老年人多器官功能衰竭肺启动的研究进展

中华老年医学杂志2005生 旦箜 鲞箜 塑 ! !!!垒2 ： ： ! ： 老年人多器官功能衰竭肺启动的研究进展 王 士雯 钱小顺 老年人多器官功能衰竭肺启动学说 (1ung initiation)是 老 年人 多器 官 功 能 衰竭 (multiple organ failure in elderly，MOFE)的预防和治疗的 一 个切入点。MOFE的发生与非老年人的多器官 功能衰竭 (multiple organ failure，MOF)不同(表 1)。我们就 目前 MOFE肺启动的研究近况进行相 关文献的复习。 表 1 各指标在老年人与非老年人多器官功能 衰竭 中的不同表现 一 、肺启动的两种方式 肺脏做为首先衰竭(首衰)器官的频率远远高 于其他脏器，其首衰频率达 45．3 ，是 MOFE的 主要启动器官。在 MOFE发生时，肺启动通常有 两种方式，即直接启动方式和间接启动方式lL】]。 1．肺直接启动：由肺直接损伤所引起 ，如肺部 感染、肺挫伤、误吸、吸入有毒气体等，其中肺部感 染是最常见的原 因，是 MOFE肺启动最常见的方 式，由肺部感染所引起 的肺 启动 占 MOFE的 73．1 _】] 。 多种机制参与了肺直接启动的发生。 2．肺 间接启动：由肺外感染、严重创伤 、大手 术、休克、大量输血或输液、药物过量、急性胰腺炎、 体外循环 、脑血管意外等因素引起 ，是引起 MOFE 的次要方式。全身炎症反应综合征在肺间接启动 中起重要作用。 基金项 目：国家重点基础研究发展规划资助项 目(G200057004) 作者单位：100853北京市，解放军总医院老年心血管病研究所 · 综 述 · 二、肺启动的机制 1．肺直接启动的机制：肺直接启动的机制与 肺脏增龄后在结构和功能上 的改变有关 ：(1)老年 人随增龄而胸廓硬度增加 ，肺顺应性减低 ，呼吸肌 力量减弱，导致咳嗽反射的效果减弱，同时支气管 纤毛活动减退 、死腔增大 ，呼吸道防御功能减低，容 易发生呼吸道感染_2]。(2)老年人肺组织细胞呈退 行性变，呼吸道局部的分泌性 IgG和 T淋 巴细胞 数量减少，免疫功能减低，也使得感染不易局限和 控制。(3)呼吸系是机体与外界环境交换最多的内 脏器官，故容易受到外界致病因子的侵袭。同时， 呼吸道在解剖上与鼻腔、口腔、咽部以及食管相交 通，上述 4部位本身寄生有大量定殖菌，在老年人 会厌反射功能减弱或机体抵抗力减弱时易侵入下 呼吸道，而下呼吸道本身为无菌、湿润环境，有利于 细菌生长。(4)老年人常并存基础疾病 ，如糖尿病 、 脑血管意外、胃食管反流病等，这些疾病也形成肺 部感染发生的基础_3．4_。(5)正常情况下肺泡内有 大量的巨噬细胞，是肺组织的第一道细胞免疫防 线，当这些细胞受到病原体刺激时，一方面可以产 生生物活性介质，活化中性粒细胞和淋巴细胞杀灭 病原体；另一方面吞噬凋亡和坏死的中性粒细胞和 淋巴细胞 ，避免这些细胞释放炎性介质造成组织损 伤。而 目前发现年龄增长可以导致 巨噬细胞在受 到炎性刺激时凋亡率增加，导致巨噬细胞吞噬病原 体和凋亡、坏死炎症细胞的能力降低，这不仅造成 感染不易局限，而且容易形成和加重肺组织的局部 损伤，并启动全身炎症反应[5]。(6)Tyburski等 ] 发现，肺直接损伤(肺炎和肺创伤)的患者与其他非 肺损伤患者相比，动脉血和跨肺 白细胞介素一6 (IL一6)水平均明显升高，表明肺脏是体内重要的炎 性因子产生器官，一旦肺部的炎症细胞激活，常常 引起炎性因子的瀑布性释放 ，启动全身炎症反应形 成 MOFE_6]。在肺的直接启动过程中，老年人呼吸 道防御能力降低是基础，感染是肺直接启动的主要 诱因。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华老年医学杂志 2005年 4月第 24卷第 4期 Chin J Geri ! ! pril 2 ， I_ ! ： 2．肺间接启动的机制：这与肺脏的结构有关： (1)肺循环是体内唯一的接受心输出全部血量的器 官 ，具有体内最大的血管床和广泛的微血管系统 ， 是体 内与外界物质(气体)交换面积最大和交换速 度最快的器官，肺外其他器官的损伤激活炎性细 胞，产生的炎性因子在通过肺循环时较易形成肺损 伤。(2)肺微血管系统的血管内皮细胞是整个肺循 环的内衬，其面积大、数量多，代谢活跃、功能复杂。 正常情况下呈连续性完整结构 ，通透性较低 ，发挥 选择性通透屏障作用。当炎性因子造成内皮细胞 损伤时，一方面可以引起内皮细胞黏附分子表达增 高 ，促进白细胞的黏附、迁移，导致炎症细胞在组织 局部聚集造成肺组织损伤；另一方面可分泌大量的 血管活性物质和细胞因子，不仅刺激免疫细胞增 殖 、活化 ，调节免疫细胞功能和免疫应答，而且也可 造成免疫损伤。因此 ，很可能是肺间接启动的首位 靶细胞l7j。(3)研究发现胰腺炎和肠缺血再灌注可 通过释放炎性介质和影响肺泡表面活性物质而引 起肺损伤 ]。(4)非肺损伤诱发肺脏炎性因子的 释放造成肺损伤。Massoudy等口。。发现，在心脏手 术实施体外循环后 ，不仅心脏因缺血而释放炎性因 子，而且肺脏也产生炎症反应 ，手术后 10 min后即 发现肺静脉内炎前性因子水平增高。(5)除上述共 同的损伤途径外，不同的损伤方式还通过特有的病 理过程参与肺间接启动的形成，如严重创伤可形成 肺的脂肪栓塞；头部创伤可造成肺动脉压力增高和 血容量增加 ，导致肺毛细血管通透性增加和肺表面 活性物质的破坏；大量输血导致血小板一纤维素微 聚物形成引起肺微栓塞；急性重症胰腺炎引起血清 卵磷脂酶增高，使肺表面活性物质的活性减低，导 致微肺不张的形成 。在肺的间接启动过程中，肺组 织在结构和生理功能上易受损伤的特征是形成肺 启动的基础 ，肺外器官的损伤造成全身炎症反应是 形成肺启动的诱因。 三、肺启动后引起多器官功能衰竭的可能机制 1．衰老和器官功能减退：老年人因衰老引起 的各脏器功能减退是形成 MOFE的基础 ，而多数 老年人并存多种疾病又使得脏器功能衰退加重，造 成重要器官的代偿能力显著降低，有的甚至处于功 能不全的临界状态，或已处于失代偿状态。在此情 况下 ，当肺启动引起呼吸功能不全后，即可 以此为 动因导致连锁反应，引起功能上密切相关的其他器 官相继或序贯出现功能不全，发生多器官功能衰 竭。我们在对 1605例 MOFE患者的中发 现 ]，99 的 MOFE患者发病前有 1种 以上的基 础疾病，多数 MOFE患者患有 2～3种疾病，最多 的患有 9种疾病，显示老年人“一人多病”的特点。 2．低氧和高代谢：目前认为，细胞内缺氧是形 成多器官功能不全的最终途径 】，而肺部疾病导 致呼吸功能衰竭往往可以引起各组织细胞缺氧、细 胞代谢功能障碍，成为其他器官序贯衰竭的重要原 因；同时严重的感染 和损伤导致机体处于应激状 态 ，机体释放大量儿茶酚胺、肾上腺皮质激素 ，导致 机体处于高代谢状态，氧耗增加，加剧了组织和细 胞内缺氧。另一方面全身炎症反应综合征引起微 循环功能障碍和线粒体功能损害，导致氧的利用障 碍，使外周氧利用衰竭【】 。 3．全身炎症反应和代偿性抗炎反应的失衡： 全身炎症反应综合征是机体对各种感染性和非感 染性损伤所发生的炎症反应，以炎症细胞的激活和 炎症细胞释放大量炎性 因子为特征。机体在启动 全身炎症反应综合征的同时，也启动代偿性抗炎反 应综合征，它可以限制过度全身炎症反应，保护机 体免受炎症的损害。炎性介质释放越多，如肿瘤坏 死因子 (TNF—a)、IL一6、白细 胞 介 素一1、8(IL一1、 IL一8)、前列环素、白三烯 B 、一氧化氮和血小板活 化因子等 ，抗炎介质也释放越多，如前列素 E 和白 细胞介素一4、一1O、一13(IL一4、IL一10、IL一13)等，以维 持平衡达到体内稳定；两者失平衡对体内均可造成 危害，炎症介质过多而抗炎介质不足产生全身炎症 反应综合征，引起 自身破坏；抗炎介质过多而炎症 介质不足则为代偿性抗炎反应综合征，导致免疫功 能低下r1 “]。全身炎症反应综合征和代偿性抗炎 反应综合征都可能导致多器官功能不全。增龄后 一 方面机体炎症细胞易被激活，另一方面全身炎症 反应综合征的发生和持续时间明显延长【2 。 四、肺启动的预防 1．预防肺部感染，防止肺直接启动：对老年人 要警惕易患肺炎的危险因素，充分认识和重视老年 人肺部感染的隐匿性和不典型性 ，做到早期发现、 及时治疗 。对于高危人群可预防性应用疫苗、菌苗 等主动免疫方法，提高抗病能力El6]。 2．减少创伤和手术损伤，防止肺 间接启动：创 伤和手术常常是肺间接启动的重要原因，对于老年 患者应做好防护、避免外伤和骨折的发生，对于择 期手术 ，应该通过医疗手段使患者处于最佳手术状 态，尽可能采用创伤小的手术方式，以减少术后 MOFE的发生u 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华老年医学杂志2005年4月箍 鲞箜 塑 』鱼 !!!垒 1 ： ： ! ： 3．纠正低氧，保证组织脏器氧供：可根据患者 情况予以鼻导管吸氧、无创通气或气管插管机械通 气治疗，需要注意的是，不适当的通气治疗策略不 仅可使肺产生肺源性致炎因子 ，还可促进致炎因子 以及内毒素进入血循环，造成组织器官损伤 u 。 五 、药物治疗 目前 ，还没有治疗肺启动的特效药物，下列药 物在肺启动形成肺损伤和 MOFE时可能具有一定 的治疗作用。 1．山莨菪碱：我国学者在 1953年首先发现该 药在抢救重症中毒性休克患者有较好的效果，其后 发现该药在治疗微循环障碍性疾病方面具有非常 明显的优势，2o世纪 6o～70年代曾形成应用该药 治疗的高峰 ，目前发现该药在治疗肺损伤方面也具 有较好的前景，它可阻滞胆碱能 M受体，解除小血 管痉挛，改善肺微循环通气／血流(v／Q)比值，提 高动脉氧分压(Pa0 )，改善组织的氧弥散；同时还 具有稳定溶酶体膜，减轻溶酶体对组织的损伤；还 可以抑制肺泡巨噬细胞过度活化，减少巨噬细胞分 泌 TNF—a、IL-6等作用 ，具有防止肺损伤发生和发 展的作用。在治疗多器官功能衰竭方面可能具有 一 定的效果 1¨ 。 2．吸人一氧化氮(NO)：NO能激活鸟苷酸环 化酶(cGMP)，使 cGMP增加 ，从而有选择地舒张 肺血管，使肺部血液 由非通气 区流向通气区，减少 右向左的分流，改善 V／Q比值，提高氧合指数，降 低肺动脉压；NO与血红蛋 白有 高度的亲和力，可 迅速与之结合而失活，故平均体动脉压和心输出量 不变。 需要注意的是 ，理论上血管扩张剂能降低肺血 管阻力，改善肺灌注，但实际上它也降低 了肺血管 低氧性收缩和外周血管阻力，增加了分流，减少了 氧合，因此一般的血管扩张剂并不适合治疗急性肺 损伤和急性呼吸窘迫综合征，与单纯的血管扩张剂 不同，尤其是山莨菪碱除了血管扩张作用外还具有 其他功能，临床上有一定的应用前景。 3．已酮可可碱 ：是甲基黄嘌呤衍生物，为磷酸 二已酯酶的抑制剂，对急性肺损伤有较好的保护作 用 。通过降低外周血单个核细胞的黏附，显著减轻 肺 内外周血单个核细胞的聚集，减少肺血管的聚集 和肺血管渗出，有效地防止肺水肿的形成；并可抑 制IL-1及 TNF激活外周血单个核细胞；还可改善 肺灌注及 氧运 输。因此，能 减轻 急性 肺损 伤 和 MOFE。实验证明其致损伤前有明显的预防低氧 血症发生的作用，故早期使用 巳酮可可碱才能收 效 。 。 4．胰岛素 ：目前发现对于危重患者应用胰岛 素使血糖保持在 8O～110 mg／dl(4．4～6．1 retool／ L)可以降低患者全身炎症反应综合征的发生和多 器官功能衰竭的死亡率，即使患者并无糖尿病。其 具体机制还不清楚，可能与胰岛素能够降低应激情 况下细胞的凋亡，增强吞噬细胞能力有关 。 5．糖皮质激素：应用糖皮质激素治疗全身炎 症反应综合征和多脏器功能衰竭的疗效，目前还没 有一个肯定的结论。有学者认为大剂量糖皮质激 素(30 mg／kg)不但不能改善全身炎症反应综合征 患者生存率 ，反而可 以增加感染的机会使预后变 差。但也有患者给予泼尼松 50 mg静脉注射，每 天 4次，和氟替卡松 50 mg，每天 1次 ，可以改善感 染性休克患者的预后_2 。由于 目前应用糖皮质激 素均未考虑患者机体的免疫状态，即全身炎症反应 综合征与代偿性抗炎反应综合征的平衡原则，因此 我们认为既往一些 MOFE患者应用糖皮质激素疗 效不一致的情况可能与在治疗过程 中仅根据临床 症状而盲目的应用糖皮质激素有关 。 六 、肺启动的免疫治疗 全身炎症反应综合征／代偿性抗炎反应综合征 失衡不仅是肺间接启动的主要原因，更重要的是造 成肺启动后远隔器官损伤的重要原因，因此纠正失 衡 、减少致炎因子对组织的损伤是防止肺启动和 M()FE的重要手段。下列一些方法可以作为免疫 治疗手段在临床上应用，但其疗效还不肯定，需进 一 步观察和验证。 1．恢复全身炎症反应综合征与代偿性抗炎反 应综合征的动态平衡 ：当全身炎症反应综合征 占优 势时，适时地采用 IL-2、I 4、IL-IO等抑制全身炎 症反应综合征的措施，可能对控制 MoFE有益，当 代偿性抗炎反应综合征 占优势时，应用 7干扰素 1b及前列环素抑制剂，可以提高机体免疫功能，恢 复全身炎症反应综合征／代偿性抗炎反应综合征的 平衡。有报道给予 1o例严重感染伴 MOFE的代 偿性抗炎反应综合征患者 7干扰素 1b，结果 3 d内 其单核细胞人类白细胞抗原 DR(HLA-DR)表达 量显著增加，且 释放 TNF—a和 IL一1能力明显恢 复，提示 -／干扰素 1b可以逆转代偿性抗炎反应综 合征。 2．辅助 T淋巴细胞(TH)1和 TH 细胞 2的 平衡：TH1细 胞 产 生 IL-2、干 扰素 7(INF一7)、 维普资讯 http://www.cqvip.com 3l6 中华老年医学杂志 2005年4月第24卷第 盟 chIn! !ri !!!垒 1i ! ： ! ： TNF—p等炎性介质，增强炎性细胞毒性作用，介导 细胞免疫应答；TH2细胞产生 1L一4、IL一5、IL一10等 抗炎介质，促进抗体生成，介导体液免疫应答。因 此 ，TH1和 TH2细胞分别反映了炎症与抗炎反 应，分别测定 TH1和 TH2细胞释放的细胞因子， 即可监测 TH1和 TH2细胞的漂移方向，明确体 内的炎症状态 。在 TH1向 TH2漂移时促使 TH0 向 TH1分化和前列环素一TH2通道下调阻止其漂 移细胞。有研究表明，应用结核菌素纯蛋白衍生物 可以促使 TH0向 TH1增殖分化 ，而阻止 TH2增 殖分化 ，可望在调节 TH1细胞和 TH2细胞平衡 起到一定的作用 。 3．细胞因子的特异性抗体：目前认为 IL一6水 平与全身炎症反应综合征患者的死亡率相关，而目 前发现鼠抗人 TNF一(It抗体不仅可以阻断 TNF一(It， 而且还可 以降低血 清 IL一6水平，但 尚不能 明确 TNF—a抗体能否降低全身炎症反应综合征患者的 病死率 。 4．血液滤过或血液透析：通过血液滤过或血 液透析降低细胞因子浓度，减轻全身炎症反应综合 征或代偿性抗炎反应综合征。Nakae等 发现通 过连续血液透析滤过和血浆交换可以明显降低危 重患者血液中一些细胞因子水平(IL一8、TNF-a)， 并认为血浆交换+连续血液透析滤过的方法对一 些高细胞因子血症的危重患者的治疗有一定帮助。 参 考 文 献 1 王士雯，韩亚玲，钱小顺，等．1605例老年多器官功能 衰竭的临床分析 ．中华老年多器官疾病杂志，2002，1： 7—1O． 2 Janssens JP，Pache JC，Nicod I P．Physiological changes in respiratory function ． associated with ageing． Eur Respir J，1999，13：197—205． 3 潘国宗，许国铭，郭慧平，等．北京上海胃食管反流症状 的流行病调查 ．中华消化杂志，1999，19，223—236． 4 Nierman DM ，Schechter CB，Cannon LM ，et a1．Outcome prediction model for very elderly critically ill patients． Crit Care Med，200l，29：1853—1859． 5 钱小顺，牛庆磊，杨洁，等。老年和青年大鼠肺泡巨噬细 胞凋亡的初步研究．中华医学杂志 ，2005，85：253—256． 6 Tyburski JG，Dente C，Wilson RF，et a1．Differences in arterial and mixed venous IL-6 levels：the lungs as a source of cytoline storm in sepsis． Surgery，200 1，1 30： 748—752． 7扬红，斯琴，孙仁字 ．肺血管内皮细胞在大鼠急性肺损 伤发生 中的作 用 ．中国病理 生理 杂志，2000，16： 83 1-834． 8 张妞 ，倪全兴 ，张群华 ，等 ．炎症介质与急性坏死性胰腺 炎大 鼠的肺损 伤 ．中华 普通 外科 杂志，2001，16： 】72—1 73． 9 夏培天，屠伟峰，郑江，等．大鼠肠道缺血再灌注对肺磷 脂的影响．第三军医大学学报，2000，22：527—529． 10 Massoudy P，Zahler S，Becker BF，et a1．Evidence for inflammatory responses of the lungs during coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass． Chest，2001，l19：31-36． 1 1 Marshall JC． Inflammation，coagulopathy，and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome． Crit Care M ed，2001，29：$99一$106． 1 2 Cryer HG，Richardson JW ，Longmire CS，et a1．Oxygen delivery in patients with adult respiratory distress syndrome who undergo surgery correlation with multiple-system organ failure．Arch Surg，1989，124： 1378—139O． 1 3 Bone RC． Immunologic dissonance： a continuing evolution in our understanding of systematory response syndrome(SIRS) and the mutiple organ dysfunction syndrome(MOFE)． Ann Intern Med，1996，125： 680—687． 14 Bo ne RC．Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome：W hat we do and do not know about cytokine regulation．Crit Care Med，1996，24：163-172． 15 Ono S，Aosasa S，Tsujimoto H，et a1． Increased monocyte activation in elderly patients after surgical stress．Eur Surg Res，200l，33：33—38． 1 6 M usgrave T， Verghese A． Clinical features of pneumonia in the elderly． Semin Respirat Infect，1999， 57：4177—4190． 17 Jin F，Chung F． Minimizing perioperative adverse events in the elderly．Br J Anaesth，2001，87：608—624． 18 M urphy DB，Cregg N，Tremblay L，et a1． Adverse ventilatory strategy causes pulmonary to systemic translocation of endotoxin．Am J Respir Crit Care Med． 2000，162：27—33． 19饶纬华，范希光 ．山莨菪碱在非心源性肺水肿治疗中 的应用 ．中华结核和呼吸杂志 ，1999，22：443—444． 2O 王丽芳，姚永明 ．己酮可可碱治疗脓毒血症的研究进 展 ．国外医学外科分册 ，2001，28：23—28． 21 Van den Berghe G，W outers P，W eekers F，et a1． Intensive insulin therapy in critically ill patients．N Engl J Med，2001，345：1359-1367． 22 Annane D，Sebille V，Charpentier C，et a1． Effect of treatment with low doses of hvdrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with sepsic shock．JAMA，2002，288：862—87 1． 23 Cui X，Guo Z，Xu W ，et a1． The attenuative effect of purified protein derivative sensitization on T helper 2 reaction and eosinophil infiltration of the 1ung in ovalbumin sensitized mice．Chin Med J (Eng1)，1998， 111：940—944． 24 Gallagher J， Fisher C， Sherman B，et a1． A multicenter，open-label，prospective，randomized，dose — ranging pharmacokinetic study of the anti-TNF-alpha antibody afelimomab in patients with sepsis syndrome．Intensive Care M ed，2001，27：1169—1178． 25 Nakae H，Asanuma Y，Tajimi K．Cytokine removal by plasma exchange with continuous hemodiafiltration in ， critically ill patients．Ther Apher，2002，6：4 1 9—424． (收稿日期：2003—10—27) (本文编辑 ：刘季蓉) 维普资讯 http://www.cqvip.com