硝苯地平缓释片工艺的研究

硝苯地平缓释片工艺的研究 ,,，，,四。,。。。。，，。， ,。((, ,四 、,,,,,,,, 硝苯地平缓释片工艺的研究,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, 硕士学位论文 学科专业: 制药工程 作者姓名: 张卫民 指导教师: 赵广荣教授 企业导师: 房敏峰高工 天津大学化工学院 二零零八年七月 摘要 为了使我国广大高血压患者早日用上价格便宜的硝苯地平缓释片，本文对硝苯地平缓释片的处方进行了筛选。经检验自主研制的硝苯地平缓释片主要指标与其他硝苯地平缓释片相近。本文以体外释放度为指标考察了,,,,对硝苯地平缓释片释放度的影响，确定了以,,,,为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。运用正交设计法筛选出最佳制备工艺条件为原料粉碎, ,,目，加,(,,羟丙基甲基纤维素和,(,,硬脂酸镁，使用,,目筛整粒。在此基础上，依据《中国药典》,,,,年版附录药物稳定性指导原则进行了影响因素试验、加速试验、长期试验，证明硝苯地平缓释片质量稳定。说明本缓释片的释放过程为扩散和溶蚀并存的现象，符合缓释片特性，表现为先快后慢的释药特性，有利硝苯地平进入体内后迅速达到治疗浓度，继而得到平稳的血药浓度。上述结果表明，本文中研制的硝苯地平缓释片具有良好的缓释性能，能够替代同类其他产品。 对硝苯地平缓释片的质量进行了研究，对溶出度的测定进行了学研究，对紫外分光光度法和,,,,法测定含量进行了方法学比较。关键词:硝苯地平，缓释片，释放度，处方筛选，方法学比较 ,,,,,,,, ，, ,,,,, ,, ,,,,, ;,,,,,;,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,;,, ,,;,,,,，,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,—,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,, ,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ;,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,, , ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,, ,,, ,,, ,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,,,,, ,,, 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,,,, ,,,,,,(,,, ,,,,,:,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,—,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,，,,,,,,, ,,,,，,,,,,,,,,,,独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫鲞盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名:抛氏签字嘲?喈年夕月幺日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨洼叁堂有关保留、使用学位论文的。特授权墨盗叁堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 (保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名,侉卫氏 导师签名: 丕豫签字日期(??,年,月毕日 签字日期:勿‖,,年夕月牛日 刖吾 刖吾 硝苯地平(,,,,,,,,,,，,,)是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短(,。，。,,(,,)，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀等不良反应。为减少服药次数及不良反应，将硝苯地平制成缓释片，无疑是一明智之举。 缓释制剂作为控释制剂的初级剂型是通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程。通过制成缓释制剂可以起到减少给药次数，大大地方便了病人，提高了病人的依从性而保证了治疗效果，血药浓度平稳而有效，提高了药物的安全性和有效性，降低药物对胃肠道的不良反应。 硝苯地平缓释制剂在临床的使用前景广阔。 第一章文献综述 第一章文献综述 随着制药工业的发展和科学的进步，对于药品制剂的开发也越来越多样化，制剂工艺的水平也越来越高。缓控释制剂的开发在近年掀起了一定的高潮。国外上市的该类制剂品种达,,,余种，,,,多个规格。国内缓释、控释制剂的品种规格也在不断增加。 硝苯地平(,,,,,,,,,,，,,)是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短(,,,,,,(,,)，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀等不良反应。为减少服药 次数及不良反应，将硝苯地平制成缓释片，无疑是一明智之举,,。,。 自,,年代以来，由于受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。目前上市的商品有“天海力”“得高宁”等，与硝苯地平普通制剂相比，这类产品的药代动力学性能有了改善，其半衰期相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少。国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药，以此达到平稳降压，减少血压波动性，有效控制,,,血压。在我国，各大医院采用长效降压药物呈强劲趋势。由于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以致被进口的“络活喜”、“拜心通”和“依波定”等抢占了医疗市场。国内文献对硝苯地平,,,缓释片剂的研究虽有所报导，但均需局限于特定的范围。 易以木,,】等采用固体分散法制备了硝苯地平的固体分散体，加入阻滞剂制成了,天,次的长效缓释片。此法先增溶，后加入适量阻滞剂以防止硝苯地平产生突释现象。以拜心通为对照品的试验结果表明,,,，该制备法有可取之处。 另外，根据医院用药分析，大多数缓控释片的价格高出普通片剂的,,(,,倍，扣除用药次数少因素，缓控释片的月均药费会高出普通片剂,,倍以上。这一经济学特性决定了缓控释片目前只能在有经济承受力的群体中使用。经市场调研，各类硝苯地平制剂的日均药价比值为:硝苯地平:硝苯地平,,,缓释片:硝苯地平,,,缓释片:拜心通,,:,,:,,:,,。硝苯地平价格虽低，但不良反应发生率高，可能增加死亡危险性，存在剂量依存关系，在国外基本少用，国内由于国情，被缓、控释片取代的速度要慢些。随着医疗改革的进展，其医疗市场难以进一步扩大。因此，在我国医患双方应用国产硝苯地平缓释片会日益增多，从治疗学特性和经济学特性衡量，国产硝苯地平,,,缓释片是最佳选择，其市场前景良好【,,。 第一章文献综述 目前制药行业将口服缓,控释制剂分定速释放型、定位释放型、定时释放型三种类型，现概述如下。,(,定速释放型缓释制剂,(,(,骨架型缓,控释制剂 按骨架材料的不同又可分为以下,种:,(,(,(,不溶性骨架缓控释片 即是以不溶于水的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂。常用的不溶性骨架材料有,,、聚乙烯、聚氯乙烯(,,,)、聚丙烯等。,(,(,(,溶蚀性骨架缓控释片(即蜡质骨架片) 即是借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物，其释药过程是一种磨蚀(扩散(溶出过程，呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、峰蜡、单硬脂酸甘油酯等。,(,(,(,亲水性凝胶骨架缓控释片 即是目前口服缓,控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的,,,(,,,，其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程。药物的水溶性不同，其释放机制也不同:对难溶性药物则以骨架溶蚀为主，而对于水溶性药物，主要以药物的扩散为主。很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料，其中以羟丙甲基纤维素(,,,,)的研究与应用最多。,(,(,(,混合性骨架缓,控释片 即是使用,种以上的不溶性骨架材料、蜡质骨架材料或亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成的缓,控释片。,(,(,薄膜包衣型缓,控释制剂 通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂(包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等)，此类制剂在释药机理上属于扩散控制。是制备口服缓释制剂最常用和最有效的方法之一。 常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、,,、聚丙烯酸酯、,,,等;随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材料及品种不断增多，如聚丙烯酸树脂水分散体、,,水分散体(,,,,,,,,和,？,,;,,,两种商品)、醋酸纤维素胶乳等。 第一章文献综述,(,(,渗透泵型控释制剂 按 照结构特点，口服渗透泵控释制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两大类。,(,(,(,单室渗透泵片(,,,) ,,,的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。,,,适用于大多数水溶性药物(,为,(,,,,,,,,,)。,(,(,(,单室(双层)渗透泵片(,,,,) 片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯(,,,,,,,,,,,, ,,,,,，,,,)吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。 国外学者及大型制药公司首先采用这种双层渗透泵制剂技术，将硝苯地平、格列吡嗪等几个难溶性药物制成了日服一次的双层渗透泵型控释片,,,，如拜新通(,,,;,,,,, ,,)，瑞易宁(,,,;,,,,, ,,)等，初步解决了难溶性药物制成渗透泵型制剂这一难题。 可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂较为成熟并适于工业化生产的方法。,(,(,(,双室渗透泵片 以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打,,,，孑,。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液项出小孑乙。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。,(,(,微丸缓,控释胶囊 微丸属分散型制剂，其独特的优越性是迄今被公认的较理想的缓释剂型之一。世界上许多著名制药公司都有该型品种。如:天津中美史克的康泰克;美国,,,,,公司生产的茶碱长效胶囊剂;,,,公司生产的硝酸甘油长效胶囊剂等。 , 第一章文献综述,(,(,离子交换树脂型缓控释制剂 是将可解离的药物与树脂结合得到药物(树脂复合物(还需包衣)，该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来发挥疗效。自,,,,年首次提出将离子交换技术应用于控制药物释放以来，此类制剂的研究报道和专利申请日渐增多。 目前制备技术比较成熟并已有系产品上市的是美国,,,,,,,,公司的,,,,,,,,,,;系统。以,,,,,,,,, ,,， ,,型树脂为载体的氢溴酸美沙控释混悬剂 (商品名为,,,,,,)和以,,,,,,,,, ，,,,,型树脂为载体的双氢可待因控释混悬剂(商品名为,,,,,,,,)，均已获得良好的治疗效果。 适宜制成这类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠等等。,(,(,固体分散型缓控释制剂 利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制备固体分散体，既可提高生物利用度，又可以达到缓释长效的目的。,,,,,等将用,,将磺胺嘧啶制成固体分散体，其体外释放符合零级动力学过程。,(,(,其它,(,(,(,缓控释微囊、微球 ,,,;,,,等用明胶甲醛化制成的硝苯地平微球并在微球外包,,和聚乙烯膜制成微囊，其体外释药表明:微球按一级动力学释药，包衣后的微囊按零级动力学释放。 ,,,服该缓释微球或微囊可维持有效浓度(,,(,,,,,,,)以上,,个小时(用作微球、微囊混悬剂的分散介质是该药物的饱和水溶液，从而阻止药物在贮存期间从微球或微囊中渗漏出来)。,(,(,(,干乳型缓控释制剂 已有人将乳化技术用于制备缓控释制剂，即在, ,,型乳剂中加入亲水性及亲油性,,,,(可以制成一种新型的,,,服缓释给药体系——吸干乳，其缓释作用主要取决于粒子的大小及初乳油相的组成。,(,(,(,包合物型缓控释制剂 第一章文献综述 有人将乙基(,,与地尔硫卓制成包合物，经研究发现:其延缓释药作用与乙基的多寡有关‘引，如三乙基(,,包合物的缓释作用明显强于二乙基(,,包合物。若将乙基一,,包合物与,,,,,包含物以适当的比例配和使用，可获得较为理想的缓控释效果。 定位释放型缓控释制剂 定位释放型缓,控释制剂是在胃肠道某部位长时间停留并释放一定量药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位药物吸收的目的。,(,(,胃滞留型给药系统 它是通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留(定位)在胃中来达到缓,控释目的的新型口服缓,控释给药体系。按照其结构特点，可将胃滞留型给药系统分为如下几类。,(,(,(,胃内膨胀型给药系统(以片剂为例) 使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀(大于幽门，以避免片剂从幽门中排出)，从而达到在胃内滞舻哪康模砸脖怀莆有拖低常ǎ穑欤酰?,,,,,,,,,,)。 ,,,,,〔,】等则使用聚氧乙烯(,,,)和,,,,制备了此类制剂，并加入了可从生理上引起饱感的化学物质。在生理饱感的情况下胃蠕动能力降低，这段时间内制剂将充分膨胀从而发挥作用。 还有人把药物制成折叠伞状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开(胶囊壳先破裂)，故而不能通过幽门进入十二指肠。,(,(,(,胃内漂浮型给药系统 即是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理(,,,)设计而成，这是胃内滞留型给药系统的主要研究方向。 对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备工艺即可。对于溶解性不好的主药，可制成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问题。,(,(,(,胃内生物粘附给药系统 即是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。 , 第一章文献综述一般认为是粘液(或粘蛋白)与制剂中的聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。,(,(,(,磁导向定位给药系统 磁导向定位给药系统获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。 有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中的滞留时间，结果显示药物的生物利用度有很大提高。,(,(,(,胃滞留型给药系统 胃滞留型给药系统的优点是可以改善某些药物的吸收效果;对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果可以得到改善。 例如:维生素,,在小肠上部具有最佳的吸收，用,,,,和十八醇制成维生素,,的胃漂浮片剂后，其体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收效果，提高了生物利用度。呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，,,,,等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。有人根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，主要在胃内吸收的特性，以,,,,和十六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既延长了制剂胃内滞留时间，又减少了血药浓度波动性，降低了毒副作用。有人将可溶于胃液、不溶于肠液的美欧卡霉素制成了胃漂浮型缓释片，胃内滞留时间长达,,，与普通片相比，其相对生物利用度为,,,(,,,。 胃滞留型给药系统的还可以延长某些药物的作用时间。如螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡的常用药， 有人将其制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸，延长制剂在胃中的作用时间，提高其治疗效果。 例如:甲硝唑对幽门对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加其治疗作用，并由于缓释可以相对减少药物对胃的刺激作用。 另外，从国内外研究情况看，胃内滞留型给药系统的辅料有以下一些: 可采用的亲水凝胶骨架成分主要包括:甲基纤维素(,,)、羟丙甲基纤维素(,,,,)、羟丙基纤维素(,,,)、羟乙基纤维素(,,,)、羧甲基纤维素(,,,)、羧甲基纤维素钠(,,,(,,)、聚维酮(,,,)、聚乙烯醇(,,,)。 可采用的助漂成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。 可采用的产气成分主要包括,,,,,，,,,,,,等。 可采用的膨胀成分主要包括交联,,,、交联,,,、羧甲基淀粉钠等。 可采用的增粘成分则一般使用卡波普、海藻酸盐及黄原胶等。 第一章文献综述,(,(,结肠定位给药系统 口服结肠定位给药传递系统(简称,,,,,,)是通过口服的方式达到结肠定位释药目的的一种新型给药方式，它可使药物口服后在上消化道不释放，被运送到人体结肠部位才开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体结肠发挥局部或全身治疗的作用。,(,(,(,结肠生理与药物吸收 结肠内生存着超过,,,种有益菌群，菌群浓度为,,“,,,肠液。结肠处物质转运速度缓慢，药物能在此滞留,,(,,,，研究证明药物分子的大小对其转运速度影响较大。 近来，有人提出所谓“结肠闭合室”理论，该理论认为，由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭“隔室”。药物可在此处浓集，构成“储库”，并由此吸收入血，从而可保证药物以一种恒定的速度被吸收。,(,(,(,口服结肠给药的临床应用特点 结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为某些特殊疾病和药物治疗的靶向器官。近年来结肠靶向给药系统在制剂学和靶向材料研究等方面取得了很大进展，显示了可喜的前景。〔,,,,,〕结肠靶向给药对便秘、结肠炎、大肠癌等肠道疾病的治疗以及蛋白多肽药物的口服给药都具有重要意义，是一个极具前景的新的研究领域。但也仍存在一定的局限性，由于消化道的,,值及转运时间受食物、性别、疾病等个体因素影响较大。因此前两种剂型给药后的定位性较差。现在最被看好的菌群触发型给药体系，存在的关键问题是如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题。另外，如何使药物在细菌作用下尽快释放出来以及促进机体吸收，仍是需要制剂工作者进一步研究的课题。,(,(,(,设计原理 设计原理大致有以下几个方面:利用时滞、利用胃肠道,,差异、利用结肠酶的独特性、利用结肠压力等。,(,(,(,释药方法及举例 时控:如新型时间控释,(氨基水杨酸结肠定位微丸给药系统; ,,控制:如潮州药用胶囊厂“通便通胶囊”; 酶控制:前体药物法:如布德松(,(,(葡萄糖苷酸结合物; 包衣法:如,(,,,偶氮聚合物包衣; 骨架片法:如用瓜尔胶将甲苯达唑制成结肠定位骨架片; 压力控制:如,,,,,,等,一氨基水杨酸乙基纤维素胶囊，在结肠中由于 第一章文献综述结肠的蠕动压而破裂释放出药物; 其他:如,,,,,, ,,,,,,,等成功的将地塞米松(,,)通过溶剂双层乳法引入微球中，开发了包含地塞米松的,,(乳糖酸多聚物微球治疗结肠炎。,(,定时释放型缓控释制剂 定时释放系统又称脉冲释放系统，该系统的目的不是维持稳定的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次释放药物。它不同于零级或一级释药的缓控释制剂，它能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降 低和细菌耐药性的产生。 临床实践表明:许多常见病(如哮喘和关节炎等)发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间的发作是活动期间发作的,,,多倍，最需要药物的时间是清晨,点。高血压病人清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，病人最可能出问题。因此，最需要药物的时间是清晨,点左右。赛尔(,,,,,,)公司与阿尔扎(,,,,)公司合作，采用渗透泵片新技术制成的择时(延迟)释药系统已上市，晚上,点睡前服用，,小时后 (凌晨,点)开始释放药物，可以有效的预防心肌梗死等的疾病发作。,(,(,膜控释定时给药系统 将药物与淀粉等辅料混合制得微丸，然后用高分子聚合物包衣形成一层控释膜，若干小时(如,小时)后该膜溶解破裂，从而达到延迟释放的效果。,(,(,膨胀控释定时释药系统 ,;,,,,, ,,,公司研制开发了定时脉冲活塞胶囊【,孓”】，药物装于不溶性囊身中，胶囊径口有亲水凝胶制成的塞子，其外覆以一层可溶性的膜，水溶性膜遇水环境溶解，水凝胶塞溶胀，经一定时间与胶囊脱离，药物即从囊中释放出来。其脉冲释药时间由塞子的大小和插入的深浅控制。 综上所述，口服缓控释制剂由于服用方便，可减少用药次数，疗效持久，安全可靠而受到医生和病人的欢迎。 , 第二章硝苯地平缓释片工艺研究 第二章硝苯地平缓释.