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头孢克肟开环侧链酸的合成

2019-04-20 5页 doc 17KB 13阅读

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头孢克肟开环侧链酸的合成李雪玲,张平,姜华,王军,付瑞良 (华北制药集团嘉华化工有限公司,河北石家庄051430) [摘要]以乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸。比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响,选用乙酸作酸化剂,醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯,氯代酯解反应采取低温反应,硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时,反应总收率为53.4%,高于文献值。 [关键词]头孢克肟;侧链;合成;开环侧链酸 [中图分类号] TQ 465.1 [文献标识码] A [文章编号] 1003-5095(2007)04-00...
头孢克肟开环侧链酸的合成
李雪玲,张平,姜华,王军,付瑞良 (华北制药集团嘉华化工有限公司,河北石家庄051430) [摘要]以乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸。比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响,选用乙酸作酸化剂,醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯,氯代酯解反应采取低温反应,硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时,反应总收率为53.4%,高于文献值。 [关键词]头孢克肟;侧链;合成;开环侧链酸 [中图分类号] TQ 465.1 [文献标识码] A [文章编号] 1003-5095(2007)04-0016-02 头孢克肟是口服半合成第三代头孢菌素,具有高效、长效、抗酶的特点,属于广谱抗生素[1],已先后在多个国家上市。我国中国医科院药物研究所于2001年初完成了头孢克肟的临床研究,上海药物所、浙江药物所等单位都完成了该产品的合成工艺研究。近几年,国内批准生产的企业有北京德众万全药物技术开发有限公司、上海市天宸药业有限公司、湖南广维医药科技投资有限公司、济南白诺医药科技开发有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司鲁抗分公司、横店集团普洛化学有限公司等近20家企业[2],但产量非常有限。头孢克肟的合成,有CMOBA酰氯法[3]、CMOBA·DFCCS 法[4]、活性酯法[5]及头孢克肟侧链酸酰氯法[6]等。国外用得较多的是CMOBA法,因此CMOBA是合成头孢克肟的一种非常重要的中间体,它近几年在国内外市场非常好。 根据文献[7],以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料,经肟化、醚化、氯代酯解得到CMOBA,收率仅为26.7%。我们比较了肟化反应中酸化剂对反应的影响,醚化反应中醚化试剂改用溴乙酸甲酯,改进了酯解反应中的反应条件和硫酰氯的用量,得到CMOBA收率为53.4%,高于文献值。 1 实验部分 1.1 仪器与原料 高压液相色谱分析仪,气相色谱仪,真空干燥箱,熔点测定仪等。 乙酰乙酸叔丁酯,无色油状液体,含量96.0%,山东双桃精化公司生产;溴乙酸甲酯,无色透明液体,含量99.4%,东台鑫源化工有限公司生产;其余试剂均为AR。 1.2 反应方程式 1.3 合成步骤 1.3.1 肟化 50 g(0.316 mol)乙酰乙酸叔丁酯加入50 mL乙酸,冷却至0 ℃,搅拌下滴加22.9 g亚硝酸钠溶于40 mL水的溶液,滴毕,保温反应2 h。反应毕,用二氯甲烷提取数次,合并下层有机相,用氯化钠饱和溶液洗涤,加入无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得油状物59 g(0.315 mol),收率约98%。 1.3.2 醚化 取上述油状物(59 g,0.315 mol)加入88.5 mL二氯甲烷,再加入88.5 mL DMF,搅拌溶解,室温下加入碳酸钾21.8 g(0.158 mol),搅拌0.5 h再加入碳酸钾21.8 g(0.158 mol),加入溴乙酸甲酯48.2 g(0.316 mol),反应过夜。反应液倒入200 mL 水中,用二氯甲烷抽提数次,合并有机相,水相弃去。有机相用水洗3次,干燥,浓缩,得油状物79 g,收率96.8%。 1.3.3 氯化、酯解 取上述油状物79 g,加入乙酸80 mL,降温至0 ℃,慢慢滴加磺酰氯85.3 g(0.632 mol),2 h滴毕。继续保温搅拌过夜,待结晶完全后,过滤,用甲苯、石油醚洗涤,真空50 ℃干燥,得40 g白色针状结晶,摩尔收率53.37%,纯度98.91% HPLC,熔点为136-137 ℃,干燥失重0.6%,水分0.11%。 2 结果与讨论 2.1 肟化反应酸化剂的选择 肟化反应是两相反应,在做其他氨噻肟类产品时,肟化反应的酸化剂均采用盐酸、硫酸或乙酸,我们在上述其他反应条件不变的情况下,考察了不同酸化剂对反应的影响,结果如表1。 表1 不同酸化剂对反应结果的影响 酸化剂浓盐酸硫酸乙酸 肟化物收率/% 94.14 94.82 95.53 肟化物含量/% 50 51 88 由表1结果看出,酸化剂对肟化物收率的影响不大,但对其含量的影响很大,即用乙酸作酸化剂,反应转化率高。这是因为,在这个两相系统中,乙酸对两相均有溶解性,增加了两相的接触,使得反应更充分。 2.2 醚化反应溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯对反应的影响 在上述其他反应条件不变的情况下,考察了醚化反应中用溴乙酸甲酯与用氯乙酸 甲酯对反应的影响,结果见表2。 表2 不同醚化剂对反应收率的影响 醚化剂溴乙酸甲酯氯乙酸甲酯 反应收率/% 53.1 38.62 由表2可以看出,用溴乙酸甲酯做醚化反应,产品收率比用氯乙酸甲酯要高。这是因为溴乙酸甲酯比氯乙酸甲酯活泼,相对容易发生反应,因而反应收率高。 2.3 氯代酯解反应中硫酰氯用量对反应的影响 根据文献[7],硫酰氯用量与醚化物用量摩尔比为4.5,过量太多。我们在上述其他反应条件不变的情况下,减少了硫酰氯的用量,结果如表3。 表3 摩尔比对反应总收率的影响 摩尔比 4.5:1 3.5:1 2:1 1:1 总收率/% 42.1 43.5 53.4 45.6 由表3数据看出,硫酰氯与醚化物的摩尔比是2:1时,收率最高。硫酰氯的用量过多或过少均会影响收率,当硫酰氯的用量过多时,过量的硫酰氯会继续与醚化物反应,造成二氯或三氯副反应的发生。 2.4 氯代酯解条件对反应收率的影响 氯代酯解反应是用硫酰氯先与醚化物发生氯代反应,然后用其生成的氯化氢在无水条件下与后面的叔丁酯反应成酸,文献[7]中反应温度为60 ℃,我们考虑温度对氯化氢在反应液中的溶解度影响很大,因此对反应的影响也很大,所以我们降低反应温度,在上述其他条件不变的情况下,实验结果表4。 表4 温度对氯代酯解反应的影响 温度/℃60 40 20 10 0 反应收率/% 11.6 19.8 27.5 40.3 53.4 可以看出,随着温度的降低,产品收率升高,这是因为低温条件下氯化氢气体在反应液中溶解度大,使反应进行得更彻底,因而应选择低温反应。 3 结论 采用乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟过、醚化、氯代酯解合成头孢克肟开环侧链酸(CMOBA)。肟化反应用乙酸作酸化剂,醚化反应用溴乙酸甲酯代替文献[4]的氯乙酸甲酯,氯代酯解反应减少了硫酰氯的用量,改变反应温度,取消重结晶工艺,得到合格的产品,使得反应的总收率达53.4%,高于文献值。
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