肾病

· 882· 临床儿科杂志2005年第 23卷第 12期 抗生素与肾损害 上海交通大学附属儿童医院 儿童肾脏疾病临床研究中心(上海 200040) 何威逊 杨 友 【中图分类号】 R725 【文献标识码】 A 【文章编号】 1000—3606(2005)12—882—03 药源性 肾脏疾病 (drug．induced kidney dis— ease。DIKD)的增多是近年肾脏疾病谱变化的一个 重要现象。可由多种类型药物引起，临床及病理 现具有多样性的一类特殊肾脏疾病。儿科以抗生素 引起的肾损害较为常见 n 。其发病机制主要是药物 或其代谢产物所致的过敏反应。许多抗生素具有潜 在肾毒性，其损害作用常随剂量增大、疗程延长而加 重，尤其在大剂量联合用药，或不合理、滥用药物时 尤为突出。现将几种常见的抗生素引起的肾损害结 合有关文献分述如下。 一 、 抗生素肾毒性表现 Ⅱ 包括：①肾血管收 缩；②过敏性肾小球损害；③急性间质性肾炎；④急 性肾小管坏死；⑤肾小管综合征；⑥电解质紊乱或酸 碱平衡紊乱。常见者以急性间质性肾炎，急性肾小 管坏死多见。我院近年所见抗生素肾损害13例，其 中 10例经肾活检病理诊断急性间质性肾炎及急性 肾小管坏死各5例。值得注意的是此组病例中已出 现三代头孢霉素如头孢哌酮及头孢噻肟引起者。 (一) ．内酰氨类抗生素 1．药物种类：①青霉素及其衍生物：青霉素G、 甲氧西林、氨苄西林钠、阿莫西林等；②头孢菌素：主 要为第一代头孢菌素，其毒性较大。如头孢噻啶(先 锋 Ⅱ号)、头孢噻吩、头孢唑林(先锋V号)，其中以头 孢噻吩毒性最强，可直接作用于肾脏。单独应用此 类药物对肾小管不具有直接毒性作用。大剂量应用 或与氨基糖甙类合用可发生ATN。此类抗生素在肝 脏内乙酰化后主要由肾脏排出，如头孢噻吩 (先锋 I)、头孢氨苄(先锋IV)、头孢拉定(先锋VI)、头孢西 丁等。三代头孢霉素如头孢哌酮及头孢噻肟引起的 肾损害也已见于临床。 2．临床表现：80％患者于首次给药后 3周内起 病，也可2 d至2个月以上起病。如再次给药潜伏期 缩短，大致为3～5 d，部分隐匿起病。全身过敏反应 主要包括发热(药物热)、药疹、周围血象嗜酸性细胞 增多 “三大症状”，此外尚可见过敏性关节炎、溶血、 肝功能损害、淋巴结肿大等。药物热多为高热转为 低热，如在感染发热消退后再次出现发热时，应警惕 药物热的可能，药疹为多形性鲜红痒疹、多形红斑或 脱皮样皮疹。但在儿科上述“三大症状”少见或不典 型，其皮疹应与传染性疾病热疹鉴别。肾脏表现：包 括尿检异常和肾功能损害等。严重者表现为急性肾 功能不全，应与肾小球疾病鉴别。无菌性白细胞尿 常见，不能误诊为“尿感”。嗜酸细胞尿(占白细胞的 比例≥5％)，具有诊断意义，可通过Hansel染色，碱 化尿有助于嗜酸性细胞的检出。除少尿型 ARF外， 也可出现非少尿型急性肾功能衰竭 (ARF)，值得注 意。此外急性间质性肾炎(AIN)常见的临床表现包 括尿浓缩功能减退，酸化功能受损，重吸收钠减少， 高血钾症及氮质血症。肾小管功能异常包括糖尿、 氨基酸尿、磷酸尿、肾小管酸中毒和钠钾排泄过度。 我院已收治氨基糖甙类抗生素引起的继发性 Fan． coni综合征。 3．肾脏病理改变：病变以AIN r2 为主，光镜下 肾小球正常，典型者为间质炎症，病灶散在，病变主 要在皮质深层和外髓部，严重时炎症病灶呈弥漫分 布。浸润细胞包括 T淋巴细胞，单核巨嗜细胞，也可 见浆细胞，嗜酸性粒细胞等。如炎症细胞穿过肾小 管基膜分布于肾小管上皮细胞之间称为 “肾小管 炎”。多见于远端肾小管，同时伴有间质水肿及小管 损伤。免疫荧光检查为阴性。甲氧西林、利福平引起 AIN时可见 IgG沿肾小管基膜结状沉积，病程后期 肾间质出现纤维化，偶见上皮样巨细胞呈非干酪性 肉芽肿病变。青霉素类肾毒性，通常青霉素无直接 肾毒性作用，但由于其产生过敏反应可间接引起肾 损伤，有以下 3种类型：急性多发性动脉炎和肾小球 肾炎，急性肾衰及急性间质性肾炎。其中以肾间质 小管损伤最多见。甲氧西林、氨苄西林等发生率更 高。 ．内酰氨类抗生素如亚胺培南也可引起急性肾 小管损伤。 (二)氨基糖甙类抗生素 1．氨基糖甙类肾毒性依次为：新霉素>庆大霉 素>妥布霉素>卡那霉素>阿米卡星>奈替米星。 维普资讯 http://www.cqvip.com fl缶床儿科杂志 2005年第 23卷第 l2期 2．临床表现：起病隐匿，少尿型急 ARF多见于 缺血型者，非少尿型 ARF多见于中毒型者。实验室 检查特点：血尿不常见，非选择性蛋白尿，尿渗透压 降低，尿钠增多，钠滤过分数升高。 3．肾脏病理改变：病变以急性肾小管坏死 (ATN)『3 见。ATN分为缺血性和中毒性肾小管 坏死两大类。抗生素引起者多数为中毒性肾小管坏 死。无论缺血性或中毒性 ATN两者肾组织病理变 化相似但略有不同。中毒性肾小管上皮细胞坏死更 为广泛，重者累及所有单位，并以近端小管损害最为 严重，坏死细胞脱离小管基膜，管腔中充满细胞碎 屑，坏死物质于 1～2 d内发生钙化。ATN应与 AIN 鉴别，因两者形态有许多重叠，如存在广泛间质炎症 细胞浸润，则不应诊断 ATN。 (三)其他类型抗生素肾损害障 1．利福平：由于结核仍为发病率较高的传染性 疾病之一，不但利福平作为抗结核药物，近年有用于 耐药型葡萄球菌感染的病例，以致引起 ARF的病例 不断增加。 2．临床表现：有间断使用利福平的病史，短者 数日，长者达 1年以上，但与用药剂量无关。常于再 次服用利福平后数小时出现流感样症状，如发热，寒 战，肌肉酸痛，并出现恶心，呕吐消化系统症状，早期 儿科易于误诊为上呼吸道感染和／|,JL腹泻病。以致 发展出现血尿、蛋白尿、ARF，个别病例尚可出现肾 病综合征。患者常合并免疫性溶血性贫血 (约占 25％)。17％可以出现血管内溶血症状如黄疸 、茶色 尿、腰痛、寒战，50％可合并血小板减少性紫癜 ，此为 利福平引起肾损害的重要特征。 3．肾脏病理改变：绝大多数以ATN为主，同时 合并轻、中度间质病变，如间质水肿、炎细胞(淋巴细 胞、单个核细胞、嗜酸性细胞及浆细胞)浸润，有的可 出现小血管炎和“肉芽肿”样反应。利福平肾损害的 主要病理类型为：@ATN；@AIN；③急进性肾类；④ 轻链蛋白尿型。既往认为本症因药物性溶血引起血 红蛋白尿，破碎的红细胞堵塞于小管。近年通过肾 活检，标本中发现血红蛋白管型并不常见，其病变为 AIN伴间质炎症细胞浸润。同时血清中存在抗利福 平抗体，故提示主要通过免疫机制介导引起。 4．发生的影响因素：①任何原因导致机体对药 物血浆蛋白质复合物清除能力下降；②反复多次使用 利福平(尤其联合使用其他抗生素)；③任何因素诱导 机体免疫反应增强；④任何因素导致利福平 ．抗利福 平抗体复合物与肾小管上皮细胞吸附或结合等。 总之在使用利福平治疗过程中出现流感样症状 或消化系统及血液系统症状，尤其不明原因贫血、血 小板减少等应警惕有利福平副反应的发生，血 液中抗利福平抗体有助于对可疑病例尤其 ARF病 例做出病因诊断。 (四)万古霉素、多粘菌素类及磺胺类药物：万古 霉素具有肾毒性和耳毒性。由于耐甲氧西林的金黄 色葡萄球菌 (MRSA)感染及艰难梭菌 (clostridium difficle)引起致命的伪膜性结肠炎和中毒性巨结 肠。而使用万古霉素，即使健康人或肾功能正常的患 者使用常规剂量仍可出现尿检异常，剂量越大则引 起少尿与氮质血症的发病率越高。多粘菌素、两性霉 素B可致肾血管收缩，而引起肾小球滤过率下降及 肾小管损害，多与药物剂量相关。多粘菌素B的肾毒 性大于多粘霉素E，与剂量有关，3 mg／(kg·d)常导 致肾小球滤过率减少，若不及时发现将引起ATN，发 展为急性少尿性肾衰，因此临床上已限制其使用。磺 胺类药物则由于药物结晶阻塞引起。 二、诊断n 急性肾损害可疑的药物应用史和 短期内出现的尿检异常(包括嗜酸细胞尿)均应考虑 本病的可能性。其他：①出现过敏性、急性间质性肾 炎症状；②短期内浮肿、体重增加；③少尿、无尿或尿 闭；④尿量增多、低比重及低渗透压尿，BUN、Scr升 高一非少尿型肾衰；⑤血BUN，Cr或血、尿胱蛋白酶 C(cystatin O增高；⑥血渗透间隙(血、尿渗透压实 测值一血、尿渗透压计算值)增加；⑦尿酶如RBP、 NAG等增加；⑧。 镓扫描阳性有助于AIN诊断；⑨ 肾活检可明确诊断并与其他肾脏疾病相鉴别。 三 、治疗及预防 立即停用有关肾损害类药 物，纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，定时检测血电 解质，血气分析，肾功能测定及严格出人量。注 意药物常规剂量及避免大剂量的使用 ，注意疗程及 配伍禁忌等。 (一)药物治疗 1．糖皮质激素：适用于AIN类，可迅速缓解全 身过敏症状并加快肾功能恢复。若有明显肾功能减 退，或肾活检病理显示间质浸润较严重，有肉芽肿形 成等均应及早应用。根据不同病情分别选用泼尼松 口服或甲基泼尼松短期冲击治疗，前者总疗程 2～4 月。若应用2～3周仍无好转，AIN可加用环磷酰胺 (CTX)等治疗。 2．钙离子拮抗剂的应用：通过阻滞钙离子进人 细胞抑制平滑肌使血管平滑肌舒张降低外周血管阻 力，不但可达到降压作用，还可降低肾血管阻力，增 维普资讯 http://www.cqvip.com · 884· 加肾小球滤过率及有效血流量，阻止肾缺血及肾小 管细胞坏死。常用者为硝苯吡啶。 3．谷胱苷肽：具有解毒、抗氧化、保护肾小管上 皮细胞作用，适用于ATN。成人剂量为 1200 rag／ 1．73(m ·d)静脉点滴。 4．碱化尿液：将尿液pH值提高至7．5可增加 尿蛋白及尿酸盐的溶解，有利于肾脏阻塞的缓解，适 用于有磺胺结晶沉积及阻塞肾脏者。 (二)透析法：重症、出现肾功能不全诊断明确者 立即采用腹膜或血液透析，强调预防性透析，及早透 析疗效好隅】。 (三)预防：杜绝滥用及强调合理使用抗生素是 预防发生本症的关键。使用抗生素前应详询病史， 体检以了解有无原发肾脏疾病基础及肾功能状态。熟 悉抗生素的药理作用及药代动力学，避免与其他有肾 毒性作用的药物如速尿及氨基糖甙类抗生素合用。对 脱水、血容量不足等应及时并迅速纠正。早期诊断，及 时停用可疑药物并积极治疗是改善预后的关键。少数 遗留肾功能不全，并进展至终末期肾病。 参 考 文 献 1．何威逊 ．药物与肾损害 ．临床儿科杂志，2005，23(增刊) 临床儿科杂志 2005年第 23卷第 12期 51—53． 2．Vohra S，Eddy A，Levin AV， et a1．TubulOinterstitial nephritis and uveitis in children and adolescents．Pe． diatr Nephrol，1999，13(5)：426—432． 3．何威逊 ．急性肾小管坏死 ．小儿急救医学，2002，9(2)： 113—114． 4．All BH．Agents ameliorating or augmenting experimen- tal gentamicin nephrOtOxicity：some recent research． Food Chem Toxicol，2003，41(11)：1447—1452． 5．Nelson EB．Kidney failure and analgesic drugs．New Engl J Med，1995，332(22)：1514～1516． 6．Covic A，Goldsmith DJ，Segall L，et a1．Rifampicin—indu- ced acute renal failure：a series of 60 patients．Nephrol Dial Transplant，1998，13(4)：924—929． 7．Galliteni 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酮、吲哚美辛、舒林酸，以及丙酸类如布洛芬、萘普 生、酮洛芬、芬布芬等；④灭酸类：甲芬那酸、甲氯芬 那酸等；⑤昔康类：吡罗昔康等。 1991年 Herschman和 Simmono发现环氧化 酶含有 2种 同功异构酶 ，即 COX．1和 COX，2。 COX．1结构性表达于胃、肾、内皮等全身组织，调节 血管阻力，保护胃粘膜，维持肾血流量，调节血小板 维普资讯 http://www.cqvip.com