新生儿脂肪乳剂的临床应用[1]

中国实用儿科杂志 2011年1月第26卷第1期 作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030 电子信箱：lwchang@tjh.tjmu.edu.cn 常立文，教授、主任医师、博士研究 生导师。现工作于华中科技大学同济医 学院附属同济医院儿科。任中华医学会 儿科学分会新生儿学组委员，湖北省医 学会围产学会主任委员，湖北省医学会 儿科学会常委、新生儿学组组长。 关键词：新生儿；脂肪乳剂 Keywords：neonate；lipid emulsion 静脉营养又称肠道外营养，是早产儿以及危重新生儿 治疗中一项重要且必不可少的措施，挽救了无数不能耐受 肠道内营养的垂危新生儿的生命。脂肪乳剂是肠外营养 液的重要组成部分和能量的主要来源，同时为机体提供亚 油酸及亚麻酸等必需脂肪酸以及脂溶性维生素，维持细胞 结构和人体脂肪组织的恒定，具有重要的代谢功能。自 1961年瑞典成功研制出以大豆油为基础的长链脂肪酸脂 肪乳后，脂肪乳剂的静脉应用开启了真正意义上的肠外营 养新纪元［1］。 1 脂肪乳剂的结构、成分与种类 脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成、结构和特点设计而 成。主要由植物油、磷脂以及甘油加水制成一种油/水相混 合的白色乳剂。其乳化后所形成的脂肪微粒与天然乳糜 极相似，具有能量密度大、溶液为等渗性、无利尿作用和在 应激状态下代谢率不下降等优点，因此在新生儿静脉营养 中发挥重要作用。脂肪乳剂与葡萄糖双能源系统提供能 量的优点在于：（1）葡萄糖转变为脂肪的过程不需消耗能 量，因此更为有效；（2）对氧化葡萄糖能力有限者，如新生 儿、小婴儿或营养不良患儿更加适用；（3）并发症少，能避 免或减轻单独使用葡萄糖带来的许多不良反应；（4）提供 必需脂肪酸，补充高危儿和低出生体重儿生后2～3 d即可 出现的必需脂肪酸缺乏。因此，目前已不再单用葡萄糖而 采用脂肪乳剂与葡萄糖双能源系统提供能量［2］。 脂肪乳剂中甘油三酯（triglyceride，TG）是其主要有效 成分，磷脂起乳化剂作用。根据构成脂肪乳剂的原料或TG 的碳原子数不同，将脂肪乳剂分为长链 TG（long-chain triglyceride，LCT）、中链 TG（medium--chain triglyceride， MCT）和短链TG不同剂型。目前常用于临床的有单纯LCT 脂肪乳剂和MCT/LCT物理混合（重量比各占50%）的脂肪 乳剂。此外，还有结构脂肪乳剂、含ω-3的脂肪乳剂和含 橄榄油的脂肪乳剂等制剂正处于研究和临床试用阶段［1，3］。 不同链长和结构的TG决定了脂肪乳剂不同代谢特点及其 在临床的选择应用。 2 不同剂型脂肪乳剂的临床应用 2. 1 LCT 是最早应用于临床的脂肪乳剂，其代产品是 英脱利匹特（Intralipid）。LCT主要成分是大豆油，以ω-6 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）—亚油 酸（18 ：2n - 6）为主，占全部脂肪酸的的 55%，油酸占 22.2%，亚麻酸占8%。根据脂肪乳剂中TG的含量不同，有 10%和20%脂肪乳剂之分。2种不同浓度的乳剂均含有相 同类型和数量的磷脂，但TG含量不同，即20%脂肪乳剂可 提供2倍TG而不增加磷脂量。磷脂可抑制脂蛋白和脂酶 的活性而影响血脂的廓清，故较高浓度的脂肪乳剂更少发 生高TG血症、高胆固醇血症和高磷脂血症。作为最早应用 于临床的第一代脂肪乳剂，自1964年问世以来，LCT脂肪 乳剂已在临床上得到广泛应用，并且在美国至今仍是惟一 经食品和药物管理局（FDA）批准临床应用的脂肪乳剂。 但经半个世纪的临床应用和，发现大豆来源的 LCT提供过量的PUFA，在肠外营养引起的相关疾病的发展 中起重要作用。（1）脂质过氧化损伤：LCT提供过量的PU- FA可在自由基作用下形成脂质过氧化物，并且光、空气及 微量元素可促进其脂质过氧化反应的发生。PUFA过氧化 可导致细胞膜损伤。戊烷和丙二醛（malondialdehyde， MDA）常用来作为脂质过氧化的参数。研究发现，输注脂 肪乳剂早期，早产儿呼出气中戊烷量有增加趋势；输注脂 肪乳剂后，血浆MDA较输注前明显增高。新生儿，尤其早 产儿抗氧化能力差，更易发生氧化应激反应、遭受自由基 损伤。也有证据显示，大量输注LCT可导致早产儿支气管 专家经验谈 文章编号：1005 - 2224（2011）01 - 0027 - 03 新生儿脂肪乳剂的临床应用 常立文，李文斌 中图分类号：R72 文献标志码：B ··27 Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan. 2011 Vol. 26 No. 1 肺发育不良、坏死性小肠结肠炎和视网膜病等发生率增 加［4-5］。（2）高脂血症：脂肪乳剂剂量过大或输注速率过快超 过机体最大清除率可导致高脂血症。严重者还可引起脂 肪超载综合征，主要表现为黄疸、发热、嗜睡、肝功能损害、 高TG血症以及凝血功能紊乱。因此输注脂肪乳剂剂量不 应过大、输注速率不应过快，输注期间还应定期监测血清 TG 水平［6］。（3）肠外营养相关性肝病（parenteral nutri- tion-associated liver disease，PNALD）：是新生儿和早产儿长 期肠道外营养最严重的并发症之一，也是导致长期肠道外 营养新生儿死亡的高危因素之一。其原因尚未阐明，但大 多数学者认为多种因素参与其病理过程。可能的机制有： 肠外营养导致肠上皮屏障功能丧失，引起肠道微生物进入 肝循环并释放内毒素和促炎因子，以及与肠外营养相关的 几种关键胆汁小管转运蛋白表达降低，促使PNALD的发生 发展；脂肪乳剂可导致肝细胞小管转运功能障碍，使胆汁 排泄减少和血清胆汁酸水平升高；大豆油脂肪乳剂中植物 甾醇（尤其是豆甾醇）本身具有肝毒性，且其中富含的ω-6 脂肪酸是致炎因子，可导致肝细胞损害或诱导肝细胞凋 亡，均是导致PNALD的重要因素。临床研究也进一步证 实，降低脂肪乳剂的用量可阻止胆汁淤积综合征的发生； 暂时减低静脉脂肪乳剂的用量，有助于胆汁淤积综合征患 儿胆红素水平恢复正常；同时Logistic回归分析也显示，脂 肪乳剂的累积量是PNALD的独立高危因素。因此提出应 限制大豆油脂肪乳剂剂量，或改用非大豆油脂肪乳剂［7-8］。 （4）免疫抑制：LCT脂肪乳剂可能通过以下途径影响免疫功 能：抑制单核-巨噬细胞功能，表现为肝脏、脾脏、腹膜表面 的单核-巨噬细胞吞噬细菌的功能降低，或肝和脾的巨噬 细胞数量降低，局部氧自由基堆积以及菌群易位；可阻塞 单核-吞噬细胞系统，影响白细胞活性，致机体免疫功能下 降。但也有学者认为，LCT 脂肪乳剂对免疫功能的影响与 剂量和输注速度有关，但过度摄入亚油酸似乎是主要原因 之一［9-10］。（5）对呼吸系统的影响：尽管尚存争议，但有研究 发现输注LCT脂肪乳剂可引起脂质微栓子阻塞肺毛细血 管，导致心排血量及动脉氧分压降低，并出现肺动脉压及 血管阻力增高。并且脂肪代谢可引起某些前列腺素产生 增多，也可导致肺动脉高压［6，11］。另外，对于早产儿出生后 最初几天使用脂肪乳剂的安全性研究表明，胎龄越小、出 生体重越轻、输注脂肪乳剂剂量越大［如4.0 g/（kg·d）］，发 生慢性肺部疾病的可能性越大。但极低体重儿脂肪乳剂 若从小剂量开始，逐渐增加且总量不超过0.15 g/（kg·h）， 通常不会出现不良反应［5-6，11］。 2. 2 MCT MCT主要来自重新酯化的椰子油，主要成分是 饱和脂肪酸。MCT较LCT更适合在新生儿中应用。其原 因为：（1）LCT 在肠道中水解后需通过淋巴系统吸收，而 MCT分子量小、溶解度大，水解后可直接通过门静脉吸收， 因此较LCT有更好的水溶性，更易被脂肪酶水解，更有利于 对脂肪吸收能力较差的早产儿吸收脂肪。（2）MCT半衰期 较短、氧化作用快，24 h内MCT 90%转变为CO2；代谢和清 除快而完全，因此更易于被外周组织所利用，且不易沉积 在肝、肺和网状内皮系统，不易再酯化而影响脂蛋白代谢， 对血浆游离胆红素的影响较小。（3）LCT进入线粒体进行β 氧化需肉毒碱作辅助因子，MCT则不需肉毒碱转运而直接 通过线粒体膜进行β氧化被组织利用。由于早产儿不能 合成肉毒碱，因此MCT较LCT更适合于早产儿。（4）可增加 氮贮留，另外提供的能量也较高（1 g = 34.7 kJ）。（5）能刺激 胰岛β-细胞释放胰岛素，改善机体对葡萄糖的利用，减少 糖异生，更具有节氮效应。（6）对免疫功能有增强作用，表 现为对中性粒细胞、巨噬细胞和细胞因子分泌均有免疫上 调作用，对危重患者和免疫抑制患者尤为明显［10，12］。因此， MCT更适合于黄疸、低蛋白血症、肝功能不良或应激患儿 以及早产儿。 MCT脂肪乳剂的缺点为不含必需脂肪酸，故以MCT作 为惟一的脂类来源时可造成必需脂肪酸缺乏，且大剂量输 入可产生毒性。1984 年MCT/ LCT物理混合制剂（重量比 各占50%）的脂肪乳剂在欧洲面市，弥补了单用MCT脂肪 乳剂的不足。目前MCT/ LCT脂肪乳剂已广泛应用于新生 儿临床。 2. 3 正处于研究和临床试用阶段的脂肪乳剂 2. 3. 1 结构脂肪乳剂（structured triglyceride，STG） 是由 MCT和LCT在高温和催化剂作用下共同水解再酯化，然后 在同一甘油分子骨架上随机结构重组而成。通过对MCT 和LCT的内酯化作用形成的TG分子，因其水解、氧化率更 高，清除率更快，故在代谢上较物理混合的MCT/LCT脂肪 乳剂有更显著的优势［1，3］。 2. 3. 2 富含ω-3的脂肪乳剂 即在脂肪乳剂中添加深海 鱼油，后者ω-3脂肪酸含量丰富，故可在保护组织微循环 及机体免疫功能的同时减少炎性反应和血栓形成［1，3］。 2. 3. 3 含橄榄油的脂肪乳剂 其成分中含橄榄油80%，大 豆油20%，使乳剂中PUFA含量降至20%（通常脂肪乳剂中 含量高达60%），故可选择性调节患儿免疫应答、维护机体 免疫功能，减少炎性反应发生［3］。 2. 3. 4 最新开发的脂肪乳剂 是由大豆油、MCT、橄榄油、 鱼油和维生素E物理混合而成。其优点是减少ω-6脂肪 酸而增加ω-3脂肪酸含量，并提供大量单不饱和脂肪酸， 可最佳调节机体免疫功能［1，3，6］。 3 用量和注意事项 3. 1 新生儿出生24 h即可应用 开始应用时早产儿剂量 从0.5～1.0 g/（kg·d）开始，足月儿从1.0～2.0 g/（kg·d）开 始。以后按0.5 g/（kg·d）速度递增，直至最大剂量，即新生 儿、婴儿可达3.0～3.5 g/（kg·d），年长儿为2.5～3.0 g/（kg·d）。 建议使用20%脂肪乳剂［6］。 3. 2 输注速度应缓慢 一般输注持续时间应 > 16 h，或 24 h均匀输入，以适应机体的血脂廓清能力。极低出生体 重儿输注速度不应 > 0.12 g/（kg·h）。 3. 3 注意特殊情况 当血总胆红素> 170 μmol/L（10 mg/dL） ··28 中国实用儿科杂志 2011年1月第26卷第1期 时慎用脂肪乳剂；有高胆红素风险的婴儿应该监测血脂、 血胆红素和白蛋白水平，必要时调整脂肪用量。严重呼吸 衰竭时不推荐使用高剂量［> 2 g/（kg·d）］的脂肪乳剂，但应 保证必需脂肪酸摄入量；严重血小板减少症患者应慎用脂 肪乳剂；肝功能异常以及需长期使用脂肪乳剂的患儿，建 议选择MCT/LCT脂肪乳剂，如有条件，也可选择橄榄油/大 豆油混合制剂［6］。 3. 4 注意在全肠外营养中的应用 全肠外营养中氨基酸、 葡萄糖和脂肪乳剂的比例应2 ∶ 1 ∶ 1 或1 ∶ 1 ∶ 1。为了维持 脂肪乳剂的稳定性，应现用现配，如配制后暂不使用应置 于4℃冰箱内保存，但不要超过48 h。由于电解质、水溶性 维生素、微量元素均为高渗液体，故配置时不能直接加入 脂肪乳剂中，以免破坏其完整性。氨基酸液对脂肪乳剂的 稳定性有保护作用，故配制全营养混合液（TNA）不可无氨 基酸。电解质浓度应有限制，一般控制一价阳离子总浓 度 < 150 mmol/L，以免引起阳离子中和脂肪颗粒上的磷脂 酸负电荷，最终导致水油分层。全肠外营养中不要加入其 他药物，除非已有资料报道或已经过验证［13-16］。 3. 5 定期监测血清TG 输注脂肪乳剂期间应定期监测血 清TG水平（输完后4～8 h测），使血清TG水平维持在3.9～ 5.2 mmol/L（150～200 mg/dL）以下。美国静脉和肠道营养 协会（ASPEN）推荐：如果新生儿血清TG浓度 > 5.2 mmol/L （200 mg/dL），脂肪乳剂输注应停止，然后以0.5～1.0 g/（kg·d） 的速度重新开始。欧洲儿科胃肠病学、肝脏病学和营养学 协会（ESPGHAN）、欧洲临床营养和代谢协会（ESPEN）则推 荐：在脂肪乳剂输入过程中，如果患儿血清或血浆TG浓 度 > 6.5 mmol/L（250 mg/dL），就应考虑减少脂肪乳剂的输 入剂量［6］。 参考文献： ［1］ Hardy G，Puzovic M. 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