗效密切相关 应答患者 无应答患者 单核苷酸多态性 C 或 T全基因组关联研究（GWAS）针对rs12979860 C等位基因多态性进行遗传药理学分析，发现其在所有人种中均与SVR有极为显著的关联（P<0.001）Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.IL28B基因IL28B基因rs12979860在19号染色体上19q13，位于编码IFN-λ3基因的上游 IL28B与附近的IL-28A (IFN-λ2)、IL-29 (IFN-λ1)形成了一个细胞因子基因簇 RNA病毒感染可能诱导这3种基因达细胞因子Asselah T. J Hepatol, 2010; 52: 452-454.IL28B基因SNP多态性的检测IL28B基因SNP多态性的检测1、采集标本、固定、冷藏2、基因组DNA抽提、纯化3、对特定SNP位点PCR扩增4、 PCR产物测序在基因1型患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值多变量回归分析模型，数据源于1550例基因1型临床患者 IL28B rs12979860基因多态性的SVR预测优势比值大于其他传统的预测因子Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129. 在基因1型患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值IL28B rs12979860 CC型患者的SVR率 显著高于TT/TC型患者IL28B rs12979860 CC型患者的SVR率 显著高于TT/TC型患者SVR未获得SVRTTTCCCp=1.06 x 10–25n=102n=433n=336TTTCCCn=70n=91n=30TTTCCCn=14n=35n=26TTTCCCn=186n=559n=392p=2.06 x 10–3p=4.39 x 10–3p=1.37 x 10–28白人 美国黑人 西班牙裔 总体 SVR (%)Ge D, et al. Nature 2009; 461: 399–401患者的IL28B基因型与整个疗程中的病毒学应答都密切相关患者的IL28B基因型与整个疗程中的病毒学应答都密切相关Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010; 139: 120–9373114TTCT CC复发 5528RVR612929556115406283887cEVR35123210559354407515692EOTR5911528350934537422598928348345273369SVR38139196596301436白人基因1型初治患者用PEG-IFN/RBV治疗48周=nN020406080100患者比例 (%)在中国患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值多变量回归分析模型，数据源于92例中国患者 IL28B rs12979860基因多态性的SVR预测优势比值大于其他传统的预测因子在中国患者中IL28B rs12979860基因多态性具有最大的SVR预测优势比值Liao XW, Zhang XX, et al. Antivir Ther. 2011; 16(2): 141-7.IL28B基因多态性对中国慢性丙肝患者的病毒学应答具有显著影响IL28B基因多态性对中国慢性丙肝患者的病毒学应答具有显著影响78.5% 68.3%38.5% 20.0% 0102030405060708090ETR SVR 患者比例（%） 非CC型 CC型 IL 28B rs12979860基因型 p=0.0044 p=0.0046 Liao XW, Zhang XX, et al. Antivir Ther. 2011; 16(2): 141-7.SPRINT2研究与RESPOND2研究中IL28B结果的探索性分析SPRINT2研究与RESPOND2研究中IL28B结果的探索性分析方法：运用多因素回归分析（MLR）评估IL28B作为治疗4周应答和SVR的预测因子 结果： 在SPRINT-2和RESPOND-2中分别有62 % (653/1048)和66% (259/394)的患者检测过IL28B基因型 rs12979860基因型比例为：CC型29%、TT型18%、CT型54% Poordad et al, EASL 2011, oralSPRINT2研究中IL28的分析SPRINT2研究中IL28的分析50/6463/7744/5533/11667/10310/3723/4226/4482/11578.0%28.0%27.0%82.0%65.0%55.0%80.0%71.0%59.0%0%20%40%60%80%100%CCCTTTSVR率% SOCBOC RGTBOC/PR 48Poordad et al, EASL 2011, oralRESPOND2研究中IL28的分析6/1322/2817/225/2938/625/106/1113/1848/66RESPOND2研究中IL28的分析46.0%17.0%50.0%79.0%61.0%55.0%77.0%73.0%72.0%0%20%40%60%80%100%CCCTTTSOCBOC RGTBOC/PR 48SVR率% Poordad et al, EASL 2011, oralSPRINT2研究与RESPOND2研究中IL28B的分析小结SPRINT2研究与RESPOND2研究中IL28B的分析小结在4周时HCV下降<1 log的所有IL28B基因型中，联合Boceprevir治疗将产生明显的影响（尤其是非CC型） IL28B基因型的多态性差异对小分子化合物的疗效并未产生明显影响 在多因素回归分析中，IL28B基因型比病毒基线水平更重要；但是当RVR加入回归分析后，RVR的预测价值比IL28B更强Poordad et al, EASL 2011, oral获得RVR的IL28B CC型和非CC型患者都能够取得相似的SVR率获得RVR的IL28B CC型和非CC型患者都能够取得相似的SVR率SVR (%)85CC3166CTCCRVR患者未获得RVR患者115n=76CT100TT62929124TT123n=527020406080100020406080100白人，G1，初治患者，使用PEG-IFN/RBV 治疗48周 Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010; 139: 120–9患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中 患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中 治疗时间（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT) HCV RNA (IU/mL)RVRcEVRpEVRHCV RNA下降值>2 log10 (IU/mL) * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答 HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) RGT策略的参考依据 是疗程中患者的病毒学应答情况RGT策略的参考依据 是疗程中患者的病毒学应答情况Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.治疗时间HCV RNA 首次阴性治疗开始风琴效应标准疗程延长疗程基线因素： 患者、病毒未来丙肝治疗方案的进展 －不同的患者需要选择不同的治疗派罗欣/RBV/DAA三联治疗 派罗欣/RBV联合方案 基因2，3，4型*和 基因1型IL28B CC基因型 和/或RVR患者 未来丙肝治疗方案的进展 －不同的患者需要选择不同的治疗基因1型初治的 IL28B非CC患者基因1型既往治疗 无应答患者谢 谢谢 谢