高胆红素血症大鼠脑干听觉诱发电位与脑组织NO含量及Na～+_K～+ATP酶活性的

[文章编号 ]　1000 - 4718 (2008) 06 - 1101 - 05 　[收稿日期 ] 2007 - 01 - 03　　　[修回日期 ] 2007 - 07 - 06 Tel: 020 - 85220260; E - mail: physio@163. com 高胆红素血症大鼠脑干听觉诱发电位与脑组织 NO 含量及 Na + - K+ ATP酶活性的变化 何斯纯 , 　刘文勤 , 　周丽丽 , 　王子栋 (暨南大学医学院生理学教研室 ,广东 广州 510632) 　　[摘 　要 ]　目的 : 探讨脑干听觉诱发电位 (BAEP)在早期监测高胆红素血症听力和脑损伤中的作用及脑组织 一氧化氮 (NO )与胆红素诱导的听力和脑损伤的关系。方法 : 15 d SD 大鼠腹腔注射不同剂量 ( 30 mg/kg、 60 mg/kg、90 mg/kg、120 mg/kg和 150 mg/kg)胆红素溶液以制备高胆红素血症动物模型 ,微量胆红素测定仪测定 血清胆红素浓度 ,重氮法测定脑组织胆红素浓度 ,定磷法测定脑组织中 Na + - K+ ATP酶活性 ,硝酸酶还原法测定 脑组织 NO含量 ,诱发电位仪 BAEP。结果 : 建模后高剂量组 (120 mg/kg和 150 mg/kg)部分大鼠出现异常神 经行为活动 ;建模 6 h后 ,除低剂量 (30 mg/kg)组外 ,各实验组大鼠血清和脑组织胆红素浓度及脑组织 NO含量显 著升高 ,脑组织 Na + - K+ ATP酶活性显著降低 , BAEP的波峰潜伏期 ( PL)和波峰间潜伏期 ( IPL)显著延长 ;且 BA2 EP的 PL与 IPL和脑组织 NO含量与 Na + - K+ ATP酶活性的变化均与脑组织胆红素水平显著相关。结论 : BAEP 的 PL和 IPL是早期监测高胆红素血症听力和脑损伤的无创性指标 , NO的过量产生可能参与了胆红素诱导的听力 和脑损伤的发病过程。 [关键词 ]　高胆红素血症 ; 诱发电位 ; 听觉 ; 脑干 ; 一氧化氮 ; Na ( + ) - K( + )交换 ATP酶 　　[中图分类号 ]　R722. 17　　　　　[文献标识码 ]　A Changes of BAEP, NO con ten ts and Na + - K + ATPa se activ ities in bra in tissues in ra ts w ith hyperb ilirub inem ia HE Si - chun, L IU W en - qin, ZHOU L i - li, WANG Zi - dong (D epartm en t of Physiology, M edica l College of J inan U niversity, Guangzhou 510632, China. E - m ail: physio@163. com ) 　　[ ABSTRACT] 　A IM : To exp lore the roles of brain - stem auditory evoked potential (BAEP) in early monitoring the hearing loss and brain damages in hyperbilirubinem ia and nitric oxide (NO ) in the pathogenesis of bilirubin - induced hearing loss and brain damages. M ETHOD S: D ifferent doses of bilirubin solution (30 mg/kg, 60 mg/kg, 90 mg/kg, 120 mg/ kg and 150 mg/kg) were injected into the abdom inal cavity of 15 - day old SD rats to make the animal model of hyper2 bilirubinem ia. The serum concentrations of bilirubin were detected by a m icro - gauge. The bilirubin concentrations in the brain tissues were exam ined via a diazo method. The Na + - K+ ATPase activities in the brain tissues were analyzed by roo2 ting phosphorus. The NO contents in the brain tissues were assayed via the method of nitrate reductase. BAEP were recor2 ded with an evoked potential recorder. RESUL TS: After making the ejection, parts of the rats in the high dosage group s (120 mg/kg and 150 mg/kg) showed the abnormal neuro - behaviors. After 6 hours of the ejection, the bilirubin concen2 trations in serum and in brain tissues, and NO contents in the brain tissues were increased significantly. The Na + - K+ ATPase activities in the brain tissues were decreased obviously, and the PL and IPL of BAEP were p rolonged significantly in all the experimental rats excep t the ones in low dosage group (30 mg/kg). The changes of them were closely related to the dose of injected bilirubin. CO NCL US IO N: The PL and IPL of BAEP are the objective and sensitive indexes for early monitoring the hearing loss and brain damages in hyperbilirubinem ia. NO may p lays a certain role in the pathogenesis of bilirubin induced hearing loss and brain damages. 　　[ KEY WO RD S] 　Hyperbilirubinem ia; Evoked potentials; Auditory percep tion; B rain stem; N itric oxide; Na ( + ) - K( + ) - exchanging ATPase ·1011·中国病理生理杂志 　Chinese Journal of Pathophysiology　2008, 24 (6) : 1101 - 1105 　　高胆红素血症是新生儿常见病 ,严重者可并发 胆红素脑病而死亡或留下神经系统后遗症。血清胆 红素水平不是决定胆红素脑损伤的唯一因素 ,新生 儿高胆红素血症脑损伤可轻微到临床难以发现。因 此 ,新生儿高胆红素血症的研究重点之一是探求胆 红素脑损伤客观灵敏的早期监测方法 [ 1 ] ,以便及时 采取治疗措施 ,防止胆红素脑病及其神经系统后遗 症的发生。听觉神经系统是胆红素神经毒性作用的 高敏感部位 ,听觉障碍是胆红素脑病主要的神经系 统后遗症之一 [ 1, 2 ]。计算机平均叠加技术颅记录 的脑干听觉诱发电位 ( brainstem auditory evoked po2 tentials, BAEP)是听觉和脑功能客观灵敏的无创性 指标 ,在临床听力和神经学方面有广泛应用 ,特别是 对亚临床型听觉障碍和颅脑疾病的早期辅助诊断有 重要价值。因此 ,新生儿高胆红素血症 BAEP的异 常变化及其临床意义日益受重视 [ 1, 2 ]。胆红素神经 毒性的发病机制尚未明确 ,神经细胞能量代谢障碍 是胆红素神经毒性作用的主要方面 ,神经细胞膜上 Na+ - K+ ATP酶活性受抑是重要环节 [ 3 ]。研究表明 过量一氧化氮 ( nitric oxide, NO )介导组织能量代谢 障碍 [ 4 - 6 ] ,但 NO在胆红素神经毒性中的作用少有研 究报道。本研究在 15d SD大鼠高胆红素血症模型 同步观察 BAEP和脑组织 NO含量及 Na+ - K+ ATP 酶活性的变化及同脑组织胆红素水平的关系 ,旨在 为 BAEP在新生儿高胆红素血症听力和脑损伤早期 监测方面的临床应用和阐明其发病机制提供新的实 验依据。 材 　料 　和 　方 　法 1　动物与分组 SD雌雄大鼠 ,体重 20 - 40 g,鼠龄 15 d (广东省 医学实验动物中心提供 ,清洁级 ) ,随机分为对照组 (C, 10 只 )和实验组 ( T1、T2、T3、T4 和 T5,各 10 只 )。 2　高胆红素血症动物模型制备 避光称取胆红素 ( Sigma) 50 mg溶入 1 mL 015 mol/L NaOH中 ,加入双蒸水 9 mL,用 015 mol/L HCl 调节 pH至 815,配置成胆红素溶液 ,在 1 h之内使 用。C组大鼠腹腔注射生理盐水 1mL, T1、T2、T3、T4 和 T5组大鼠分别腹腔注射胆红素溶液 30 mg/kg、60 mg/ kg、90 mg/kg、120 mg/kg和 150 mg/kg,给药后于 动物房内避光环境中自然哺育 6 h,观察动物的神经 行为 (躯体运动、对外界刺激反应等 )。6 h后检测 BAEP和测定血清胆红素浓度、脑组织胆红素浓度、 脑组织 NO含量及脑组织 Na+ - K+ ATP酶活性。 3　脑干听觉诱发电位的检测 用诱发电位仪 (日本光电 , Neuropack П - p lus, MEB - 5200)检测大鼠 BAEP。大鼠 0125%戊巴比妥 钠 (25 mg/kg)腹腔注射麻醉。皮下针电极法安置电 极 :记录电极置于两耳连线中点颅顶皮下 ,参考电极 置于上颌皮下 ,地极置于尾部。单耳给声刺激 (对侧 耳用棉球堵塞 )。主要引导参量 :交替短声 ,刺激重 复率 10 times/ s,声刺激强度 90dB ( sound p ressure level, SPL) , 滤波频带 100 - 3 000 Hz,扫描时间 10 m s,叠加次数 256。测量波峰潜伏期 ( peak latency, PL)和波峰间潜伏期 ( interpeak latency, IPL )。用诱 发电位仪热系记录仪记下每次测试的 BAEP。 4　血清和脑组织胆红素浓度测定 断头取血 0. 1 mL,微量胆红素测定仪 (日本 APEL, B IL READ)测定血清胆红素浓度。取血同时 (在冰盘上操作 ) ,迅速取出脑组织 ,剥离掉脑膜及粗 大血管 ,以冰生理盐水反复冲洗数次 ,滤纸吸干 ,沿 正中切开。一侧的脑组织称重后 ,置于 9倍体积 (体 积总量为组织重量 9倍 )冰醋酸中制成 10%的匀浆 , 3000 r/m in离心 10 m in,取上清液 ,加等体积的丙酮 抽取 , 3 000 r/m in离心 10 m in后吸取上清液 ,用重氮 法测定脑组织胆红素浓度 (南京建成生物工程研究 所试剂盒 )。 5　脑组织 Na + - K+ ATP酶活性测定 另一侧脑组织称重后 ,用预冷匀浆介质在冰浴 下打成 10%组织匀浆 ,生物冷冻离心机 (德国 Herae2 us, 28RS)离心 (4 ℃, 4 000 r/m in, 10 m in) ,弃沉淀分 成 2部分 ,其中一部分用双缩脲法测定蛋白含量 ,按 照蛋白含量测定值稀释样本至 1 - 2 g/L蛋白后 ,用 定磷法测定脑组织中 Na+ - K+ ATP酶活性 (南京建 成生物工程研究所试剂盒 )。 6　脑组织 NO含量测定 10%脑匀浆用双缩脲法对其测定蛋白含量后无 需稀释样本 ,应用硝酸酶还原法测定 NO含量 (南京 建成生物工程研究所试剂盒 )。 7　统计学处理 实验数据用 SPSS 10. 0统计软件包处理。数据 用均值 ±差 ( €x ±s)表示 ,均数间差异的比较用 t 检验。线性回归分析方法分析指标间的相关关系。 结 　　果 1　血清胆红素和脑组织胆红素水平的变化 T1组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 ,血清胆红素 水平和脑组织胆红素水平与对照组无显著差异 ; T2、T3、T4和 T5组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 ,血 清胆红素水平和脑组织胆红素水平较对照组明显 升高 ( P < 0101 ) ,且随着腹腔注射胆红素量的增 加 ,血清胆红素水平和脑组织胆红素水平升高越明 显 ,见表 1。 ·2011· 表 1　高胆红素血症大鼠血清和脑组织胆红素水平 Tab 1　B ilirubin concentration of the serum and brain tissues in rats with hyperbilirubinem ia ( €x ±s. n = 10) Group Serum (μmol/L) B rain tissues( nmol/g) C 15. 05 ±5. 02 0 T1 25. 14 ±7. 48 0 T2 57. 80 ±15. 2533 0. 46 ±0. 0533 T3 99. 69 ±17. 0833 3. 94 ±0. 4133 T4 139. 19 ±24. 6833 13. 07 ±1. 1233 T5 233. 66 ±33. 0033 15. 02 ±0. 7333 　33 P < 0. 01 vs control. T1, T2, T3, T4 and T5 rep resent inter2 peritoneal injection of bilirubin at 30, 60, 90, 120 and 150 mg/ kg, respectively. 2　神经行为的变化 T1、T2和 T3组大鼠腹腔注射胆红素 6 h内 ,呼 吸平稳 ,无烦躁、翻滚及俯伏等异常神经行为活动 , 对外界刺激反应灵敏 ; T4组大鼠腹腔注射胆红素 6 h 内 , 1例出现俯伏、对外界刺激反应迟钝和哺乳困难 ; T5组大鼠腹腔注射胆红素 6 h内 , 1例出现翻滚 , 2 例出现俯伏、对外界刺激反应迟钝 , 1例出现烦躁、呼 吸急促和对外界刺激无逃避反应。 3　脑干听觉诱发电位的变化 生后 15 d大鼠的 BAEP主要由 Ⅰ、Ⅱ和 Ⅲ波构 成。T1组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 , BAEP的 Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ波 PL和 Ⅰ - Ⅲ IPL与对照组无显著差异 ; T2 组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 , BAEP的 Ⅰ、Ⅱ波 PL 与对照组无显著差异 ,但 Ⅲ波 PL和 Ⅰ - Ⅲ IPL较对 照组显著延长 ( P < 0101) ; T3、T4和 T5组大鼠腹腔 注射胆红素 6 h后 , BAEP的 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ波 PL和 Ⅰ - Ⅲ IPL均较对照组显著延长 ( P < 0101) ;且它们的异 常变化与脑组织胆红素水平显著正相关 ( P < 0105 或 P < 0101) ,见表 2、表 3和图 1。 表 2　高胆红素血症大鼠 BAEP的 PL和 IPL Tab 2　Peak latency ( PL) and interpeak latency ( IPL) of brain2 stem auditory evoked potentials (BAEP) in rats with hy2 perbilirubinem ia (m s. €x ±s. n = 10) Group PL IPL Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅰ - Ⅲ C 1. 63 ±0. 18 3. 20 ±0. 38 4. 58 ±0. 61 2. 95 ±0. 45 T1 1. 65 ±0. 11 3. 03 ±0. 39 4. 52 ±0. 41 2. 87 ±0. 34 T2 1. 81 ±0. 46 3. 57 ±0. 88 5. 99 ±0. 8033 4. 19 ±0. 8833 T3 2. 60 ±0. 4233 5. 08 ±0. 6533 7. 09 ±0. 2133 4. 12 ±0. 7133 T4 3. 21 ±0. 3833 5. 68 ±0. 6633 8. 11 ±0. 8933 4. 90 ±0. 8333 T5 3. 36 ±0. 4033 5. 68 ±0. 7533 8. 48 ±0. 5033 5. 22 ±0. 5133 　33 P < 0. 01 vs control. T1, T2, T3, T4 and T5 rep resent interperitoneal injection of bilirubin at 30, 60, 90, 120 and 150 mg/kg, respectively. 表 3　高胆红素血症大鼠 BAEP的 PL和 IPL 与脑组织胆红 素水平之间的相关系数 Tab 3　Correlation between peak latency ( PL) and interpeak la2 tency ( IPL ) of brainstem auditory evoked potentials (BAEP) and bilirubin concentration of the brain tissues in rats with hyperbilirubinem ia Group T2 T3 T4 T5 Ⅰ 0. 8533 0. 753 0. 8933 0. 7233 Ⅱ 0. 833 0. 8933 0. 9033 0. 8433 Ⅲ 0. 8733 0. 9233 0. 9133 0. 6633 Ⅰ - Ⅲ 0. 9233 0. 9133 0. 9633 0. 7833 　3 P < 0. 05, 33 P < 0. 01. T2, T3, T4 and T5 rep resent interper2 itoneal injection of bilirubin at 60, 90, 120 and 150 mg/kg, re2 spectively. Fig 1 　The changes of brainstem auditory - evoked potentials (BAEP) in rats with hyperbilirubinem ia. T1, T2, T3, T4 and T5 rep resent interperitoneal injection of bilirubin at 30, 60, 90, 120 and 150 mg/kg, respectively. 图 1　高胆红素血症大鼠 BAEP的异常变化 4　脑组织 Na + - K+ ATP酶活性和 NO含量的变化 T1组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 ,脑组织中 Na+ - K+ ATP酶活性与对照组无显著差异 ; T2、T3、 T4和 T5组大鼠腹腔注射胆红素 6 h后 ,脑组织 Na+ ·3011· - K+ ATP酶活性较对照组显著下降 ( P < 0105或 P < 0101) ,且与脑组织胆红素水平显著负相关 ( P < 0101) ; T1组大鼠腹腔注射胆红素 6h后 ,脑组织 NO 含量与对照组无显著差异 , T2、T3、T4和 T5组大鼠 腹腔注射胆红素 6 h后 ,脑组织 NO含量较对照组明 显增加 ( P < 0101) ,且与脑组织胆红素水平显著正相 关 ( P < 0101) ,见表 4、5。 表 4　高胆红素血症大鼠脑组织 Na + - K + ATP酶活性和 NO含量 Tab 4　Na + - K+ ATPase activities and NO contents of the brain tissues in rats with hyperbilirubinem ia ( €x ±s. n = 10) Group Na + - K+ ATPase (mmol Pi·g- 1 protein·h - 1 ) NO contents (μmol/g p rotein) C 12. 78 ±1. 52 0. 62 ±0. 38 T1 12. 27 ±1. 22 0. 70 ±0. 38 T2 9. 54 ±0. 733 1. 33 ±0. 5433 T3 1. 88 ±0. 1633 2. 03 ±0. 5133 T4 0. 90 ±0. 1533 3. 59 ±0. 6233 T5 0. 72 ±0. 1633 6. 37 ±0. 5333 　3 P < 0. 05, 33 P < 0. 01vs control. T1, T2, T3, T4 and T5 re2 p resent interperitoneal injection of bilirubin at 30, 60, 90, 120 and 150 mg/kg, respectively. 表 5　高胆红素血症大鼠脑组织 Na + - K + ATP酶活性和 NO含量与脑组织胆红素水平之间的相关系数 Tab 5 　Correlation between Na + - K+ ATPase activities, NO contents and bilirubin concentration of the brain tissues in rats with hyperbilirubinem ia Group T2 T3 T4 T5 Na + - K+ ATPase activities - 0. 9633 - 0. 8933 - 0. 9533 - 0. 9633 NO contents 0. 9233 0. 9333 0. 8933 0. 8833 　33 P < 0. 01. T2, T3, T4 and T5 rep resent interperitoneal injection of bilirubin at 60, 90, 120 and 150 mg/kg, respectively. 讨 　　论 由于胆红素产生过多、肝脏处理胆红素的能力 不足和胆红素的肠 - 肝循环增加 ,新生儿易发生高 胆红素血症。而新生儿血脑屏障未发育成熟 ,胆红 素易进入脑组织 ,且发育中的脑组织对胆红素毒性 作用尤其敏感 ,故易发生胆红素脑病。新生豚鼠、兔 和大鼠腹腔注射胆红素溶液制备高胆红素血症脑损 伤动物模型相继有研究报道。豚鼠脑属生前发育 型 ,兔脑属生前、生后发育型 ,而大鼠脑属生后发育 型 [ 7 ]。故本文选择 15 d大鼠腹腔注射胆红素溶液建 模 ,与对照组相比 ,除低剂量组 (30 mg/kg)外 ,各实 验组大鼠脑组织胆红素浓度显著升高 ,而脑组织 Na+ - K+ ATP酶活性显著降低 , BAEP的 PL和 IPL 显著延长 ,且后 2者的异常变化与脑组织胆红素水 平显著相关。因此 ,我们认为大鼠是研究发育期高 胆红素血症听力和脑损伤的理想动物模型。 手足徐动症、眼球运动障碍、听觉障碍、牙釉质 发育不全 (即“核黄疸四联症 ”)和智力低下是胆红 素脑病的主要神经系统后遗症。胆红素脑内沉积分 布的研究表明 [ 3 ] , 脑干沉积量最高 ,大脑皮层次之 , 基底核第三。BAEP是听觉和脑干功能客观灵敏的 监测指标。因此 , BAEP在早期监测新生儿高胆红素 血症听力和脑损伤方面的临床应用研究受到很大关 注 [ 1, 2, 8 - 10 ] , 高胆红素血症新生儿 BAEP异常的主要 表现是 PL和 IPL的显著延长 , 且它们可出现在神经 症状之前 , 并在及时干预治疗后可发生逆转。大鼠 脑属生后发育型 ,生后 12 d左右方可引导出 BA2 EP[ 7 ] ,本文 15 d大鼠的 BAEP主要由 Ⅰ、Ⅱ和 Ⅲ波构 成 ,腹腔注射胆红素溶液 6 h后 ,与对照组相比 ,除低 剂量 (30 mg/kg)组外 ,各实验组大鼠 BAEP的 PL和 IPL均显著延长 ,且它们的异常变化与脑组织胆红素 水平显著正相关 ;特别是中剂量 ( 60 mg/kg和 90 mg/kg)组大鼠虽无神经行为变化 ,却有 BAEP的 PL 和 IPL 的显著延长 ; 而大剂量 ( 120 mg/kg 和 150 mg/kg)组仅部分大鼠出现异常神经行为 , BAEP 的 PL和 IPL的延长则更为显著 ;这进一步表明 BA2 EP的 PL和 IPL是高胆红素血症听力和脑损伤的无 创性早期监测指标。 PL和 IPL是 BAEP的主要观察指标。颅表记录 的脑诱发电位波的主要成分是突触后总和电位和神 经纤维综合动作电位 ,故决定其 PL和 IPL长短的关 键因素是突触传递效率和神经纤维传导速度。胆红 素能明显抑制脑组织 Na+ - K+ ATP酶活性 , 新生鼠 脑神经元突触膜上的 Na+ - K+ ATP酶活性下降与 胆红素沉积量显著相关 [ 3 ]。本文 15d高胆红素血症 大鼠 (除低剂量组外 ) , 与对照组相比 ,在 BAEP的 PL和 IPL显著延长的同时 ,脑组织 Na+ - K+ ATP酶 活性也明显下降 ,且也与脑组织胆红素水平显著相 关。我们认为这可导致依赖 Na+ - K+ ATP酶的神 经元跨膜离子主动转运障碍 ,跨膜离子浓度梯度 (突 触后电位和动作电位的产生基础 )不能有效建立 ,神 经元突触传递和神经纤维传导因而受到严重影响 , 这可能是高胆红素血症早期 BAEP的 PL和 IPL显著 延长的重要机制。 ·4011· NO是中枢神经系统中不可缺少的信使分子 ,但 过量 NO对神经元有损伤作用 ,一些中枢神经系统急 性、慢性损伤中均有 NO含量明显增加。研究表明过 量 NO可能参与高胆红素血症新生动物的脑损伤 ,如 胆红素使神经元大量释放兴奋性氨基酸 ,造成胞内 “钙超载 ”, Ca2 + /钙调素依赖性一氧化氮合酶 (NO synthase, NOS)大量激活而使 NO 过量产生 [ 11 ] ;而 NOS抑制剂可明显改善胆红素诱发的脑细胞膜功能 和能量代谢障碍 [ 12 ]。本文 15d高胆红素血症大鼠 (除低剂量组外 ) , 与对照组相比 ,在 BAEP的 PL与 IPL显著延长和脑组织 Na+ - K+ ATP酶活性显著下 降的同时 ,脑组织 NO含量明显升高 ,且也与脑组织 胆红素水平显著相关。神经细胞能量代谢障碍是胆 红素神经毒性作用的主要方面 ,脑组织能量代谢障 碍 , ATP贮备耗竭 , Na+ - K+ ATP酶活性受抑 , NOS 可因去磷酸化而活性升高 , NO产量增多 [ 11, 13 ] ;另一 方面 , NO可通过抑制三羧酸循环的关键酶顺乌头酸 酶及损害线粒体功能而影响能量代谢 [ 4 - 6 ]。因此 , 我们认为这一 NO过量产生的恶性循环可能介导高 胆红素血症听力和脑损伤的发病过程 ,这值得今后 深入探讨。 [参 　考 　文 　献 ] [ 1 ] 　Shap iro SM. 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