免疫缺陷病（七年制）2007[1].6.21

null免疫缺陷病免疫缺陷病主讲教师:农光民 广西医科大学儿科学教研室一、概 述一、概 述1.免疫(immune) 基本含义：识别自已，排斥异已。 生理性保护反应(适度，有益) null失衡可致异常免疫反应： 变态反应性疾病 自身免疫性疾病 免疫缺陷病 肿 瘤 null2.免疫系统(immune system)的组成： 由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成null 免疫细胞的发育null3.免疫功能的实现由5部分完成：单核/巨噬细胞中性粒细胞补体系统T淋巴系统及其分泌的淋巴因子B淋巴系统及其分泌的免疫球蛋白null4.整个免疫应答过程是多种免疫成分共同参与的结果。 免疫网络调节失衡将产生各种临床疾病。二、小儿免疫系统发育二、小儿免疫系统发育1.单核/巨噬细胞(MC/MΦ) 新生儿: MΦ趋化功能相对弱 淋巴细胞IFN-γ MΦ分泌的IFN-γ MΦ吞噬和杀菌功能 低补体血症 6岁左右MΦ达成人水平 null2.中性粒细胞(PMN) 生后两周中性粒细胞功能暂时低 下 (趋化、吞噬、杀菌) 婴幼儿中性粒细胞功能不足null3.T细胞及细胞因子(T cell and cytokine) 出生时T细胞发育已完善，但不能充分 发 挥其功能。 CTL活性不足，易感染 TH2细胞功能相对亢进，易患过敏性 疾病 部分细胞因子产生不足null 2岁以后CD8＋T细胞水平接近成人，抗感染能力逐渐增强 3岁TH1/TH2类细胞因子分泌接近成人水平 null4. B细胞及抗体(B cell and antibody) 新生儿B细胞产生抗体能力差 小于胎龄儿易出现暂时性低丙种球蛋白血症 有效的IgG抗体应答在生后3个月出现 婴儿期各类Ig产生能力不足 null Ig G 母亲IgG可通过胎盘，生后渐下降，6个月时全消失。 生后3个月可自身合成IgG，6~7岁接近成人水平。 null IgG亚类： IgG1--针对细菌、病毒抗原(占70%) IgG2--抗多糖成分抗体占(20%) IgG3(7%) IgG4(3%) nullIgM 不能通过胎盘 胎儿自身可产生IgM，若脐血IgM水平很高，提示宫内感染。 1~3岁IgM水平达成人75% nullIgA 不能通过胎盘 若脐血IgA水平升高，提示宫内感染 12岁IgA水平达成人水平 婴儿期分泌型IgA低下null IgD -- 生物功能不清楚 IgE -- 与Ⅰ型变态反应有关 难过胎盘，新生儿血中含量极 少, 患过敏性疾病时显著升高nullnull5.补体系统(complement system) 新生儿各种补体成分 补体旁路系统能力 未成熟儿补体各成分 生后6~12个月补体接近成人水平 三、免疫缺陷病三、免疫缺陷病【定义】 免疫器官 免疫活性细胞 缺陷 某种免疫反应缺失 免疫活性分子 或降低, 一组临 床综合征。null【分类】 原发性免疫缺陷病:遗传因素所致 (Primary Immunodeficiency Disease, PID) 继发性免疫缺陷病:后天因素所致 (Secondary Immunodeficiency Disease, SID) 病例1病例1男，4 6/12岁，突然寒战发热，左膝疼痛。体检:上臂少许出血点, 左膝关节压痛。外周血WBC16.4×109/L，N 0.88；血培养阴性。经青霉素治疗后热退，膝部疼痛消失 2周后又发热，诊断为肺炎，以磺胺治疗。4天后发现腮腺炎和胃肠炎，继后发生反复中耳炎。血培养、咽培养和耳道脓液培养为肺炎球菌14型。经10天青霉素治疗后症状缓解 2月后发生中耳炎，青霉素治疗有效，但停药2天后又复发热伴左肩疼痛。WBC计数25×109/L，N0.91，再用青霉素 6月后再次发热，血培养为肺炎球菌33型。为减少感染机会，做了扁桃切除术，效果欠佳 以后的4年中共反复发生15次败血症，2次肺炎，3次中耳炎和2次化脓性腮腺炎，其中7次血培养为肺炎球菌。用磺胺类药物预防性给药和肺炎球菌疫苗注射均无效 null上述病例是Bruton报告的首例无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinanemia,XLA) 病例2病例2男，2岁,生后30天，发现大便中带有血丝，并伴有严重的湿疹。当地医院住院治疗。18天后未愈出院。此后症状迁延不愈。 5个月时，因血便经肠镜检查，诊断为“非特异性溃疡性结肠炎”，经激素治疗和灌肠初步治愈后出院。从此一直服用激素 2007年1月,随父母到云南探亲，因严重湿疹，到昆明儿童医院就诊,发现血小板仅有20×109（正常值为100－400），经免疫功能检查结合临床，诊断为“湿疹、血小板减少伴免疫功能缺陷综合征”(简称WAS) 。医师嘱暂用大剂量激素控制症状,拟骨髓移植或脐血移植 此后,一次因打个喷嚏，便鼻子出血不止,需输血止血。 反复发现大便带血，且血量多，需输血和/或输血小板才能控制目前还在医院住院治疗 病例3病例3尊敬的杨教授： 您好！ 我是江苏省徐州市一名中学教师，2005年11月8日爱人产下一女儿，在孩子四个月的时候，家人无意中发现孩子肩上、腋下有肿块，即在徐州市二院住院治疗，被确定为结核 在检查孩子免疫功能的时候发现孩子的T细胞群几乎为零，血清中淋巴细胞也极少，初步定为联合免疫缺陷 我们满怀希望到了北京，住进北京儿童医院，一边治疗结核，一边检查，最终确定是联合免疫缺陷病 陆华教授告诉我们您是中国儿科免疫权威, 于4月21日与您通上话，约定5月8日去您那儿。在此，首先向打扰您家人表示道歉，其次，希望杨教授能拯救我的女儿、一个小生命，让她亲身体会到世界的美好，生命的价值，人性的伟大。现把孩子在北京检查结果复印一份寄去，期盼回音，全家叩谢。 此致 敬礼 XX 2006年4月23日 病例4病例4男，2岁,生后5天起反复“肺炎”,先后按“细菌性肺炎、霉菌性肺炎”长期用抗生素、抗真菌药物治疗 1岁7个月时,四肢皮肤出现红色结节,腹部B超显示:肝脾数个混合性结节,腹主动脉旁数个肿块 长期外周血 WBC>10×109/L ,ＮＢＴ实验阴性 诊断：慢性肉芽肿病（ＣＧＤ） null(一)原发性免疫缺陷病(PID)(一)原发性免疫缺陷病(PID)是一组主要由单基因遗传的免疫系统疾病 到目前为止已经发现近200种 其中约100多种已经有明确的分子遗传学基 础仍以每年发现1到2种新的PID的速度发展 【发病率】【发病率】日本和瑞典报道约为l／5000 法国著名PID专家Fischer报道PID在活产儿中的发病率为1／5000 我国的香港地区报道约为l／8000 澳大利亚报道约为人口的2.82／100 000 因流行病学调查手段的限制，上述数据还不能完全反映真实的发病率 【分类】【分类】联合免疫缺陷病 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 其他以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病 免疫缺陷合并其他重要特征 吞噬细胞数量和功能缺陷 补体缺陷 null欧美国家对PID的诊断和治疗较重视，主要手段为疾病监督(登记、治疗和随访) 　 流行病学研究(强调新生儿筛查) 实验室研究(基因诊断和治疗) 但仍存在大量被延误诊断的病例 欧美国家平均诊断年龄为4.4岁 null我国大陆尚未建立完善的PID登记，故缺乏这方面的统计学数据 按照1／10000的发病率，我国每年出生的2500万名新生儿中应有2500名新发的PID患儿，考虑到许多病例得不到诊治而死亡，累计病例至少有3—6万例 目前我国发现的PID病例不足300例 大约40％的病例起于1岁以内null我国在60年代已有零星的与免疫缺陷有关的疾病报道 但真正认识免疫缺陷病是在70年代末期 80年代研究得较系统的是选择性IgA缺陷病 其他PID在大陆、澳门和台湾地区仅是散在病例报道，至今尚无有关该病发病率的资料（除香港地区之外）null国内基因诊断PID工作刚起步 仅北京、上海和重庆等开展常见原发性免疫缺陷病的基因诊断 X性联高IgM血症(XHIM) 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS) X性联无丙种球蛋白血症(XLA) 我区PID筛查网及基因诊断还是空白null【共同的临床表现】 1.反复感染(细菌、病毒、真菌、结核)2.以自身免疫性疾病形式出现3.以恶性肿瘤形式出现null【几种原发性免疫缺陷性病的特征】 null 1.X连锁无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinanemia,XLA) X连锁遗传 男性 生后约6月开始反复、严重化脓性细菌感染（肺炎或重症肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节炎、败血症等） 扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结不能触及null CD19或CD20B细胞≤1% 血清免疫球蛋白（IgG、A、M、E）浓度极低 多数家族中母系有类似男性患者或有早年夭折男孩 null2.选择性IgG亚类缺陷 (selection IgG subclass deficiency) 血清1~2种IgG亚类浓度低于同龄儿2SD IgG1缺陷伴总IgG下降 IgG2缺陷伴IgA缺陷 我国儿童以IgG3缺陷为主null临床表现主要为反复呼吸道感染 IgG2伴IgG4联合缺陷易患荚膜细菌感染 多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长缓解 null3.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 生后血清Ig水平持续低下 3岁后才逐渐升高 机理不清。 null4.IgA缺陷 无症状 反复呼吸道、消化道、泌尿道感染 血清IgA<0.05g/L 分泌型IgA明显减少 应避免使用丙种球蛋白null5.常见变异型免疫缺陷病 (common variable immunodeficiency, CVID) 病因不明 男女均可发病 常见于年长儿及成人 与遗传有关，方式不清楚(多基因?) null反复呼吸道感染(鼻窦炎、肺炎、支扩) 淋巴结大、肝脾大 易发生自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤等 血清IgG 、IgA null6.严重联合免疫缺陷病(SCID) T细胞缺陷，B细胞正常SCID T 、 B细胞缺陷SCID 早期反复、严重感染 多于1岁内死于严重感染null7.伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症 70%为X-连锁遗传 Ig转换障碍 血清中IgM IgG 、Ig A 、 IgE 反复严重感染 null 8.湿疹、血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS) X连锁遗传↓ 男性 反复感染、湿疹、出血性皮疹或大便带血丝 血小板 、血小板体积小 血清IgA和IgE 、IgM 、同族血凝素缺乏null对多糖蛋白的抗体反应减弱 扫描电镜发现淋巴细胞微绒毛少或缺乏，血小板直径小 多数家族中母系有类似男性患者或有类似表现并夭折男孩 不典型病例，基因序列分析可明确诊断，也用于发现携带者及其男婴产前诊断 XCGD(X连锁慢性肉芽肿病)XCGD(X连锁慢性肉芽肿病)X连锁遗传 男性 自幼顽固的皮下组织化脓性感染；肺，淋巴结，肝和骨等处肉芽肿形成 NBT试验阴性可临床确诊二、继发性免疫缺陷病二、继发性免疫缺陷病感染 营养紊乱 疾病 新生儿 药物null反复感染,程度较轻 治疗效果较好 发生自身免疫性疾病、肿瘤少null（四）免疫缺陷病的诊断 1.病史 发病年龄 反复或慢性感染 肿瘤和自身免疫性疾病 家族史 null2. 体检 淋巴结和扁桃体发育情况 肝脾大 湿疹nullnull实验室检查 筛 查 特殊或研究性实验 nullnull基因诊断:多数PID可通过对致病基因进行序列分析确诊 流式细胞仪诊断:进行免疫表型分析是PID诊断的重要条件 null五.免疫缺陷病的治疗 2.替代疗法— 缺什么，补什么 IVIG 特异性免疫血清 红细胞(,腺苷脱氨酶缺陷,PNP) 白细胞 细胞因子 1.一般治疗 加强护理 抗感染 对症治疗 3. 免疫重建 胎儿胸腺移植 干细胞移植--脐血干细胞移 外周血干细胞移植 骨髓移植 nullHIA配型一致的造血干细胞移(stem—cell transplantation，SCT)是治愈大多数细胞免疫缺陷的惟一有效方法 SCT对治疗抗体缺陷无明显作用 发达国家SCT治疗细胞免疫缺陷病已广泛开展 迄今为止,内地尚未见报道nullSCT治疗PID主要应用在两个方面： 淋巴系免疫缺陷，如SCID、WAS 髓系免疫缺陷，如CGD和LAD 其中SCID和WAS75％以上 一经诊断就应该立即进行SCT，否则PID患者出现不可逆的感染和并发症，移植难以成功4.基因治疗4.基因治疗 1990年基因治疗重建腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺乏症患者的细胞免疫，打开了PID基因治疗的序幕 将正常目的基因片段整合到患儿干细胞基因组内(基因转化)，随细胞有丝分裂，转化的基因片段能在患儿体内复制而持续存在null从理论上讲，凡是骨髓移植成功的疾病都是基因治疗的适应证 基因治疗PID的尝试已经历多年，取得一定成效 尤其是近年开展采用自体造血干细胞转基因治疗PID的研究，给缺乏供体、需要尽早骨髓移植的PID患者带来了更多的生存希望小 结小 结 免疫反应是一种生理保护反应 人类完整而成熟的免疫功能体系是逐渐发育成熟的null反复感染是PID的重要特征 诊断PID主要依靠病史、体检和相应辅助检查 基因分析是诊断PID的金 null大多数PID需行骨髓或脐血干细胞移植才能根治 少数病种不能进行移植，如XLA必须终身用丙种球蛋白(IVIG)替代治疗 nullThanks ！