抗流感药奥司他韦

抗流感药奥司他韦Ξ 陈庆明 (天津市环湖医院, 天津　300060) 摘　要　神经氨酸酶 (NA )抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物, 奥司他韦 (o seltam ivir) 作为一种最新研制的 神经氨酸酶抑制剂, 具有对A、B 型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性好等优点, 为流感的防治提供了一个新的有 效选择。 关键词　流行性感冒病毒, 神经氨酸酶抑制剂, 奥司他韦 中图分类号: R 978　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 100625687 (2003) 0520065203 　　奥司他韦 (o seltam ivir, 商品名 tam iflu) , 于1999年10月在瑞 士上市, 2001年10月在我国上市。奥司他韦为一种白色结晶体, 其化学名称为: (3R , 4R , 5S) 242乙酰胺252氨基23 (12丙氧乙 脂) 212环己烷212羧酸2乙脂。分子式为: C16H 28N 2O 4, 奥司他韦自 由基的分子量为312. 4 (其磷酸盐分子量为410. 4) , 奥司他韦在 肝脏酯解转化为活性产物、强效神经氨酸酶抑制剂——奥司他 韦羧酸盐, 其分子结构变化见图1。 1　流感的病毒学基础 111　流感病毒属正黏液病毒科, 是一种单链RNA 病毒, 有脂 质包裹呈椭圆型或长丝型, 直径约为80～ 120 nm [1 ], 分为A、B、 C 三型。位于病毒颗粒面的糖蛋白有型特异性, 除核蛋白外, 流感病毒核心内还有3个聚合酶蛋白 (P1、P2、P3) , 核心外有内层 包膜—基质蛋白M 1, 基质蛋白M 1、M 2 (仅A 型流感病毒存在) 是一种离子通道蛋白, 可以控制 pH 依赖的核糖核苷酸释放, 使 病毒脱去包裹的磷脂[2 ]。流感病毒脂质包膜表面具有两个重要 的 糖 蛋 白—血 凝 素 ( hem agglutin, HA )、神 经 氨 酸 酶 (neuram in idase,NA ) , 都具有抗原性, 在病毒复制中起到重要的 作用。流感病毒复制是通过HA 水解激活→HA 与神经氨酸受 体结合→宿主细胞摄粒, 病毒与核内体膜融合→核壳体脱壳增 殖→合成病毒 RNA 和mRNA →生成新的病毒, 通过NA 催化 裂解 Α2酮苷键的作用→病毒从宿主细胞游离释放。 在病毒复制的周期中, HA 的作用具有两面性: 在病毒与宿 主细胞结合的过程中, 它通过识别、吸附宿主细胞膜的特异性 受体, 从而启动了病毒进入宿主细胞的穿入机制; 但在病毒释 放时, 由于病毒的HA 会识别其它低聚糖链上的神经氨酸残基 并与之结合, 从而导致病毒无法从细胞释放及病毒粒子自身聚 集等问题[3 ], 它又成为一个障碍。而NA 正是流感病毒克服上述 障碍的工具。NA 的活性位点位于头部表面的一个大凹陷里, 其 组成的氨基酸序列在流感病毒A 和B 中都高度稳定[4 ]。NA 通 过切断末端神经氨酸残基与邻近低聚糖之间的 Α2酮苷键而使 新形成的病毒顺利释放游离宿主细胞, 并破坏新病毒表面的 HA 受体, 避免了病毒自身聚集, 加速了病毒传播。 流感病毒的HA 抗原和NA 抗原容易发生变异。小的变异 是抗原的随机变异, 发生频繁, 变异幅度小, 原来的HA 抗原和 NA 抗原依然保持, 称为抗原性漂移 (an tigen ic drift)。大的变异 是抗原的替换, HA 抗原和NA 抗原发生完全性质的变化, 导致 新的亚型病毒株出现, 称为抗原性转变 (an tigen ic sh ift) , 此时大 于50% 的糖蛋白结构重新组合, 是导致大流行发生的原因[5 ]。 图1　奥司他韦被肝内酯酶 转化为强效神经氨酸酶抑制剂 2　神经氨酸酶与奥司他韦 神经氨酸酶 (NA ) 在病毒复制中起三方面作用: ①病毒出 芽后NA 切断 HA 和受感染细胞表面神经氨酸残基之间的 Α2 酮苷键, 使病毒释放。②病毒颗粒表面有大量的神经氨酸残基, 可与其他病毒颗粒表面的 HA 结合而产生自我聚集, NA 破坏 新病毒表面的 HA 受体, 避免病毒自身聚集。③呼吸道分泌物 中的黏蛋白也含有大量的神经氨酸残基, NA 可以使病毒在呼 吸道黏液中自由活动[4 ] , 帮助病毒穿过分泌物层, 侵袭呼吸道上 皮细胞。此外,NA 通过改变流感病毒HA 的糖基部分而增强其 致病力, NA 还可以诱导细胞凋亡, 刺激致炎因子的产生, 从而 加重感染症状[5 ]。 奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂 (NA Is) , 其活性代谢物是奥 司他韦羧酸。口服奥司他韦后, 其经肝脏和肠道酯酶催化迅速 转化为奥司他韦羧酸, 奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过度 态相似, 能竞争性的与流感病毒NA 的活动位点结合, 是一种 选择性很高的流感病毒NA 抑制剂。奥司他韦使用后, 干扰了 病毒从宿主细胞的释放, 大量病毒颗粒在被感染细胞表面聚集 成簇, 扩散受阻, 使病毒的毒力明显下降。由于流感病毒NA 的 活性位点的氨基酸序列高度保守, 无论A、B 型流感病毒株, 奥 司他韦羧酸对其NA 均有强大和高选择性的抑制作用。体外酶 活性测定显示, 奥司他韦羧酸对流感病毒NA 的 IC50值为0. 3～ 2 nmolöL [6 ] , 相当于0. 08～ 0. 28 ΛgöL 奥司他韦羧酸。 56天津药学　T ian jin　Pharm acy　2003年12月　第15卷第6期 Ξ 收稿日期: 2003206230 3　奥司他韦的药效学研究 动物模型均已证实, 口服奥司他韦有很强的抗流感作用。 感染了H 1N 1流感病毒株的小鼠给予奥司他韦10 m gökg, ig, 2次öd, 连用5日, 用药组肺匀浆中病毒滴度为对照组1% [6 ]。感染了 A 型流感病毒的雪貂给予奥司他韦25 m gökg, ig, 2次öd, 连用3 日, 鼻腔洗出液中最大病毒滴度为对照组的1ö8, 发热反应降低 93% [6 ]。在另一研究中, 给小鼠接种90%～ 100% 致死量的H 1N 1 流感病毒, 治疗组给予奥司他韦5 m gökgõd- 1, ig, 2次öd, 连用5 日, 结果治疗组动物100% 存活, 而生理盐水对照组只有10% 的 动物存活 ( P < 0. 01) [7 ]。 在临床研究中应用实验性流感的模式, H ayden 等采用了随 机双盲方式研究了 A 型流感和 B 型流感。A 型流感研究发 现[8 ] , 健康志愿者在接种流感病毒A öT exasö36ö91 (H 1N 1) 病毒 株前26小时开始服用奥司他韦100 m g, 1次öd 或2次öd, 连续5 日, 对照组服用等疗程的安慰剂。结果接种病毒8日后, 安慰剂 组志愿者有67% 发生了实验室确诊的流感病毒感染, 50% 鼻腔 洗出液发现所接种病毒, 33% 出现上呼吸道感染并发症; 而奥 司他韦组, 仅38% 有病毒感染的血清学改变, 无1例检出病毒 ( P < 0. 001)。结果显示, 1次öd 或2次öd 给药在效果上无差异。在 治疗实验中[8 ] , 80名健康志愿者在接种上述流感病毒株28小时 后分别口服奥司他韦20、100、200 m g, 2次öd; 200 m g, 1次öd, 连 服5日或安慰剂。主要观察指标为治疗后鼻腔洗出液中病毒数 量。结果奥司他韦使病毒排除量减少 (P < 0. 05) , 使停止排出 病毒的时间及症状消退时间比安慰组均有显著的缩短。此外, 奥司他韦组的流感并发症发生率也明显低于安慰剂组。B 型流 感研究发现[9 ] , 给健康志愿者接种流感病毒B öYam agataö16ö88 病毒株, 造成实验性B 型流感。分别于接种前24小时 (预防试 验) 或接种后24小时 (治疗试验) 开始给药, 以安慰剂对照。结果 在预防试验中, 口服奥司他韦7日, 没有降低病毒感染率, 但病 毒排出量明显减少, 病毒排出时间显著缩短, 提示病毒复制受 到抑制。在治疗试验中, 奥司他韦治疗后7日内呼吸道病毒滴度2 时间曲线下面积 (AU C) 较对照组减少83% , 病毒排出时间由96 小时缩短为24小时 ( P 均小于0101)。在预防研究方面, 研究者 开展了一项有76个中心参与的随机双盲安慰剂对照研究[10 ]。受 试者包括377名流感标示患者及955名年龄在12岁以上的家庭 接触者。家庭接触者随机分为药物治疗组与安慰组, 在标示患 者出现流感症状后48小时内服药, 而标示患者本人不服抗病毒 药物。结果奥司他韦对接触者个人流感发病的保护率为84% ( P < 0. 001)。从服用奥司他韦的受试者鼻咽部分离得到的流 感病毒均对奥司他韦敏感。 在治疗研究方面, T reano r 等进行了奥司他韦治疗急性流 感的随机双盲安慰剂对照试验[11 ]。629例发病在36小时内的流 感患者服用奥司他韦或安慰剂, 疗程5日, 观察流感症状持续时 间和严重程度。60% 的受试者证实有流感病毒感染, 用于疗效 分析。奥司他韦使流感症状持续时间由对照组4. 3日缩短为3. 0 日, 症状严重度积分下降40% ( P < 0. 001) , 各不同剂量组对患 者疗效无显著差异。服用奥司他韦的患者其症状在24小时内开 始缓解, 此外, 早期使用奥司他韦还能显著降低流感并发症的 发生率和抗生素的使用量[12 ]。 4　奥司他韦的药动学研究 奥司他韦口服后从胃肠道吸收, 在肝脏酯酶催化下迅速转 化为其活性产物—奥司他韦羧酸, 1小时在血中达峰浓度, 其绝 对生物利用度约为75%～ 80%。口服后30分钟内血中即可检出 奥司他韦羧酸, AU C 随剂量成比例增大。静脉注射奥司他韦羧 酸后, 药物可分布至多数体液中, 稳态分布容积为25. 6 L , 与体 液总量相仿。奥司他韦及其活性产物的血浆蛋白结合率都很 低, 分别为42% 和3% [13 ], 有利于其分布到各种病毒感染部位。 奥司他韦其代谢途径主要是经过肾小球滤过和肾小管阴 离子通路分泌排出体外, 另有5% 以原形从尿中排出, 肠道未吸 收的部分约占10%～ 20% , 随大便排出[13 ]。奥司他韦羧酸的肾 清除率随年龄变化。与健康成年人相比, 老年人的奥司他韦羧 酸 AU C 增加 29% [14 ] , 而儿童的奥司他韦羧酸 AU C 减少 46% [15 ]。由于药物清除与肌酐清除率呈线性相关, 因此在肾功 能受损时, 奥司他韦的清除会减慢, 血药浓度升高。当肾脏肌酐 清除率小于1. 8 L öh 时, 奥司他韦羧酸AU C 将增加10倍, 需调 整药物剂量[13 ]。药物相互作用方面, 丙磺舒因与奥司他韦羧酸 竞争肾小管的阴离子分泌通道, 可减慢奥司他韦的排泄, 使奥 司他韦羧酸肾清除率下降50% [16 ]。 5　临床安全性评价 H ayden [17 ]等, 安慰剂组、奥司他韦75 m göd 组、奥司他 韦 75 m g ( 2 次öd ) 组恶心的发生率分别为 711%、12. 1%、 1416% , 治疗组高于对照组; 呕吐的发生率分别为 0. 8%、 215%、217% , 差异无显著性。T reano r[11 ]等报告, 安慰剂组、奥 司他韦75 m g (bid)组、奥司他韦150 m g (2次öd)组恶心的发生率 分别为7. 4%、17%、19% , 呕吐的发生率分别为3. 4%、1311%、 1511% , 治疗组高于对照组。但因不良反应而中断治疗的病例 很少。治疗组与安慰剂组相比, 奥司他韦的主要不良反应是胃 肠道症状, 表现为与治疗有关的恶心和呕吐的发生率升高, 胃 肠道反应通常为一过性的, 主要发生在首次服药后, 多数人在 继续服药1～ 2日后症状消退, 与食物同时服用会有所缓解[8 ]。人 体毒性研究证明, 奥司他韦单次剂量达1 000 m g 时, 也表现出 有很好的耐受性。 6　结论 奥司他韦是口服有效的特异性流感病毒NA 抑制剂, 能有 效地治疗A、B 型流感, 降低流感的发生率, 减轻症状, 缩短病 程, 减少并发症的发生。同时, 口服奥司他韦也具有预防季节性 流感的作用[18 ] , 对免疫抑制的人群更有意义, 且耐受性良好。临 床推荐的治疗流感的是75 m g, 口服, 2次öd, 连服5日, 在出 现症状的两日开始服药; 预防流感的方案是75 m g, 口服, 1次öd, 连服7日, 在接触传染源的两日内开始服药, 建议餐后服 药。奥司他韦为控制流感提供了一个新的有效选择, 但对合并 其他疾病的患者在应用上的作用仍需做更多的研究来证实。 参考文献 1　T reanor J J. 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KEY WORD S po lysaccharides, structure, structure analysis 　　多糖是由十个以上单糖通过苷键连接而成的聚糖。它在自 然界分布极广, 在高等植物, 藻类, 菌类及动物体内均有存在, 是自然界含量最丰富的生物聚合物。近年来, 由于天然药物化 学研究的不断深入, 分析手段突飞猛进的发展, 多糖的结构分 析研究引起了国内外学者的极大兴趣。本文仅就近年来的多糖 结构研究状况进行综述。 76天津药学　T ian jin　Pharm acy　2003年12月　第15卷第6期 Ξ 收稿日期: 2003207224 作者简介: 高小荣, 女 (1978～ ) , 硕士研究生, 研究方向: 天然产物化学。