磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的进展

作者单位 :100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协 和医院呼吸科 (王孟昭、李龙芸、蔡柏蔷) ;河北省河间市人民医院 (孙 武装) ·国内外学术动态· 磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的进展 王孟昭 　孙武装 　李龙芸 　蔡柏蔷 　　流行性感冒 (以下简称流感) 是由一种正黏病毒漯科病 毒引起的急性呼吸道疾病 ,该病毒有三种类型 ,A 型、B 型和 C型流感病毒。A 型和 B 型流感病毒可引起呼吸道急性发 热性感染 ,特点为突然出现发热、不适、头痛、肌痛和咳嗽等 症状。虽然这种感染一般属于自限性疾病 ,但在儿童、老年 和免疫力低下者 ,可引起死亡。在美国 ,估计每年有 20 000 人死于流感。近年来出现了一些针对流感的新药和疫苗 ,但 死于流感的人数并无下降。1994 年由 GileadSciences 和 Hoffmann2LaRoche 共同研制出了用于治疗和预防流感的一种 新药 ,神经氨酸酶 (NA)抑制剂 ———磷酸奥司他韦。 11 作用机制 : NA 和植物血凝素 ( HA) 是流感病毒面 的两个膜蛋白 ,在病毒复制中起重要作用。HA 和呼吸道上 皮细胞表面含神经氨酸残基的功能区结合后 ,使病毒侵入细 胞进行复制 ,然后通过 HA 出芽释放出宿主细胞。NA 切断 HA和神经氨酸残基之间的连结 ,在病毒复制中主要起三方 面作用 : (1)病毒出芽后 NA 切断 HA 和受感染细胞表面神经 氨酸残基之间的连结 ,在病毒释放中起重要作用 ; (2) 病毒颗 粒表面有大量的神经氨酸残基 ,可与其他病毒颗粒表面的 HA 结合而产生自我聚集 ,NA 切断病毒颗粒之间的连结 ,保 证病毒自由活动 ; (3) 呼吸道黏液中也含有大量的神经氨酸 残基 , NA 可以使病毒在呼吸道黏液中自由活动[1 ] 。NA 抑 制剂能使抑制 NA 的活力、病毒颗粒的释放和在呼吸道黏液 中的运动出现障碍 ,并发生自我聚集 ,使病毒的毒力明显下 降。磷酸奥司他韦在体内肝脏酯酶的作用下转化为活性成 分 ,后者可以高度选择性地与 A 型或 B 型流感病毒 NA 结 合 ,Ki 值为 015～112 nmol/ L。 流感病毒可以通过 M2 蛋白中氨基酸突变而很快对金刚 烷胺耐药 ,通过表面抗原漂移而使疫苗的作用下降 ,因此应 必须考虑流感病毒对 NA 抑制剂的耐药问题[2 ] 。其可能存 在两种机制 : (1) NA 非依赖性 :由于 HA 受体结合部位或其 邻近部位的氨基酸突变 ,引起病毒出芽等减少 ,NA 在病毒复 制中的作用减弱 ; (2) NA 依赖性 :由于 NA 活性部位的氨基 酸突变 ,导致酶的稳定性、活性或最佳酸碱度发生变化 ,使 NA抑制剂对病毒复制的影响减少 ,病毒对 NA 抑制剂耐药。 体外实验已证实 ,A 型流感病毒 H1N1 和 H4N2 经奥司他韦 多次诱导后可产生耐药性。在免疫力正常的成人中分离到 的流感病毒仅约 1 %对 NA 耐药。动物实验显示 ,此类病毒 的毒力明显下降[3 ] 。在儿童和免疫力低下者中进行的 NA 耐药流感病毒的研究尚在进行中 ,目前的显示 ,病毒耐 药问题并不影响此类药物在临床中的应用。 21 药物代谢动力学 : 药物口服后从胃肠道吸收 ,在肝脏 酯酶的作用下转化为活性成分而起作用 ,其绝对生物利用度 约为 75 %～80 %。Wood 等在 48 例健康男性中观察了奥司 他韦及其活性成分的药物代谢动力学特征 ,服药 100 mg 后 , 30 min 内血浆中可测到奥司他韦活性成分 ,约 317 h 达峰值 250μg/ L ,12 h 后血浓度仍保持为峰值的 35 %。奥司他韦较 其活性成分的血浓度峰值出现早、峰值低、清除迅速 ,提示了 奥司他韦在体内可迅速转化为活性成分。进食对奥司他韦 的药物吸收影响不大 ,可能会使峰浓度延迟出现。 奥司他韦及其活性成分可分布至所有流感病毒感染的 部位 ,包括肺、气管、鼻黏膜和中耳。其活性成分的表观分布 容积约为 23～26 L ,与人体细胞外液相似 ,提示药物在组织 中的浓度与血浆相似。大鼠口服或静脉注射奥司他韦后 ,血 清和支气管肺泡灌洗液中的药物浓度与时间曲线表明 ,支气 管肺泡灌洗液中的药物峰浓度与血清相似 ,但在支气管肺泡 灌洗液中的半衰期是血清的 4 倍 ,提示药物可有效到达流感 病毒侵袭和定居的部位。 奥司他韦的活性成分主要是经过肾小球滤过和肾小管 阴离子通路分泌排出体外 ,还有 5 %以原形从尿中排出 ,肠 道未吸收的部分约占 10 %～20 % ,随大便排出[4 ] 。 体外研究表明 ,奥司他韦及其活性成分均不是细胞色素 P450 的底物 ,因此与 P450 相关的药物无相互作用。奥司他 韦与对乙酰氨基酚联合应用可使奥司他韦的血清峰浓度下 降 10 %左右。奥司他韦和其他通过肾小管阴离子通路分泌 的药物如丙磺舒合用 ,可以使药物的有效清除率下降 50 % , 使奥司他韦有效成分的半衰期延长 215 倍。但奥司他韦的 安全范围广 ,故不需调整药量。 由于药物清除与肌酐清除率呈线性相关 ,因此在有肾功 能受损的患者 ,奥司他韦的清除会减慢 ,血药浓度升高 ,但由 于奥司他韦的安全范围很大 ,不需要调整剂量。但在肾脏肌 酐清除率低于 30 ml/ min 时 ,建议调整药物的剂量 ,可使用 75 mg/ d。奥司他韦是在肝脏酯酶的作用下转换为活性成分的 , 当肝功能异常时此酶很少受累 ,仍能保持较高的活性 ,故不 需要根据肝功能调整药量。 31 药效学 : 实验性流感是一种广泛应用的研究流感的 ,可以预测对自然获得的流感的疗效 ,受试者要接触流 感病毒 24 h ,以病毒滴度的曲线下面积 (AUC) 来判断治疗效 果。应用实验性流感的模式 ,Hayden 等[5 ]采用了随机、双盲 ·458· 中华内科杂志 2001 年 12 月第 40 卷第 12 期　Chin J Intern Med , December 2001 , Vol 40 , No. 12 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 研究 ,往 80 例未接种流感疫苗的健康成人的鼻腔中灌注了 A型流感病毒 H1N1 ,然后随机分为安慰剂组、奥司他韦 20 mg 2/ d 组、奥司他韦 100 mg 2/ d 组、奥司他韦 200 mg 2/ d 组 和奥司他韦 200 mg 1/ d 组 ,连续 5 d ,最后有 69 例可以评估 疗效。结果显示 ,治疗组的病毒滴度 AUC 低于安慰剂组。 治疗组和安慰剂组可分离到病毒的中位时间分别为 5814 h 和 10616 h ,症状缓解的中位时间分别为 5216 h 和 9418 h ,差 异均有显著性。在奥司他韦剂量大于 20 mg 2/ d 组中 ,症状 缓解中位时间提前得更明显。而且奥司他韦组鼻腔灌洗液 中肿瘤坏死因子 (TNF)α和白细胞介素 ( IL)22 均较安慰剂组 明显降低。两组血浆病毒抗体的升高相似 ,提示感染后免疫 无差异。在另一项乙型流感的研究中 ,有 60 例随机分为安 慰剂组、奥司他韦 75 mg 2/ d 组、奥司他韦 150 mg 2/ d 组 ,最 后有 46 例可以评价疗效。结果显示 ,治疗组可分离到病毒 的时间较对照组明显下降 ,病毒滴度 AUC、病毒滴度峰值、症 状的持续时间和严重程度也有下降趋势 ,提示奥司他韦 (75 mg和 150 mg ,2/ d) 对治疗实验性 B 型流感病毒感染有效。 Treanor 等研究了奥司他韦对实验性 A 型流感的预防作用 , 共有 37 人参加了这个随机、双盲研究 ,在灌注流感病毒 H1N1 前 26 h 开始服用奥司他韦或安慰剂 ,共用 5 d。结果显 示 ,安慰剂组的 12 例 ,有 4 例出现流感样上呼吸道症状 ,血 清学证实是流感者 8 例 ,鼻咽部病毒培养阳性 6 例 ;奥司他 韦组的 21 例 ,有 8 例血清学证实是流感者 ,未出现流感样上 呼吸道症状和鼻咽部病毒培养阳性者。 1997～1998 年冬天 ,在欧洲、加拿大、香港和美国进行了 两项大规模的 Ⅱ/ Ⅲ期治疗研究[6 ,7 ] ,观察奥司他韦 75 mg 2 次/ d、奥司他韦 150 mg 2 次/ d 共 5d 的对自然获得的流感的 疗效 ,共有 1 348 人在发生流感并出现症状后 36 h 内随机接 受奥司他韦或安慰剂治疗。结果均显示 ,全部症状的缓解时 间缩短了 30 %(在美国的研究中 ,奥司他韦 75 mg 2 次/ d 组 与奥司他韦 150 mg 2 次/ d 组的时间中位数从 10313 h 分别 缩短到 7115 h 和 6919 h ;在非美国的研究中 ,奥司他韦 75 mg 2 次/ d 组与奥司他韦 150 mg 2 次/ d 组的时间中位数从 11615 h 分别缩短到 8714 h 和 8118 h) ;接受奥司他韦治疗的受试 者 ,其症状总分中位数显著下降了约 35 % ,需用抗生素治疗 的并发症减少了 43 %～61 %。从以上结果可以看到 ,两个剂 量所得到的临床结果没有差别 ,从受试者的角度来看 ,双倍 的剂量并不优于其他剂量 ;同时该研究还说明治疗越早效果 越好 ,最好在流感症状出现 24 h 内开始治疗。病毒感染后 的免疫反应没有发生损害 ,因为在安慰剂和奥司他韦治疗的 受试者中 ,所检测的病毒抗体水平相似。 奥司他韦对流感的预防作用也是大家关注的问题 ,在两 项随机、双盲、多中心的研究中[8 ] ,有 1 559 位未接种流感疫 苗的健康成人志愿参加 ,在流感局部流行期间接受奥司他韦 75 mg 1 次/ d、150 mg 1 次/ d 或安慰剂治疗共 6 周 ,期间监测 发热和流感症状的情况。结果显示 ,流感症状发生率三组分 别为 112 %、113 %和 418 %。经实验室证实的流感在奥司他 韦组和安慰剂组发生率分别为 513 %和 1016 %。 41 不良反应 : 在人体中进行的临床药理学研究是采用 奥司他韦单次剂量高达 1 000 mg ,多次给药高达 500 mg 2 次/ d ,为期 7 d ;单次剂量小于 500 mg以及多次给药 200 mg 2 次/ d ;均表明有很好的耐受性。治疗组与安慰剂组相比 ,主要不 良反应是胃肠道症状[628 ] ,表现为与治疗有关的恶心和呕吐 的发生率升高 ,主要发生于首次用药后 ,2 d 后症状消失 ,饭 后服药可以明显减轻胃肠道不适。Hayden 等[8 ]报告 ,安慰剂 组、奥司他韦 75 mg 1/ d 治疗组、奥司他韦 75 mg 2/ d 治疗组 恶心的发生率分别为 711 %、1211 %和 1416 % ,治疗组高于对 照组 ;呕吐的发生率分别为 018 %、215 %和 217 % ;差异无显 著性。Treanor 等[6 ]报告 ,安慰剂组、奥司他韦 75 mg 2/ d 治疗 组、奥司他韦 150 mg 2/ d 治疗组恶心的发生率分别为 714 %、 17 %和 19 % ,呕吐的发生率分别为 314 %、1311 %和 1511 % , 治疗组高于对照组。但因不良反应而中断治疗的病例很少 , 治疗组和安慰剂组相似。在预防性的研究中发现 ,头痛症状 的出现在治疗组中高于对照组 ;其他观察到的不良反应还有 腹痛、腹泻、皮疹等 ,但发生率较低 ,治疗组和安慰剂组相似。 奥司他韦是一种有效治疗和预防流感的新药 ,安全性 好 ,可以普遍耐受。其可以降低流感的发生率、减轻流感的 症状、缩短流感的病程、减少流感的并发症 ,在儿童、老人、合 并有慢性病的患者中甚至可能挽救生命。美国食品药物管 理局已批准用于成人流感的治疗和预防 ,但其在儿童、老年 人、合并有其他疾病的患者中的应用仍需深入研究。 参 考 文 献 1 Colman PM , Hoyne PA , Lawrence MC. Sequence and structure alignment of paramyxovirus hemagglutinin2neuraminidase with influenza virus neuraminidase.J Virol ,1993 ,67 :297222980. 2 Gubareva LV , Kaiser L , Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors.Lancet ,2000 ,355 :8272835. 3 Munoz FM , Galasso GJ , Gwaltney JM Jr , et al . Current research on influenza and other respiratory viruses : Ⅱ international symposium. Antiviral Res ,2000 ,46 :912124. 4 He G, Massarella J , Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 6420802. Clin Pharmacokinet , 1999 ,37 :4712484. 5 Hayden FG, Treanor JJ , Fritz RS , et al . Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza : randomized controlled trials for prevention and treatment . JAMA , 1999 ,282 :12402 1246. 6 Treanor JJ , Hayden FG, Vrooman PS , et al . Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza : a randomized controlled trial . US Oral Neuraminidase Study Group .JAMA , 2000 ,283 :101621024. 7 Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD , et al . Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza : a randomised controlled trial . Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group .Lancet ,2000 , 355 :184521850. 8 Hayden FG, Atmar RL , Schilling M , et al . Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med , 1999 ,341 :133621343. (收稿日期 :2001207223) (本文编辑 :胡朝晖) ·558·中华内科杂志 2001 年 12 月第 40 卷第 12 期　Chin J Intern Med , December 2001 , Vol 40 , No. 12 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net