!"#第 $ 期
摘 要:过去认为神经元受损伤后难以再生 % 近年发现神经干细胞(&’()*+ ,-’. /’++,0 123)主要存在于胚胎和
成熟个体的中枢神经系统(312)中,具有增殖和分化的潜能 % 123成为神经学科的热点课题,是神经发育和疾
病研究的重要平台,作为新生神经细胞的“种子”,它为治疗缺血缺氧性脑病提供了新策略,尤其是中枢神经细
胞的治疗性再生和基因治疗 % 对 123的发育、组织学特点、增殖分化的调控及治疗前景进行了阐述 %
关键词:神经干细胞;缺血缺氧性脑病;细胞移植
中图分类号:456"% " 文献标识码:7 文章编号:!88595:65 ;$886 < 2898!"#986
收稿日期:$88"9!89$$;修回日期:$88698$9$8
作者简介:陈 ; !=5#9 <,女,土家族,湖北恩施人,住院医师,硕士研究生,主要从事新生儿疾病的研究,>’+:? :@98$89@!@6""5$,
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过去认为神经元是永不再生性细胞 % 近年
来,人们从胚胎及成年鼠和人胚脑组织中分离出
神经干细胞(&’()*+ ,-’. /’++,0 123),并建立了神
经干细胞克隆(系),为 123研究和应用打下了基
础 % 123具有增殖、分化潜能,可作为新生神经细
胞的“种子”,不仅用于脑代谢性疾病、脊髓灰质炎
的治疗或视网膜重建等,还可诱导产生新的皮质,
为脑缺血缺氧性疾病的新型治疗提供依据 %
! 中枢神经系统的发育
胚胎中枢神经系统起源于胚胎背侧神经板的
外胚层,123由此增殖形成神经上皮,分化为神经
第 : 卷 第 $期 ;专辑 < 生命科学研究 GE+% : 1E% $ ; 2(HH+% <
$886年 @ 月 IBJ’ 2/B’&/’ 4’,’*)/F K(&’ $886
神经干细胞在缺血缺氧性脑病中的治疗前景
陈 ,封志纯
(第一军医大学 珠江医院 儿科,中国广东 广州 #!8#!#)
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!"# 生 命 科 学 研 究 $%%& 年
元和胶质细胞等 ’ 新生细胞沿放射状引导纤维迁
移至特定部位(包括皮质层),并在脑内各区域依
序排列组合 ’
多数神经细胞在胚胎和出生早期已形成,干
细胞通过自我复制,满足神经系统生长发育的需
要 ’ 出生后 ()*内的 )*(数量急速下降,但成体
脑内个别区域仍保留着干细胞,通常处于静息状
态,在神经系统损伤后激活增生,但多数向星形胶
质细胞分化,形成瘢痕修复 ’
在脑发育过程中,各种干细胞增殖周期长短
不一,子代细胞群所占比率不定,各种神经细胞的
数量可随时间推移以一种非线性方式增加 ’ 各种
微环境因素也参与其增殖和定向分化的调控,包
括细胞连接、神经递质、营养因子及各种酶等’ )*(
对不同刺激的反应可有较大差别 ’ 随年岁的增
大,神经元再生能力逐渐降低,可能是缺少 )*(
扩增的刺激因子所致 ’
! "#$的组织学特点
动物和人的胚胎或成体 ()* 内存在着干细
胞和 +或前体细胞 ’ 在胎儿中分布较广,如嗅球、
侧脑室的脑室区及室下区、海马、脊髓、神经上皮、
后脑和脑皮层等’成体脑中仅已知"个 )*(群:脑
室区和室下区、连接侧脑室和嗅球的区域(在成人
尚未证实)和海马 , !,$ - ’根据其组织起源,)*(又分
为纹状体源、皮层源、脑干源及脊髓源干细胞’
目前研究较多的是脑室侧壁的 )*( 和前体
细胞,是唯一具有恒定增殖能力的细胞群,细胞周
期约为 !" .’ 海马齿状回及皮质新生神经元则源
于局部神经前体细胞,而侧脑室和齿状回颗粒下
层(*/0))*(在整个生命期内都可增殖 ’
从胎儿的中枢神经组织可分离 )*( 形成细
胞克隆,体外分化为各类神经细胞 ’ 通过对鼠胚
脑连续冠状位切片显示,干细胞主要在脑室、脑室
下区、中脑导水管周围等中轴部位,呈复层上皮排
列,细胞多呈三角形、锥形、星形,发出放射状突起
连接脑表层和脑室;脑内还可见成簇的干细胞,分
布于离脑室较远的部位 ’ 电镜发现其形态较小,
核浆比例大,核仁大,核异染色质高度分散、呈小
碎片状,胞浆中有大量的游离核糖体,其它细胞器
较少呈幼稚状态,具有典型的干细胞特征 ’ 当中
枢神经损伤时,)*(从增殖区域向损伤区迁移,此
过程受周围组织环境影响,如受伤部位、大纤维束
或血管壁等处是迁移常发生部位,可能与其所释
放的趋化因子,或纤维束、血管对细胞游走提供了
牵引“通道”有关 ’
星形胶质细胞在体外可长成多潜能神经球,
这与干细胞是未分化细胞的观点不一致 ’ 故有学
者认为 )*(可能作为一种分化形式存在,侧脑室
区的星形胶质细胞及其亚群是新生神经元的前体
细胞 ’ 123456.等 , " -发现室管膜细胞表达胶质细胞
标记物 *!%%和 /789,并附有纤毛’若 )*(确为类
胶质细胞,则其决定分化之前已受到了逆向调控,
胶质细胞标记物表达下调,神经元标记物上调’此
外,)*( 还有可能是从骨髓基质干细胞跨胚层分
化的可能 ’
% "#$的增殖、分化的调控
)*( 扩增和分化的调控除了自身遗传背景
外,还极大程度地受到微环境影响 ’ 其中影响较
大的是表皮生长因子(:/7)和成纤维生长因子
(7/7)’ :/7可维持胚胎 )*(的生存,影响干细胞
增殖和迁移 ’ :/7还能诱导胚胎鼠视网膜前体细
胞分化成神经元和胶质细胞,刺激胶质前体细胞
增殖 ,& - ’ 7/7及其受体在鼠胚胎 :;’ < =即有表达,
先于 :/7及其受体(: !! > !< =),提示 7/7可能
促进 :/7反应性细胞的产生或者对 7/7反应的
)*(是前者的父代 ,< - ’ 其中 7/7$在胚胎神经发育
早期起重要作用,是多种神经前体细胞的有丝分
裂原 ’ 干细胞增殖或分化方向的择取决于 7/7$
浓度:低浓度 7/7$启动分裂信号,高浓度诱导分
裂和分化 ’ 有学者认为 7/7 浓度决定其与不同
7/7受体的亲和力,从而导致信号通路差异 ’ :/7
和 7/7$对脑神经前体细胞增殖还有协同作用 ’
神经干细胞 +前体细胞的分化可由一系列刺
激因子调控 ’ 神经营养素 "()?")和 /8@8 或
/8@8的激动剂抑制 )*(增殖,促进分化;脑源性
神经营养因子 A@1)7B、神经细胞粘附分子
()C(8D)、神经生长因子()/7)、胰岛素样生长因
子 !A E/7!B、褪黑激素、血小板生长因子、转化生长
因子等主要促其向神经元方向分化 ’ 若加入骨形
成蛋白 A@D95B、胶质细胞源性神经营养因子
(/1)7)主要促其向胶质细胞分化 ’ 白血病抑制
因子 FE7抑制 )*(向神经元分化,若抑制 FE7信
号传递,则可顺利分化为神经元;若加入其它生长
因子(如 @D9$ + &)则对抗其抑制作用,改向星形胶
质细胞分化 ’ 星形胶质细胞分化则依赖于 FE7、睫
状神经营养因子(()7)等信号传导 ’ 甲状腺素
!"#第 $ 期
%"可诱导少突胶质细胞分化 & 维甲酸(’()及许
多蛋白多糖可调节生长因子的功能,如肝素可增
强 )*)$作用 & 某些炎症介质(+,-!、#、.、!!等)
和细胞表面信号(/0123)的表达水平也影响 456
分化 & 新近发现参与调控的还有 78,8转录因子
等 9 : ; &
! 治疗前景
,<=>?0等 9# ;发现造成缺血缺氧性脑病 @3AB0C>1-
>?131 1/短暂性脑缺血损伤修复
可能需要长期逐步完成:增殖(# L !M N左右)、迁
移($M N)和分化(! L $月)& 有人提出,新的 8+G
基因治疗策略,即利用外源性营养生长因子的表
达诱导内源性 456 H前体细胞对 645的结构和功
能进行重建 & 目前基因治疗常用载体是成纤维细
胞,不能与宿主神经系统整合,伴有较明显炎症反
应,移植细胞存活率低 9 !M ; & 而永生化(胚胎)456
具有无限扩增和多能分化的能力、无明显免疫反
应、弥散能力强、便于体外基因操作和宿主整合等
优点,而移植点也无肿瘤形成 & 在大鼠前脑缺血
的模型中,,EO??0/等 9 P ;发现 QR4)不断刺激(重组
QR4)腺相关病毒载体转染)有利于原位(海马
回)神经细胞保护,而抑制脑内 456(新齿状体细
胞)反应 &
为解决干细胞在移植后的生存能力,有学者
利用原癌基因(S-DA1、5%抗原)转导胚胎 456,维
持永生化细胞不断增殖,或转染神经营养因子改
善细胞移植后生长情况 9 !! ; & )TUT/EVE则采用胎鼠
(!M& K N)神经组织连同具有血管生成作用的中胚
层组织一起移植,也取得良好效果 9 !$ ; &
许多学者认为,移植 456和基因操作是治疗
8+G 最有前景的方法 & 目前,联合基因修饰的
456 移植对 8+G 的治疗主要集中在中风等成人
性疾病 9 . ; & 新生儿 8+G发生率为 J H ! MMM,是小儿
麻痹、癫痫、智力低下的主要原因,456同样为儿
童神经系统发育和脑疾病研究提供了一个良好的
平台;临床应用前景也最广阔,理由是新生儿大脑
尚处于发育阶段,体内 456最原始、增殖分化能
力最强,而且微环境也有利于干细胞的发育 &
" 问题与展望
456在临床有成功的病例,但干细胞移植存
在普遍缺陷,首先细胞来源困难,安全和致瘤的疑
问尚未根本解决;其次胚胎来源的细胞有悖伦理;
再者定向分化机制尚未明确 & 研究显示患者脑内
可能缺乏神经前体细胞向合适谱系方向分化的信
号,即使 456表达成熟细胞标记物,并不意味着
具有神经细胞的完全功能 & 尽管干细胞株可分化
形态结构相似,但种类复杂的神经元细胞(如儿茶
酚氨能神经元、胆碱能神经元等),若要根据靶组织
类型准确诱导其分化为功能明确的神经细胞,尚未
发现有生长因子或基因调控能解决此类问题&同
时,456移植后的追踪和定位成为研究盲点&干细
胞缺乏特异标记,扩增分化也只能在体外清楚展
现,尚无直接证据显示移植 456在体内大量生成
神经细胞&相反其增殖脑内可发生死亡,可能是病
理状态改变了组织稳态,如炎性介质或细胞因子
使残存干细胞趋向凋亡&若解决以上主要问题,必
然为 8+G(特别是新生儿)患者造福终身&
参考文献(#$%$&$’($)):
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陈 等:神经干细胞在缺血缺氧性脑病中的治疗前景
!"# 生 命 科 学 研 究 $%%& 年
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