婴儿痉挛症的诊断与治疗

·诊断·治疗· 收稿日期 : 2008 - 10 - 10。 作者简介 : 廖建湘 ,男 ,主任医师 ,教授 ,中国抗癫 协会理事 ,深圳市重 点医学专科小儿癫 与脑瘫诊疗中心学科带头人 ,研究方向为癫 。 婴儿痉挛症的诊断与治疗 廖　建　湘 (中国医科大学附属深圳儿童医院 癫 中心 ,广东 深圳 518026) D iagnosis and Trea tm en t of Infan tile Spa sm s L IAO J ian - x iang ( Ep ilep sy Center, Shenzhen Children′s Hosp ital Affiliated to China Medical University, Shenzhen 518026, Guangdong Province, China) 　　摘要 : 婴儿痉挛症 ( IS)是一种癫 综合征 ,通常于 1岁内起病 ,主要临床现为痉挛发作 (癫 性痉挛发作 ) ,通常成串发生 ,多 表现为屈肌型 ,最特征性的脑电图表现为高峰节律紊乱。W est综合征指具有成串癫 性痉挛发作和脑电图高峰节律紊乱的 IS。 2007年欧洲专家的共识把氨己烯酸作为结节性硬化症并 IS的首选治疗药物 ,而把氨己烯酸、促皮质素和泼尼松作为症状性 IS治疗 的一线药物。 实用儿科临床杂志 , 2008, 23 (24) : 1934 - 1936 关键词 : 婴儿痉挛症 ;W est综合征 ;癫 性痉挛发作 ;高峰节律紊乱 ;氨己烯酸 ;促皮质素 ;结节性硬化症 中图分类号 : R729　　　文献标志码 : A　　　文章编号 : 1003 - 515X (2008) 24 - 1934 - 03 　　婴儿痉挛症 ( infantile spasm s, IS)是一种癫 综合 征 ,通常于 1岁内起病 ,主要临床表现为临床痉挛发作 , 通常成簇 (成串 )发作 [ 1 ]。多种原因均可导致 IS。最具特 征性的脑电图表现为高峰节律紊乱。高峰节律紊乱通常 在临床发作时终止 ,发作停止后又出现。但并不是所有 患者脑电图均表现出高峰节律紊乱 ,也不是整个病程均 表现有高峰节律紊乱。痉挛发作常伴发育停止或倒退。 W est综合征指有成簇痉挛发作 ,且脑电图表现有高峰节 律紊乱的 IS。与以往概念有区别 ,这里并未要求痉挛发 作起病时发育落后。因为痉挛发作何时起病往往观察不 准确 ,婴儿早期发育状态评估很不容易实施。 IS不成串 发作变异型 ( infantile spasm s single spasm variant, ISSV ) 痉挛发作不成串 ,二次发作时间间隔 > 1 m in,脑电图表现 有高峰节律紊乱。如果患者痉挛发作不成串而脑电图无 高峰节律紊乱表现 ,则应考虑其他诊断可能。根据以上 概念 ,可以看出 W est综合征和 IS不成串发作变异型是 IS 的亚型。 1　IS的病因和分类 [ 2] 已知的病因大致分为几类 :脑发育畸形 ,如积水性无 脑、无脑回畸形、半侧巨脑症等 ,胼胝体发育不良 , 皮质 发育异常等。染色体畸形 : Down综合征等。基因突变所 致疾病 :结节性硬化症 ( TSC) ; ARX 基因 ( aristales - rela2 ted homeobox gene)突变 ; X染色体短臂连锁 IS ( ISSX) ; CDKL5 ( cyclin - dependent kinase - like p rotein 5) , STK 9 ( serine / threonine kinase 9)异常 :表现类似 ARX基因突变 的病例。有的 CDKL5或 STK9异常病例表现为类似 Rett 综合征但 M ECP2基因无异常 ,可以早期出现婴儿痉挛发 作。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏 症、线粒体病、Menkes病和吡哆醇依赖症等。 病因分类 :特发性 IS指未发现明确病因及其他神经 系统症状和体征 ,可能有家族史。有明确原发病为症状 性 ;而有神经系统症状体征或发育延迟 ,但无可证实的原 因或病因为隐源性。病因分类在诊断之后决定治疗时或 治疗完成之后可能得出不同的结论。 根据起病年龄 (校正早产儿年龄 ) [ 1 ] , IS分为早发性 < 3个月起病 )、典型性 ( 3～12个月起病 )、晚发性 (≥12 个月起病 )。 2　 IS的临床表现和脑电图 [ 1] 临床痉挛发作的特征 :痉挛发作表现为短暂、同步的 头部、躯干和肢体运动 ,有时头、躯干或肢体独立运动。 这种运动可以是屈肌、伸肌 ,或屈、伸肌混合型运动。运 动可能表现为身体两侧不对称。这种运动每次持续的时 间不到 1 s,较肌阵挛发作时间长 ,较强直性发作时间短。 最轻微的表现可能仅为点头。屈肌或伸肌运动确定方 法 :以躯干的运动来确定。其次参考肢体的运动 ,因为肢 体的运动经常是双相的 ,先伸后屈 ,屈肌型占多数。发作 时的表现和病因之间的关系比较复杂 ,局部性痉挛亦是 如此。轻微痉挛发作 :这种发作不易计数和录像 ,运动轻 微 ,表现为哈欠、抓握、面抽动、眼球运动或局部运动 ;脑 电图有高峰节律紊乱。最好采用视频脑电图来确认无临 床痉挛发作。这种情况应和临床痉挛相区别记载。癫 性痉挛发作作为发作分类的术语描述临床痉挛发作 ,脑 电图有癫 发作的改变 ,可以是高峰节律紊乱 ,也可以是 其他癫 样异常。脑电图高峰节律紊乱 :特征为随机、高 波幅棘波和慢波。最大特点是高幅慢波 (一般 200μV以 上 ) ,波幅多变 ;棘波和其他脑电波分布广 ,起源随时间改 变 ;缺乏同步性 ,看起来普遍混乱。病初或低龄婴儿易出 现典型表现 ,睡眠快速眼动期可能消失 ,但其他睡眠阶段 更易出现。发作期脑电图 :广泛高幅慢波 ,常为双相或多 相。其他表现 :单独或几种结合出现 ,弥散性电压减低 , 其上重叠有节律性快活动 ,尖 2慢复合波。脑电图检查至 ·4391· 第 23卷第 24期 2008年 12月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 23 N o. 24, D ec. 2008 少 3次 :治疗开始前 ;治疗第 14 - 21天 (14 d足够治疗期 后 1周内 ) ;治疗第 42 - 49天 ( 28 d无痉挛发作后 )。脑 电图检查应包括睡眠状态 ,最好是录像脑电图 , 6 h以上 更理想。变异型和非典型高峰节律紊乱应描述其特征。 婴儿痉挛不同病程阶段和治疗对高峰节律紊乱的特征都 有影响。隐源性晚发癫 性痉挛症 [ 324 ] : 12～48个月起 病 ,可能是介于 W est综合征和 Lennox - Gastaut综合征之 间的一种癫 综合征。临床表现为成串痉挛发作、强直 发作和非典型失神。脑电图无经典高峰节律紊乱 ,颞区 或颞额区慢波灶或棘波灶 ,伴慢棘 2慢复合波。此项特点 用以与晚发性 IS相鉴别。发作期脑电图表现为广泛高 幅慢波 ,继之电压减低 ,其上重叠快波。为典型癫 性痉 挛发作表现。脑 MR I多有结构异常。 IS的经典治疗对此 综合征 50%有效。 3　IS的诊断和鉴别诊断 根据以上定义和临床特征 , IS的诊断和各种分类不 难。但应明确以下有关因素 [ 1 ] :病因分类 (治疗前 ) ;起病 年龄 ;妊娠龄 ;出生体质量 ;痉挛发作前是否有其他发作 ; 抗癫 或类固醇治疗史 ;从起病到开始治疗的时间 ;脑电 图是否有高峰节律紊乱 ;痉挛发作起病时是否发育正常。 鉴别诊断方面的几个关键 :短暂痉挛发作与肌阵挛 ,较长 痉挛发作与短暂强直发作鉴别。轻微运动是否为轻微痉 挛发作 ,痉挛发作和局灶性发作的关系。 4　IS的治疗效果评价 [ 1] 主要临床指标 :痉挛发作停止 ,其含义为治疗开始后 14 d内 ,已无可见的临床痉挛发作 ,并持续至少 28 d (自末 次可见的发作开始计算时间 )。主要的电生理 2临床疗效指 标 :痉挛发作停止 ,高峰节律紊乱消失。其他指标 :是否复 发及时间 ,是否继续有轻微痉挛发作。是否合并或出现其 他癫 发作类型。至痉挛发作停止的时间作为评价发作控 制疗效较发作减少 50%更可靠。因为痉挛发作次数观察 常常不准确。死亡和其他严重不良反应 (急诊 ,住院 ,需静 脉用药的感染 ,出现新的残疾 ) ;一般不良反应。 获得主要临床疗效后复发 ,有以下情况之一时可以 确认 : (1)痉挛发作成串 ; (2) ≥2次不成串痉挛发作 ; (3) 轻微痉挛发作 ,发作时脑电图有相应改变。 5　IS的治疗 5. 1　促皮质素 ( ACTH) [ 5] 　美国神经病学会 (American Academy of Neurology, AAN ) 和小儿神经病学会 ( Child Neurology Society, CNS)的综述 , 1项一级证据的研究、1项 二级证据的研究和 5项三级证据的研究认为 , ACTH短期 治疗 IS有效 ,可使高峰节律紊乱消失。但无证据支持口 服类固醇对 IS有效。英国 107例患者 (不含 TSC) ,隔日 用二十四肽促皮质素 (合成促皮质素 ) 40 IU /d,与泼尼松 2 mg/ ( kg·d)比较 ,治疗第 14天 ,有效率分别为 76%和 70% ,因为皮质激素可能导致肾上腺功能减低 ,所以推荐 使用 ACTH。芬兰的研究认为大剂量 (80～120 IU /d)并 不比小剂量 (20～40 IU /d)更有效。因此推荐小剂量 ,短 疗程。ACTH的剂量 :各地用量不一。日本 3～14 IU /d, 美国 80 IU /d,芬兰 18～36 IU /d。 5. 2　氨己烯酸 ( v igaba tr in ) 　AAN和 CNS的综述 ,包括 14项研究。18～200 mg/ ( kg·d)。一级证据的研究 1 项 ,认为无效。三级证据 3项 ,四级证据的研究 5项 ,认 为疗效 < 50%。结论是可能有效。英国的随机对照试 验 :不包括 TSC的 IS 54%有效 ,而激素在第 14天时效果 达 70% ,高峰节律紊乱更易消失 [ 5 ]。短期似不如激素。 5. 3　TSC并 IS　8项研究显示氨己烯酸平均有效率为 74% ,与 ACTH (73% )相当 [ 5 ]。由于 ACTH只能短期 ,而 氨己烯酸可用较长时间 ,选择后者更好。 IS的复发率 : ACTH为 15% ～33%。氨己烯酸治疗的复发率尚不清 楚。但 ACTH或氨己烯酸治疗 3～4个月时 ,无发作比例 非常相似 (42% ～44% )。 5. 4　不良反应 [ 6] 　 ( 1) ACTH:总的发生机会约 23% ,其 他抗癫 药为 17%。感染、动脉血压高、肥厚性心肌病和 肾上腺功能减低。对于有呼吸道感染病史的婴儿 ,可预 防性予抗生素治疗。高血压应监测并治疗。高血压患儿 应用超声波监测患儿心脏。体质量、血压监测 :第 1 - 3周、第 4 - 8周、3个月后均要进行。疗程完成后剂量逐 渐减少。ATCH治疗后应用皮质激素替代 ,并在应激状态 (如高热 )时增加剂量。类固醇激素的不良反应可以治 疗 ,停药后可以逆转。为使不良反应减到最低 ,治疗中应 密切观察患者 ,用最低有效剂量和最可能短的疗程。 (2) 氨己烯酸 :最令人恐惧的不良反应是中心性视野缺损 ( concentric visual field defects, VFD s) ,这种不良反应似乎 是永久性的 ,并可导致明显残疾。有的患儿可能本身就 有视力方面的问 , VFD s可能在治疗 6～8周出现。6项 公布的数据表明年长儿发生率为 35% , 12组成人病例的 发生率为 39%。早期视网膜受损的标志性指标正在研究 中 ,如暗适应阈值。目前未知最短的安全使用期是多少。 能做眼底检查的患者应尽量做。由于目前没有办法识别 VFD s,所以类固醇激素应作为首选治疗。 5. 5　专家的意见 　2005年美国专家的共识 [ 7 ] : TSC并 IS,推荐一线药为氨己烯酸、ACTH。症状性 IS:一线药为 ACTH、托吡酯 ( TPM ) ,其次氨己烯酸 ,丙戊酸 (VPA) ;二 线药 :泼尼松、氯硝西泮 (CZP)、拉莫三嗪 (LTG)、生酮饮 食、左乙拉西坦 (LEV )、苯巴比妥 ( PB ) ;其他为三线药。 2007年欧洲专家的共识 [ 8 ] : 1～3种单药失败后考虑 1、2 个 2种药物联合方案。TSC并 IS:氨己烯酸为一线药。 症状性 IS:一线药为氨己烯酸、ACTH、泼尼松 ;二线药为 VPA、TPM (未达共识 )、CZP;三线药为 LTG、PB、LEV,生 酮饮食等。2007年调查日本专家治疗用药的选择 [ 9 ] :以 维生素 B6 作为一线药 ,其次为 VPA、唑尼沙胺和 ACTH。 近 10 a 2个趋势 :一是唑尼沙胺使用增多 ,二是 ACTH疗 程缩短。 ·5391· 第 23卷第 24期 2008年 12月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 23 N o. 24, D ec. 2008 6　远期结局 [ 5] 7项三、四级证据的研究 , 457例患者 ,随访 50 个月～10 a,结果相互矛盾 (激素治疗 )。无充分证据说 明任何治疗既改善认知功能方面的长期预后 ,又减少随 后癫 的发生率。没有充分证据显示为改善长期预后应 早期着手治疗。氨己烯酸治疗的长期结局尚未评估。芬 兰的 7项研究 ,含 214例患儿随访至成人。结果对 ACTH 反应良好者远期认知功能较其他治疗组更好。对隐源性 和已知原因的患者均如此。远期认知功能方面 ,小剂量 (20～40 IU /d)较大剂量 ( 120 IU /d)更好。早期治疗 ( 6 周内 )者认知功能更好 (另有 3项研究也得出类似的结 论 )。长期用激素治疗 (约 9 个月 ,先注射后转变为口 服 ) ,如果起病后 1个月内开始治疗 , 100%认知功能正 常 ,而 1个月后开始则只有 40%认知功能正常。但总体 患儿认知功能正常的比例只为 18% ,与另一项短期治疗 研究的 (比例为 17% )认知功能正常的比例类似。 7　将来要解决的问题 IS的诊断和治疗方面还有很多问题未解决 ,这里选 择的内容是一些共识性和有循证医学证据的内容 ,方便 大家实践和研究。将来要解决的问题 :氨己烯酸的远期 效果 ; VFD s的发生率 ,预测氨己烯酸视网膜毒性的方法 ; 研究脑成熟的机制 ;更精确病因诊断 ;不良反应监测模 式 ;评价发育状态和残障的方法 ;高峰节律紊乱的界定 ; ACTH最佳剂量和疗程等。 参考文献 : [ 1 ] Lux AL, O sborne JP. 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(本文编辑 :王家勤 ) (上接第 1933页 ) 　用 1% ～5% 的溶液雾化吸入后即可 到达全肺 [ 627 ] ,抑制呼吸道高反应性 ,减少腺体分泌 ,恢复 呼吸道顺应性。本研究显示布地奈德吸入组患儿术后 1、 2、3、4、5、6 h潮气量 ,呼吸道压力 ,胸液指数 ,氧合指数均 优于对照组 ;且布地奈德吸入组患儿 ICU监护时间及呼 吸机通气时间少于对照组。说明吸入皮质激素有利于术 后早期肺功能恢复 ,缩短术后呼吸机辅助通气时间及 ICU监护时间。 表 1　布地奈德吸入组和对照组患儿心脏直视术后潮气量、呼吸道压力、胸液指数、氧合指数比较 ( …x ±s) 时间 术后 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 氧合指数 布地奈德吸入组对照组 430. 0 ±2. 2 405. 0 ±1. 2 400. 0 ±1. 9 350. 0 ±2. 0 350. 0 ±2. 3 330. 0 ±3. 5 380. 0 ±2. 3 320. 0 ±3. 5 420. 0 ±3. 6 310. 0 ±5. 5 430. 0 ±2. 7 302. 0 ±3. 5 t P 2. 30 < 0. 05 2. 79 < 0. 05 2. 58 < 0. 05 2. 82 < 0. 05 3. 31 < 0. 05 3. 09 < 0. 05 潮气量 (mL) 布地奈德吸入组对照组 78. 0 ±8. 3 70. 0 ±3. 2 75. 0 ±5. 3 66. 0 ±3. 2 69. 0 ±2. 1 62. 0 ±1. 5 74. 0 ±4. 2 61. 0 ±3. 2 75. 0 ±3. 2 63. 0 ±2. 8 76. 0 ±4. 5 61. 0 ±2. 4 t P 2. 10 < 0. 05 2. 57 < 0. 05 2. 29 < 0. 05 2. 57 < 0. 05 2. 32 < 0. 05 2. 24 < 0. 05 呼吸道压 力 ( kPa) 布地奈德吸入组 对照组 2. 39 ±0. 10 2. 52 ±1. 23 2. 52 ±0. 19 2. 79 ±0. 15 2. 79 ±0. 30 3. 05 ±0. 42 2. 66 ±0. 02 2. 79 ±0. 15 2. 52 ±0. 27 2. 66 ±0. 15 2. 39 ±0. 15 2. 66 ±0. 31 t P 2. 81 < 0. 05 2. 59 < 0. 05 2. 31 < 0. 05 2. 19 < 0. 05 3. 11 < 0. 05 2. 01 < 0. 05 胸液指数 ( % ) 布地奈德吸入组对照组 92. 0 ±1. 2 93. 0 ±1. 5 93. 0 ±0. 2 95. 0 ±0. 8 94. 0 ±0. 9 96. 0 ±0. 2 90. 0 ±1. 5 92. 0 ±1. 3 89. 0 ±0. 5 91. 0 ±0. 8 88. 0 ±1. 1 90. 0 ±1. 5 t P 1. 99 < 0. 05 2. 59 < 0. 05 2. 58 < 0. 05 2. 82 < 0. 05 2. 56 < 0. 05 2. 33 < 0. 05 参考文献 : [ 1 ] Hayashi Y, Sawa Y, N ish imura M, et a l. 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