褐色脂肪组织产热及其调节机制

一 褐色脂肪组织产热及其调节机制 bl＼1 泳 京师范大学生物学利 s 年 摘要 褐色脂肪组织 热受到体 内各种生理固素的调节 -其线粒体 的解偶联蛋 白的 调节 已成为褐色脂肪组织产热谓节的关键。交感神经释放的击甲肾上腺素(NE)、甲 状腺素、 和胰岛素等内分泌激素可毗从基目表达水平影响到解偶联蛋 自的含量- 的主要部位 目前，该领域的研究主要集中于解偶联蛋 白(UCP)的分 子结构、UCPmRNA的转 录翻译在产热调节中的作用、内分泌激素对 BAT产热的影响等方面 一 、UCP的结构、功能及 BAT线粒体产热机制 Lin和 KI[ngenberg(1 982)从 BAT细胞线粒体中分离 出解偶联蛋 白后 ，目前已从许多动物 中都成功地分离出 UCP，这种蛋 白质的含量最终决定了 BAT的产热能力。UCP的一级结构是 由 306个氢基酸残基组成，极性氢基酸残基 占 42 ～43．5 ：不 同动物的 UCP分子的一级结 构具有高度的同源性 ，大约有 90 以上的氨基酸残基相同 lX'p分子中含有六个疏水区域． 整个分子结构与另外两种线粒体内膜蛋 白 ．4J)P／A'fP移位酶(AAc)和磷酸载体(PiC)相似 它 们不仅有大约 100个氮基酸残基相同-并且都是嵌在线粒体内膜上的膜蛋 白。UCP的 C一末端 位于内膜的外表面．具有一个核苷酸结合位点．即GDP结合位点 ．是调节 UC．P功能的重要部 位。GDP结合位点具有一种开放~unmasking)和掩蔽 (ma~ng)机制 这种特征与UCP分子处于 激活与静止状态有关。 崮此 ，GDP结合位点数量的变化可能反映了BAT线粒体产热活性的 变化 。GDP结合位点可能位于UCP分子的亲水通道上；与核苷酸结合的区域必须具有半胱氨 酸残基的存在 ；同时还可能与赖氢酸残基 293和苏氨酸残基一2,60有密切关系 UCP基因水平 的调节在 UCP含量和 BAT产热调节中起着决定作用，是 BAT产热生理调 节的中心。人们已从啮齿动物和人类得到完整的UCP基因序列 并确定人的 UCP基因定位于 第四号染色体上。 ；每个 UCP基 因都 由三个部分组成 ，即包括六个外显子(e~on) 每个外显 子又被一个 内含子(in,ton)隔开；每个外显子大约编码 100个氢基酸残基。从基因结构上来 看，u、P基固与腺嘌呤核苷酸载体(AN-F)基因有很大的相似性；表明它们可能是从一个共同 的原始结构演化而来的 。 UCP基因含有两个不同的纹 区(mon6f)，它们编码的氨基酸残基与 IX；P分子的空间结构 密切相关 ：一个是 P—D-V(K／R)一R区，编码富含 甘氨酸一丙氨酸残基的肽链，形成 螺旋 ；第 二个纹区为 G FJG区域·编码富含酪氨酸和芳香族氮基酸残基的肽链 这一区域与 ANT基因 中 编码ADP结合位点的区域非常相似 ，很可能与编码UCP分 子 中的GDP结合位点的氨基酸 现在云南师范太学 生命科学系 维普资讯 http://www.cqvip.com 生理 科学 进展 l996年 第 2 7卷第 {期 有关。 哺乳动物在急性冷暴露 15rain后．BAT细胞内 LK'P的 mRNA水平迅速上升，并在 6～12h 达到最大值 表明冷刺激是导致 UCP mRNA转录增加的重要因素。在冷暴露下 ．UCP mPdNA 和 L~2"P含量增 加并维持较高 水 ．主要 与增 加已合成 的 LVP mR_＼A的翻译、增加新合 成 rrd4NA，延长其半衰期 ( ．提高IL'P nLRNA的稳定性有关。其 中延长 P mRNA的半衰期， 可能在调节中起着主要的作用，如_人鼠在 30 c时一LK；P的 T／2为 8～l2h，冷暴露 24～48h后· 1"1,2增加到 45h．导致 CICP合成增加 引起 LK'P基因表达增强的第二信使很可能是 cAMP一但 详细机制尚不清楚 冷刺激时，除 L；CP基因表达增强外，细胞色素c氧化酶、苹果酸酶、葡萄糖 一 6磷酸脱氢酶 、甘油磷酸脱氧酶、肾上腺素受体 ．以及GLL I 4等基因表达也都显著增强 二、BAT产热的生理调节 BAT的神经控制主要与 F丘脑 内某些神经桉有关 ．尤其是下丘脑腹侧和背侧的神经核。 这些神经元的传出效率在大鼠面部 、耳部及颈部等受低温刺激时显著增强。大 鼠耳部皮肤温度 F降到 28 C或升高到 40 c以上时．交感神经对BAT的神经激活作用增强。BAT还受到具有 P 物质的感觉神经元的支配 ，如果用辣椒碱(calxsaicin)处理动物后 ．感觉神经元 中的 P物质水平 下降一可导致 BAT产热能力受到严重损伤 ’。 NE对 B r细胞具有极为重要的营养功能 在生理剂量 下，NE不仅可选择性刺激某些蛋 白质mRNA的转录．还可刺激mRNA的翻译，这对IK'~P基因表达起着极为重要的作用 ，放线 菌素D部分抑制 NE促进的蛋白质合成一氯霉素则几乎完全抑制 Ⅵ 促进的蛋白质合成。因此， NE刺激 BAT细胞蛋白质台成主要是通过刺激 mRNA转录和翻译而实现的 NE刺激蛋白质的 合成具有明显的选择 性一其中以促进分子量为 3()～32kD的作用最强．可达到基础水平的 lo～ 2倍。心得安具有阻断 NE促进的蛋 白质合成的作用 ．而哌唑嗪则无 。可见 NE的作用主要是 通过 途径而实现的。Ⅶ 还有效地促进线粒体基 因表达．如 NE首先刺激对氯霉素敏感的蛋 白质台成一这 与冷暴露时 BAq、细胞色素氧化酶亚单位 Ⅱ的 mRNA增加的结果是一致的。神经 肽娄物质在调节 UCP合成中也起着重要作用、但详细机制还不清楚 BAT肾上腺素受体主要包括 -、 、 三种，但两种 p受体的分布似乎具有物种特异性 。人 和豚 鼠的BAT细胞中．3 型受体数量很少甚至缺少．大鼠和小白鼠具有大量的 忍受体 一。BAT 的产热反应主要与 陡受体有关 ，其数量可能在 BAT产热调控中起重要作用。使用一般的 受 体阻断剂(如心得安J并不能阻断 BAT细胞对 NE的产热反应．而使用特定的 &受体激动剂导 致 BAT出现强烈的产热反应。向且一人们已成功地得到了人＆大、小鼠的 受体的基因克隆． 虽然两种 p受体都能激活 c,~2x,IP酶一但 且受体对 NE的亲和性 比融受体高 1o～1 oo倍，这可 能表明两种受体具有不同的基因表达特征 受体介导的产热作用约占NE晤导声热的 20 ．。 受体引起 BA_r细胞 内Ca一浓度出现 变化·可导致 c．4dvlP对 l 一5。Ⅱ型脱碘酶(5 I)ii j活性增强 BAT细胞内的 约有 j5 直接 来 自BAT细胞内5‘一DⅡ的作用一影响到 BAT的产热能 力。 并 且Ⅶ 对 BAT细胞的 一D 活 性调节主要是通过 受体的介导作用而实现的。n 受体与 受体有协同关系．存 单独使用 a 受体激动剂刺激 BAT细胞时 一仪 导致 5。。DⅡ活性稍微增加；同时使用 a．受体和 口受体激动剂 时·BAT的j 。DⅡ活性增加 4培。另外选择性激活 受体同样也能 导致 SAT细胞 UCP基因表 达增加 所以在 受体途径受到抑制时，Ⅶ 诱 导的产热反应可通过 受体途径来完成 在 UCP基因表达中 具有放大 、E对 UCP基因表达的作用。r工j首先与BAT细胞核受体 维普资讯 http://www.cqvip.com 生理科学进展 l 996年第 ! 卷第 4捌 (TR)结合并达到饱和状态．随后出现 LVP基因表达活性增强：甲状腺机能低下 的动物缺乏对 低温的适应能力主要与缺少 BAT的调节性产热有关，而不是 由于压制专性产热(BMR) 最近 又发现 L 导致 LK==P及其 mRNA水平上升与肾上腺素 cAⅫP系统的刺激活性增强密切相关。 在 L 存在的条件下 ．成熟的 BAT细胞对 cAMP刺激具有强烈的反应，同时UCP的mRNA水平 上升，这种情况与急性冷暴露或注射 NE后 BAT细胞出现摄大产热反应时的情况极为相似 。在 UCP基因表达的肾上腺能刺激反应达到晟大时 ． 核受体的饱和程度也达到摄大 ．其饱和程 度可达 97 ～98 ．而且 核受体很可能直接作用于 UCP基因导致 UCPmRNA水平升高 、 最近研究表 明．动物体 内的许多内分泌激素也影响到 BAT的产热活性或能力．这些激素 包括胰岛素、糖皮质激素等⋯．但详细机制目前尚不十分清楚。 随着人们对 BAT产热的分子机制和生理调节深入的研究 ．摄终对阐明人类 LFP基因表 达的调控与人类肥胖症 的关系、各种野生哺乳动物的 BAT产热调节机制．以及对其生存适应 和进化意义等具有重要意 义 参 考 文 献 1 Fell S．Rafael J Effect o acclitrmion temperature DI1 co[1cenLratioH ot uncouFling p=~tein and GDP binding in rat broom adipme ml*c*'hondria Eur 1 Bi hem ．1 994 2l9 ；68 ～6g0 2 W ink]er E，E~ingenhe rg~L Pholoaft'inky lahe ling of the nucleotide bindil,g．~lte d the uneou~ing protein froTil hamster brown ~dipose H．~UC Eur J BicK'bem ， 1992．203 ：2S5～ 304 3 1,3aus S，Ca~．,sard-Doulcier'LM ．Champigny 0．et al F~rown adipose tissue and the uncoupling pro*ein UCP：cellular and rrx~lecular studie~． In：Carcy C． oran~GI ，W under BA T al Ijfe in the Cold． co[ogica[． Physiologica1． and Molecular M echani slTt~．Colorado：W tv】ew P ， 1993 381～ 388 ． 4 Rehnmark S，Blanco AC，Kief{er JD，甜 al_Tran~r iptional and posUranscriFdona[mechanisms in uncou upling protein rmRNA response T。cold Am J Phys- 敬 告 读 者 1 997年垒国期刊征订工 怍即将开始 t请读者及时到 地邮局办理订阈手续 为不增加读者负担，1997年 本刊不 加价t仍为每册 6元，全年四期 ，共 24元 邮发代号：2—567 另外 ，本 刊编辑部 尚有 自 1993年以来的少量存 ，1．u93～1994年每册 4元，l 995年每册 5元，1996年每 册 6元 均不加 收邮寄费。欲购者请经邮局汇款至 JLV,,N科 大学生理学系生理科学进展编辑部”．邮政编 码 100083，联系 电话 62092443，汇款时请注明所需刊的年、期及册数，并写清楚汇款人姓名厦通讯地址(含邮政编 码)，以便开具发票和准确寄刊。 生理科学进展鳊辑部 詈 一 薹一 维普资讯 http://www.cqvip.com