早产儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究

临床儿科杂志 第 27卷第 10期 2009 年 10月 J Clin Pediatr Vol．27 No．10 Oct ． 2009 肠道外营养（PN）作为营养支持的重要手段， 在早产儿尤其是极低出生体重儿（VLBWI）、 超低 出生体重儿（ELBWI）救治中所发挥的作用已达成 共识， 但在临床工作中， PN 的并发症也日渐被认 识和重视 ， 其中如肠道外营养相关性胆汁淤积 （PNAC）是最常见和最严重的并发症， 极少数可以 发展为胆汁淤积性肝硬化或肝功能衰竭。 我们回 顾分析了应用 PN ＞ 14 d 的早产儿 68 例， 探讨在 早产儿肠道外营养中发生 PNAC的相关因素及防治 ， 为其预防和及时诊治提供依据。 1 资料与 1．1 对象 68 例早产儿于 2007 年 1 月 － 2009 年 3 月收 早产儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究 王 岩 苏 萍 韩进天 陈 蓓 韦巧珍 广西壮族自治区玉林市第一人民医院新生儿科（广西玉林 537000） 通信作者： 王岩 电子信箱： changgedeshitou＠126．com 摘要： 目的 探讨早产儿肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）的相关因素及防治措施。 方法 对 68 例进行 静脉营养支持 14 d 以上的早产儿资料进行分析评价， 按是否发生 PNAC 分 PNAC 组与非 PNAC 组。 结果 早产 儿 PNAC 发生率为 14．7％（10 ／ 68）， PNAC 组的胎龄小于非 PNAC 组， 出生体质量恢复时间长于非 PNAC 组， 而 PN 持续时间、 PN 热卡摄入量、 脂肪乳最大剂量及累计用量、 生后 2 周时静脉非蛋白热卡所占比例（％）大于非 PNAC 组。 结论 PNAC 发生与低胎龄、 长 PN 持续时间、 PN 提供热卡过高、 脂肪乳最大剂量和累计用量、 静脉 营养中非蛋白热卡所占比例过高相关。 防治 PNAC 的措施包括尽早经口喂养及尽早过渡到全胃肠营养； 不过分 追求高热卡； 调整静脉营养配方， 使脂肪乳最大剂量尽量不高于 3 g ／ kg， 非蛋白热卡的比例尽量不超过 85％； 双岐杆菌微生态调节剂及腺苷蛋氨酸可以防治 PNAC； 动态监测直接胆红素（DBIL）、 总胆汁酸（TBA）可有助于 早期发现 PNAC。 [临床儿科杂志，2009，27（10）：926－929] 关键词： 早产儿； 胃肠外营养； 胆汁淤积 中图分类号： R722 文献标志码： A 文章编号： 1000－3606（2009）10－0926－04 The clinical study of parenteral nutrition-associated cholestasis in preterm infants WANG Yan， SU Ping， HAN Jin-tian， CHEN Bei， WEI Qiao-zhen （Department of Neonatology， The First People＇s Hospital of Yulin， Yulin 537000， Guangxi， China） Abstract： Objective To determine the risk factors and the prevention measure of parenteral nutrition associated cholestasis （ PNAC） in preterm infants． Methods The clinical data of 68 preterm infants receiving parenteral nutrition （PN） for more than 14 days in newborn intensive care unit were collected． The preterm infants were divided into two groups， PNAC or non-PNAC． The risk factors of PNAC were analyzed． Results The incidence of PNAC was 14．7％． Compared with non-PNAC group， the average gestational age of PNAC group was lower； average PN duration and birth weight regain time of PNAC group were longer； energy intake， fat milk dosage and intravenous non-nitrogen intake at 14 days of age of PNAC group were higher． Conclusions The PNAC risk factors were low gestational age， longer duration of PN， higher energy intake of PN， the larger fat milk dosage and accumulative dosage， and higher non-nitrogen intake． The prevention and treatment measures should include early enteral feeding and early transition from PN to total enteral nutrition， appropriate energy intake， adjustment of the composition of PN． The fat milk dosage should not be over 3 g ／ kg， and the energy from non-nitrogen should not be over 85％ ． Bifidobacterium and SAMe were the important to prevention and treatment of PNAC． Regular monitor of DBIL and TBA will be helpful in early detection of PNAC． （J Clin Pediatr，2009，27（10）：926－929） Key words： preterm infant； parenteral nutrition； cholestasis ·论 著· 926· · 临床儿科杂志 第 27卷第 10期 2009 年 10月 J Clin Pediatr Vol．27 No．10 Oct ． 2009 住我院 NICU病房， 出生体质量 ＜ 2 500 g、 生后 5 d 内入院且 PN 持续 ＞ 14 d。 其中男 49 例 （占 72．1％）， 女 19 例（占 27．9％）； 小于胎龄儿 27 例。 平均胎龄 （31．3 ± 2．4）周 ， 平均体质量 （1 225 ± 268） g； 其中低出生体重儿 5 例， VLBWI 61 例， ELBWI 2 例 。 合并症 ： 新生儿窒息 18 例 （占 26．5％）， 肺炎 47 例（占 69．1％）， 肺透明膜病 18 例 （占 26．5％）， 败血症 3 例（占 4．4％）， 动脉导管未 闭 13 例（占 19．1％）， 新生儿坏死性小肠结肠炎 3 例（占 4．4％）， 喂养不耐受 12 例（占 17．6％）， 呼吸 机支持 16 例（占 23．5％）。 临床上排除由感染导致 的黄疸， 入院排除消化道畸形及遗传代谢性疾病。 1．2 分组 将 68 例患儿按是否出现 PNAC 分成 PNAC 组 （10 例）、 非 PNAC 组（58 例）。 PNAC 的诊断标准 如下： 直接胆红素（DBIL）水平 ＞ 1．5 mg ／ dl， DBIL 水平占总胆红素 ＞ 50％， 并且排除其他原因引起 的胆汁淤积性疾病 [1]。 临床现为皮肤暗黄， 肝脾 肿大， 可有白陶土样大便。 肝功能检查谷丙转氨 酶（ALT）、 γ－谷氨酰转移酶（GGT）、 碱性磷酸酶 （ALP） 及总胆汁酸（TBA）， 可有一项或多项增高。 1．3 肠道外营养支持方法 所有早产儿于生后 24 ～ 72 h 内经口试喂均完 全不能耐受或经口喂养不足者， 采用经外周静脉 输注营养液。 出生后开始用 5％ ～ 10％葡萄糖液， 第 1 ～ 2 天开始加用小儿专用复方氨基酸， 初始用 量为 1 g ／ （kg·d）， 以后逐渐增加至 2．5 ～ 3．0 g ／ （kg·d）； 脂肪乳使用 20％中长链脂肪乳， 初始用 量为 0．5 g ／ （kg·d）， 每日递增 0．5 g ／ （kg·d）， 最大 用量为 3 g ／ （kg·d）； 葡萄糖用量从最初 6 ～ 8 g ／ （kg·d）， 逐渐增至 16 ～ 18 g ／ （kg·d）； 同时补充微 量元素、 水溶性及脂溶性维生素、 电解质。 PN 给 予途径为周围静脉微泵持续 8 ～ 12 h 以上均匀输 入。 所有进行肠外营养的患儿隔天称重， 记 24 h 出入量， 每天检测微量血糖， 每周 2 ～ 3 次检测血 常规、 血气、 电解质， 每周或隔周 1 次测定肝肾 功能及血脂， 视黄疸情况随时监测血清胆红素。 1．4 研究方法 当患儿因疾病需禁食时采用全胃肠外营养， 一旦可以进食则由全肠外营养过渡到部分肠外营 养， 直至完全过渡为全肠内营养。 对所有病例进 行， 入院情况如性别、 胎龄、 日龄、 出 生体质量、 诊断、 肝功能、 并发症、 喂养状况， 接受肠道喂养时观察肠道耐受情况 （如摄入的奶 量、 呕吐、 腹胀、 腹泻和胃肠减压及胃液性质 ） 以及 PN 相关内容 （包括开始胃肠喂养时间、 PN 持续时间、 氨基酸最大剂量、 氨基酸累计用量、 脂肪乳最大剂量、 脂肪乳累计用量、 PN 热卡摄入 量、 生后 2 周时静脉非蛋白热卡所占比例、 PN 期 间体质量日平均增长速率及恢复出生体质量时 间）。 记录生后 2 周的总胆红素（TBIL）、 直接胆红 素（DBIL）、 谷丙转氨酶（ALT）， γ－谷氨酰转移酶 （GGT）， 碱性磷酸酶（ALP） 及总胆汁酸（TBA）的 测量值。 同期内有数次检测者， 记录取其最高值。 1．5 统计学分析 采用 SPSS 统计软件进行数据统计分析 ， 计 量资料以 x ± s 表示， 应用 t 检验或秩和检验进行 比较分析， P ＜ 0．05为差异有统计学意义。 2 结果 2．1 PNAC 发生情况及转归 68 例中发生 PNAC 10 例 （14．7％）， 均为体质 量 ＜ 1 500 g 以下的极低及超低出生体质量儿。 10 例 PNAC组中 1 例出现进行性黄疸及肝肿大、 肝功 能损害， 生后 2 个月时自动出院后死亡； 1 例生后 1 个半月出院时黄疸程度轻， 肝功能无损害， 已完 全胃肠营养， 但出院后黄疸加重、 肝功能轻度损 害， 经随访治疗后 6 个月时治愈； 2 例黄疸较重有 轻度肝功能损害， 经治疗好转后带药出院并随访， 至今为生后 4个月， 仍有黄疸， 较前减轻， 肝功能 好转； 6 例黄疸较轻， 无肝功能损害患儿， 经治疗 后出院时黄疸消退， DBIL正常。 1 例出院后失访。 2．2 PNAC 组与非 PNAC组临床资料比较 两组在平均胎龄、 PN 持续时间、 脂肪乳最大 剂量及累计用量、 生后 2 周时静脉非蛋白热卡所 占比例及出生体质量恢复时间方面， 差异均有统 计学意义（P均 ＜ 0．05）。 在出生体质量及日平均体 质量增加及氨基酸最大剂量及累积用量、 开始喂 养日龄方面差异均无统计学意义（P 均 ＞ 0．05）。 见 表 1。 2．3 出生 2 周后两组血生化指标比较 PNAC 组血清 ALT、 ALP、 TBA、 TBIL、 DBIL 高于非 PNAC组， 差异有统计学意义。 见表 2。 3 讨论 早产儿肠外营养引起 PNAC时有报道， 其发病 率在不同文献中有很大差异（7．4％ ～ 84％） [2]， 本组 为 14．7％。 本组资料显示， 胎龄、 长 PN 持续时 927· · 临床儿科杂志 第 27卷第 10期 2009 年 10月 J Clin Pediatr Vol．27 No．10 Oct ． 2009 表 1 两组临床资料比较 （x ± s） 表 2 出生 2周后两组血生化指标比较 （x ± s） 间、 PN 提供热卡过高、 生后 2 周时静脉非蛋白热 卡所占比例过高及脂肪乳最大剂量、 脂肪乳累积 量与 PNAC 密切相关。 多数学者认为， PNAC 是多 因素所致， 其主要因素如下。 ①早产、 低出生体 质量儿： 早产儿由于肠道黏膜屏障功能、 免疫系 统发育不成熟， 易发生肠道细菌移位， 而肝脏功 能不完善， 摄取胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较 弱， 故易发生 PNAC。 而小于胎龄儿（SGA） 更是 PNAC的危险因素[3]。 ②禁食时间过久或 PN持续时 间过长： 长期禁食， 肝胆系统内胆盐池减小， 胆 汁流动减少而致胆汁淤积 [4]。 但临床实践中发现， PN 过程中， 及时开始部分经口喂养或停止静脉营 养， 部分病例的肝脏损害仍有进展。 提示 PNAC 不仅与单纯的胃肠道旷置有关， 还很可能与 PN 液 本身的肝细胞毒性有关。 本组资料中 1 例出院后 黄疸仍加重， 肝肿大与之一致， 两组开始喂奶时 间（禁食时间）比较差异无统计学意义， 可能与近 年来我院积极执行早期肠道微量喂养策略有关。 ③PN 高热卡配方的供给： 热卡摄入过高， 超过肝 细胞的代谢能力， 使肝细胞内的水分、 糖原和脂 肪均增加， 引起肝细胞肿胀、 毛细胆管阻塞而引 起胆汁淤积。 ④PN 配方中脂肪乳用量过大： Shin 等[5]的资料表明， 脂肪乳平均每日用量及累积用量 为 PNAC危险因素， 本组结果与之一致， 而氨基酸 最大剂量及累积用量两组间比较无差异。 这与摄 入过多脂肪引起肝脏脂肪变性、 肝功能损害有关， 还与脂肪溶液中某些肝脏毒性成分有关， 也可能 由于过多脂肪提供了大量参与机体炎症反应的底 物， 增加了其对肝脏的损害。 而长期接受不含肉 碱的全肠外营养将影响肉碱浓度， 亦可导致血脂 异常及出现某些肝功能变化。 ⑤胃肠道营养中非蛋 白成分提供的热量过多也可以增加胆汁淤积的发生 率， 病因尚未明确， 适当增加氨基酸用量可预防 PNAC 的发生。 ⑥PN 液中氨基酸失衡： PN 溶液的 肝毒性可能与酪氨酸、 半胱氨酸、 牛磺酸等必须 氨基酸的缺乏有关， 牛磺酸可促进胆汁流动和防止 石胆酸的毒性， 故认为牛磺酸缺乏可引起 PNAC[6]。 ⑦此外， 感染[5]、 肠道菌群易位、 颅内出血和动脉 导管未闭、 新生儿窒息等亦与 PNAC相关。 鉴于以上原因， 我们认为对早产儿 PNAC的防 治措施应包括： ①喂养。 尽早经口喂养， 缩短 PN 时间。 保证早产儿成功喂养的技巧包括尽早开奶、 微量喂养、 适量加奶、 非营养性吸吮、 不轻易禁 食和保持大便通畅。 我们的体会是： 积极执行早 期肠道微量喂养策略； 当发现患儿喂养不耐受时， 应积极寻找原因并给予及时灌肠通便及多潘立硐 （吗丁啉）等药物干预， 以提高喂养耐受性； 有新 生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）时积极治疗， 尽早过 渡到全胃肠道喂养； 对于出现动脉导管开放（PDA） 需要口服布洛芬 3 d 的早产儿， 不必完全禁食， 可 暂时不加奶或减少奶量， 布洛芬加用葡萄糖 1 ～ 2 928· · 临床儿科杂志 第 27卷第 10期 2009 年 10月 J Clin Pediatr Vol．27 No．10 Oct ． 2009 ml 稀释后胃管注入， 同样达到了很好的效果， 未 因此增加静脉营养的时间。 ②采用低热量肠外营 养支持， 避免过度喂养。 不要过分追求高热卡从而 提高脂肪乳的用量， 当全部胃肠外营养时， 293 ～ 335 kJ ／ （kg·d）的热卡供给已完全能满足患儿的生 长所需， 且体质量增长较好， 在口服喂养后热卡 达到 314 kJ ／ （kg·d）时， 静脉营养就可以停止 [7]。 ③改良和调整静脉营养液配方 ： 脂肪乳剂量不 要过高 [一般 2．5 g ／ （kg·d）即可 ， 不超过 3 g ／ （kg·d）]， 氨基酸可用至 3 ～ 3．5 g ／ （kg·d）， 营养液 中非蛋白热卡比例不要过高（ ＜ 85％）。 ④积极控 制肠道感染并给予双歧杆菌微生态调节剂调节肠 道菌群： 由于 PN 过程中肠道菌群易位及过度生 长， 可适当应用相应的抗生素， 如甲硝唑及红霉 素 [8]预防， 以减轻 PNAC， 值得临床研究探讨。 胡 玉莲等 [9]的试验发现， 双歧三联活菌片可以防止胆 汁淤积时的肠道细菌过度生长， 减轻肠源性内毒 素血症及肝细胞损伤， 建议对胆汁淤积患者常规 予益生菌治疗。 2008 年以来我们对胃肠外营养早 产儿早期预防性给予双歧三联活菌鼻饲或加入奶 中， 调节肠道微生态环境， 防止 NEC[10]及 PNAC 的发生 ， 未见明显不良反应 ， 但因例数过少尚 无大样本资料对该方法的有效性进行统计分析。 ⑤熊去氧胆酸（UDCA）联合腺苷蛋氨酸（SAMe， 商 品名思美泰）利胆退黄， 护肝治疗： Yang 等[11]的实 验结果表明， 胆汁淤积小鼠体内谷胱苷肽合成失 调， UDCA 联合 SAMe 治疗有累加效应， 能更有效 地维持和提高体内谷胱苷肽水平， 减少肝细胞凋 亡， 阻止肝纤维化， 对瘀胆性肝损害有保护作用。 我们应用 UDCA 联合 SAMe 60 mg ／ （kg·d） × 2 周 治疗静脉营养性胆汁淤积， 取得了较好疗效， 2 例 重度黄疸患儿联合应用激素治疗后病情好转， 黄 疸及肝损减轻 ， 6 例轻度黄疸使用 SAMe 联合 UDCA， 未使用激素， 出院时黄疸已基本消退， 瘀 胆指标基本正常。 ⑥TBA 可作为 PNAC 的早期生 化指标 ： Demircan 等 [ 12]在动物研究中发现血清 TBA 浓度在胃肠外营养相关性胆汁淤积早期即升 高， 并且与组织学改变相关， 可见 TBA 对诊断胆 汁淤积有较高的灵敏性， 可作为 PNAC 的早期生 化指标。 本组 PNAC患儿中， 除作为 PNAC诊断标 准的 DBIL 外， ALP 及 TBA 指标有明显增高， 故 早产儿在实施肠外营养时， 更应严格进行相关的 实验室检查、 动态监测 DBIL及 TBA以评估营养支 持过程和可能发生的并发症， 早期发现 PNAC， 一 旦发现皮肤淤黄、 大便颜色浅或相关指标有上升 趋势者， 应尽早处理。 参考文献： ［1］ Albers MJ， de Gast-Bakker DA， van Dam NA， et al． Male sex predisposes the newborn surgical patient to parenteral nutrition -associated cholestasis and to sepsis ［J］． Arch Surg， 2002，137（7）：789－793． ［2］ Arnold CJ ， Miller GG ， Zello GA． Parenteral nutrition- associated cholestasis in neonates： the role of aluminum ［J］． Nutr Rev，2003，61（9）：306－310． ［3］ Robinson DT， Ehrenkranz RA． Parenteral nutritionasso- ciated cholestasis in small for gestational age infants ［J］． J Pediatr，2008，152（1）：59－62． ［4］ Shamir R， Maayan-Metzger A， Bujanover Y， et al． Liver enzyme abnormalities in gram-negative bacteremia of prem- ature infants ［J］． Pediatr Infect Dis J，2000，19（6）：495－ 498． ［5］ Shin JI， Namgung R， Park MS， et al． Could lipid infusion be a risk for parenteral nutrition-associated cholestasis in low birth weight neonates ［J］． Eur J Pediatr，2008，167 （2）：197－202． ［6］ Lourenco R， Camib ME． Taurine： a conditionally essential amino acid in humans芽 An overview in health and disease ［J］． Nutr Hosp，2002，17（6）：262－270． ［7］ 张伟利． 新生儿静脉营养及其临床应用 ［J］． 中国实用 儿科杂志，2008，23（10）：723－727． ［8］ Ng PC， Lee CH， Wong SP， et al． High-dose oral eryth- romycin decreased the incidence of parenteral nutrition- associated cholestasis in preterm infants ［J］． Gastroen- terology，2007，132（5）：1726－1739． ［9］ 胡玉莲， 黄志华， 王晓东， 等． 双歧三联活菌片对瘀胆 幼鼠移行性肌电复合波影响及其干预胆汁淤积的机制 ［J］． 实用儿科临床杂志，2007，22（19）：1487－1489． ［10］ Lin HC， Hsu CH， Chen HL， et al． Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants： a multicenter， randomized， controlled trial ［J］． Pediatrics，2008，122（4）：693－700． ［11］ Yang H， Ramani K， Xia M， et al． Dysregulation of gluta- thione synthesis during cholestasis in mice： molecular mechanisms and therapeutic implications ［J］． Hepatology， 2009，49（6）：1982－1991． ［12］ Demircan M， Ergun O， Avanoglu S， et al． Detemination of serum bile acids routinely may prevent delay in diagnosis of total parenteral nutrition -induced cholestasis ［J］． J Pediatr Surg，1999，34（4）：565－657． （收稿日期：2009－06－07） 929· ·