肺炎支原体感染与哮喘的关系

肺炎支原体感染与哮喘的关系 黄 　寒 (综述 ) ,毛定安※ (审校 ) (中南大学附属湘雅二医院儿科 ,长沙 410011) 中图分类号 : R72　　　　　文献标识码 : A　　　　　文章编号 : 100622084 (2010) 2023123203 　　摘要 :肺炎支原体感染与哮喘关系密切。急、慢性肺炎支原体感染能诱发、加重哮喘 ,使其难于 控制 ,病程更趋于慢性化。肺炎支原体感染呼吸道上皮后 ,诱发复杂的多因子相关的呼吸道炎症和 IgE介导的呼吸道高反应性 ;除此之外哮喘宿主本身对肺炎支原体感染存在体液免疫及细胞免疫的 不足 ,致使病原体不易从机体清除。大环内酯类抗生素存在抗菌活性及改善呼吸道炎症的双重作 用 ,对于肺炎支原体慢性感染的喘息患儿 ,其治疗的有效性中占主导作用的机制尚不明确。 关键词 :肺炎支原体 ;哮喘 ;大环内酯类 Rela tion sh ip between M ycopla sma Pneum on iae Infection and A sthma　HUANG Han, MAO D ing2an. ( The Second X iangya Affilia ted Hospita l of Centra l South U niversity, Changsha 410011, China) Abstract: There are a close relationship between Mycop lasma pneumoniae (MP) infection and A sthma. An acute or chronic infection with MP may p recede the onset of asthma or exacerbate the symp tom s of asth2 ma. The organism can infect airway ep ithelia and stimulate the p roduction of multi2factor related airway in2 flammation and the hyper2responsiveness mediated by IgE; besides this, asthmatic patients may have defi2 cient cellular and humoral responses toMP infection, which makes the organism resistant. Macrolides has both anti2bacterial and anti2inflammatory p roperties. Macrolides imp rove the symp tom s and pulmonary function in MP2infected patients, one of whose p roperties is more useful in the treatment in an unclear manner. Key words:Mycop lasma pneumoniae; A sthma; Macrolides 　　哮喘是多种炎性细胞参与的呼吸道慢性炎症 , 可逆性的呼吸道阻塞、呼吸道高反应性是其特点。 哮喘的发病机制与遗传和环境等因素有关 ,目前呼 吸道感染在其发生中的作用已经得到肯定 ,病毒感 染与哮喘加重有关已被广泛认同 [ 1 ]。在儿童中 ,鼻 病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞 病毒等均被证实能触发哮喘发作 [ 2 ]。随着人们对非 典型性肺炎的认识和检测手段的不断进步 ,肺炎支 原体感染在儿童呼吸道感染中越来越受到重视。肺 炎支原体肺炎占各类肺炎总数的 8. 5%～27. 9% [ 3 ]。 O stapchuk等 [ 4 ]认为 ,在美国和欧洲的儿童社区获得 性肺炎中 ,肺炎支原体是 4个月以上特别是 5岁以上 儿童的常见病原菌。 1　支原体感染与哮喘 1970年 , Berkovich等 [ 5 ]第 1次报道了肺炎支原 体感染与喘息相关 ,近来肺炎支原体感染与哮喘的 关系已成为大家竞相研究的热门领域。W aites等 [ 6 ] 认为 ,肺炎支原体感染与哮喘相关 ,其原因主要有以 下方面 : ①相较于健康人群 ,从哮喘人群中分离出肺 炎支原体的概率高 ; ②对存在肺炎支原体感染的哮 喘患者应用大环内酯类药物治疗 ,能有效地改善其 肺功能情况 ; ③儿童中的随访研究证实 ,长期存在的 呼吸道功能障碍与持续存在的肺炎支原体慢性感染 相一致 ; ④肺炎支原体肺炎能产生大量的炎性介质 , 如 IgE、P物质、神经激肽 1、白细胞介素 ( interleukin, IL) 5等 ,它们在哮喘及喘息的加重中起着重要作用 ; ⑤大鼠的肺炎支原体慢性呼吸道感染模型 ,提示肺 炎支原体能在大鼠中引起肺 炎 ,并刺激模型产生大量细 胞因子和哮喘类似的呼吸道 高反应性以及产生以 Th2占 优势的呼吸道炎症过程 ,并 且病原体能在模型肺中 生存。 1. 1　急性肺炎支原体感染 与哮喘 　近年来 ,针对肺炎 支原体感染与哮喘的关系的 研究 不 断 地 开 展。 Yano 等 [ 7 ]在 1994年第 1次描述 了 1例患有肺炎支原体肺炎的患者出现了哮喘的初 次发作。该患者的肺炎支原体变应原皮试阳性 ,血 清中出现了肺炎支原体的特异性 IgE抗体 ,并且在应 用纯化的肺炎支原体抗原进行支气管激发试验时呈 阳性。 这之后有不少研究报道 ,哮喘的发作中伴随有 肺炎支原体的急性感染。Ou等 [ 8 ]对 2～14岁 316例 哮喘患儿进行回顾性调查发现 , 128例第 1次哮喘发 作的患儿有 57例 (45% )存在肺炎支原体急性感染 , 188例哮喘急性加重患儿中 , 42例 ( 23% )有肺炎支 原体急性感染 ;对照组 151例病情稳定哮喘患儿 (近 6个月内无发作者 )仅 10例 ( 7% )存在肺炎支原体 感染。B iscardi等 [ 9 ]针对肺炎支原体感染与儿童哮 喘之间的关系进行了一项前瞻性临床研究 ,发现在 首次发作哮喘的 51例患儿中有 26例 (50% )罹患肺 炎支原体急性感染 ,这 26例中大部分具有个人过敏 史或家族过敏史 ,其血清 IgE 水平较高。之前 ,有 20% (24 /119)的患者诊断为哮喘而出现急性加重 , 证实有肺炎支原体感染的存在。在 L ieberman等 [ 10 ] 的一项前瞻性研究中显示 ,因哮喘急性恶化而住院 治疗的患者中 , 18%的病例存在肺炎支原体急性感 染。大量的流行病学调查显示 ,肺炎支原体感染与 哮喘的初次发生和急性加重相关。 1. 2　慢性肺炎支原体感染与哮喘 　另有不少报道 显示 ,在急性肺炎支原体感染后的几个月 ,仍能从患 者的呼吸道抽吸物中培养出肺炎支原体 ,即使在使 用了有效的抗生素足疗程治疗后 ,也能从患者的呼 ·3213·医学综述 2010年 10月第 16卷第 20期 Medical Recap itulate, Oct 2010, Vol. 16, No. 20 吸道分泌物中培养出肺炎支原体 ,持续存在的感染 导致了呼气流速的下降以及呼吸道高反应性 [ 6 ]。 Mok等 [ 11 ]发现有 50例曾患有肺炎支原体肺炎的患 者肺功能存在小呼吸道阻塞性病变 ,而这些肺功能 测试是在急性感染后的 1. 5～9. 5年间进行 ,提示肺 炎支原体感染后即使症状已经消失 ,其肺功能改变 仍可能持续存在。 大部分的研究认为 ,哮喘与肺炎支原体感染有 关是因为在哮喘患者的咽试子培养中能分离出肺炎 支原体 ,或是有血清学的证据证明肺炎支原体的存 在。如果肺炎支原体感染是哮喘慢性化的因素 ,那 么就应该能从稳定的、慢性的哮喘患者吸呼道中发 现肺炎支原体的存在。Kraft等 [ 12 ]应用聚合酶链反 应对 18例慢性哮喘患者及无哮喘的对照组进 行肺炎支原体检测 , 18例中有 10例肺炎支原体阳 性 ,其中 9例是肺泡灌洗液或是肺组织活检中证实 肺炎支原体的存在。在另一调查中 , 55例慢性哮喘 患者与 11例正常人对照 ,应用聚合酶链反应检测发 现 55例慢性哮喘患者的呼吸道分泌物中有肺炎支 原体的存在 ,而且有肥大细胞的明显增多 [ 13 ]。 尽管目前关于肺炎支原体慢性感染的文献有 限 ,但它们都证实肺炎支原体在正常人群和哮喘患 者的呼吸道中能存在数月 ,甚至更久 ,在一些病例中 可能出现肺功能的恶化和哮喘的进展。而且 ,有研 究显示哮喘患者能为肺炎支原体在呼吸道的存在提 供持久的庇护 ,这可能导致细胞因子的分泌增加 ,呼 吸道高反应性持续存在和哮喘的难于控制 [ 14 ]。 2　可能的机制 目前肺炎支原体感染诱发哮喘的机制仍然未完 全清楚。尽管肺炎支原体与呼吸道上皮细胞间的相 互作用是起病初期的关键步骤 ,但是其诱发的上皮 细胞级联效应仍不清楚 ,肺炎支原体感染呼吸道上 皮后 ,诱发了复杂的多因子相关的呼吸道炎症和 IgE 介导的呼吸道高反应性 ;除此之外还受宿主本身特 异质体质的影响。 2. 1　病原体致病因素 　一般认为感染肺炎支原体 后 ,肺炎支原体可以在呼吸道上皮细胞中定居繁殖 , 以超抗原形式诱发淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等 炎性细胞浸润。这些炎性细胞聚集并释放多种细胞 因子和生长因子 ,修复并激活免疫细胞 ,抵抗细菌破 坏 ,但这些免疫细胞也可以引起过度的炎性反应及 组织损害 ,并且反复感染肺炎支原体可以刺激免疫 细胞的增殖 ,最终引起慢性炎症 ,产生呼吸道高反 应 ,形成哮喘的病理基础 [ 15 ]。呼吸道慢性炎症是引 起呼吸道高反应性和呼吸道弥散性、可逆性阻塞的 病理基础。肺炎支原体可以通过对组织直接损伤以 及促进炎性反应导致组织慢性炎症。肺炎支原体诱 发哮喘的可能作用机制包括 Th2型细胞因子的分泌 增加、特异性 IgE的介导、呼吸道高反应性及呼吸道 重塑等。 Th2型细胞产生 IL24、IL25、IL213,促进 IgE的产 生和嗜酸粒细胞的功能 ,这些在哮喘的发生中起着 重要作用。Koh等 [ 16 ]对肺炎支原体肺炎、肺炎链球 菌肺炎及未能确定病原体的肺炎三组患儿纤维支气 管镜下获取的肺泡灌洗液中的 IL22、干扰素γ( Th1) 和 IL24 ( Th2)水平进行检测 ,其中肺炎支原体肺炎组 中 IL24和 IL24 /干扰素γ较肺炎链球菌组和对照组 明显升高。提示肺炎支原体感染时 Th2型细胞因子 的分泌增加 ,存在 Th1 /Th2失衡的可能。 IL25最主 要的功能是促进嗜酸粒细胞的生长与分化。在急性 肺炎支原体 (Mycop lasma pneumoniae, MP)感染者和 伴有喘息者中血清 IL25水平较无症状感染者和无喘 息者显著升高 ,另外血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白水 平也明显升高。可溶性细胞间黏附分子 1 ( soluble intercellular adhesion molecule21, sICAM 21)在 Ⅰ型变 态反应性疾病中发挥着重要作用。MP患儿急性期 和恢复期 sICAM 21明显高于正常儿童 ,且 sICAM 21 在 MP感染初期明显高于哮喘对照组 ,提示其可能与 MP肺炎患儿气喘发作有关 [ 17 ]。 同时肺炎支原体作为一种变应原 ,能激发机体 的抗原抗体反应 ,产生的特异性 IgE连接在肥大细胞 上 ,使机体致敏。当再次感染肺炎支原体时 ,通过 IgE介导引发 Ⅰ型变态反应 ,从而导致哮喘急性发 作。呼吸道某些成分与肺炎支原体系交叉抗原 ,前 者也可以刺激机体分泌肺炎支原体特异性 IgE[ 17 ]。 2. 2　宿主因素 　近来不少学者有将对肺炎支原体 感染与哮喘相关性的研究方向投向于哮喘患者本身 免疫状态上。 Toll样受体在识别病原微生物、启动炎性应答中 起重要作用。W u等 [ 18 ]使用卵清蛋白致敏大鼠 ,构 建呼吸道过敏性慢性炎症模型 ,并在此基础上对模 型进行肺炎支原体感染 ,认为致敏的大鼠模型 Th2 型细胞因子 IL24及 IL213通过抑制核因子κB 的活 化 ,减少大鼠模型肺脏细胞 Toll样受体 2的达及 宿主防御因子 IL26的产生 ,从而降低了支原体感染 模型中病原体的清除率。 宿主的过敏性炎性反应还能降低机体对病原体 的体液免疫反应。A tkinson等 [ 19 ]一项历时 5年对 98 例非哮喘儿童和 82例哮喘儿童的前瞻性研究中发 现 ,在研究期间两组儿童肺炎支原体聚合酶链反应 检测阳性率无差别 (非哮喘组 9 /98,哮喘组 6 /82) , 同时测定两组儿童肺炎支原体 IgM 抗体 ,阳性率亦 ·4213· 医学综述 2010年 10月第 16卷第 20期 Medical Recap itulate, Oct 2010, Vol. 16, No. 20 无差别 (非哮喘组 21 /98,哮喘组 18 /82) ,但 IgG抗体 阳性率存在显著差别 (非哮喘组 13 /98, 哮喘组 3 /82) ;非哮喘组 IgM阳性儿童抗原增殖情况及干扰 素γ的产生明显高于阴性儿童 ,而哮喘组儿童无区 别 ;提示哮喘儿童相较于非哮喘儿童存在不足的细 胞和体液免疫 ,这些可能导致肺炎支原体在呼吸道 的慢性定植 ,而进一步加重呼吸道高反应性。 3　大环内酯类药物对哮喘及肺炎支原体感染的 作用 大环内酯类抗生素除了具有抗菌作用外 ,还被 认为具有改善呼吸道炎症的作用。它通过抑制炎性 细胞聚集、细胞因子合成、黏附分子表达以及活性氧 的产生等达到其抗炎的目的 [ 20 ]。 若干显示 ,大环内酯类抗生素 (红霉素、醋 竹桃霉素 ) 能有效改善慢性哮喘患者的临床状 况 [ 21 ]。在 M iyatake等 [ 22 ]的研究中 , 10周的红霉素 治疗能显著降低哮喘患者的呼吸道高反应性。在另 一项研究中 , Amayasu等 [ 23 ]发现 ,在中度哮喘患者 , 8 周的克拉霉素治疗能改善哮喘症状并降低血嗜酸粒 细胞及嗜酸粒细胞阳离子蛋白水平。Konno等 [ 24 ]的 鼠类动物模型试验中 ,大环内酯类能降低肺组织肿 瘤坏死因子、IL23、IL24及 IL25的表达。目前有一种 新型的免疫抑制剂 FK2506,其在结构上属于大环内 酯类 ,能抑制 T淋巴细胞功能 [ 25 ]。 近来 , Kraft等 [ 26 ]进行的一项研究显示 ,克拉霉 素能改善肺炎支原体感染患者的 1 s用力呼气量以 及呼吸道组织 IL25的表达 ,但对非肺炎支原体感染 者无作用 ,这提示大环内酯类能改善肺炎支原体患 者的呼吸道炎症和肺功能。一般认为大环内酯类抗 生素 (如红霉素、罗红霉素和克拉霉素等 )可能对 MP 相关性慢性哮喘或哮喘急性发作的治疗有益 ,其可 能的原因是 : ①可杀灭病原 ,清除反复感染 ,并在肺 上皮细胞潜伏繁殖的 MP,切断 MP引起的肺部及整 个机体持续的炎性反应 ; ②非特异性抗感染及免疫 调节作用 ,能通过抑制中性粒细胞聚集 ,减少杯状细 胞的黏液分泌量 ,诱导炎性细胞凋亡 ,产生抗感染作 用 ,阻断炎性反应持续的途径。但仍没有足够的资 料显示存在肺炎支原体隐匿感染的哮喘患者 ,大环 内酯类抗生素的有效性是通过其抗菌活性所致 ,大 部分情况下它可能是通过其抗炎特性而发挥作用。 4　小 　结 目前的研究证据表明 ,肺炎支原体感染和哮喘 的发生、发展存在这千丝万缕的联系 ,但其作用机制 复杂 ,尚无统一定论。近年来关于二者关系和相互 影响的研究很多 ,但大样本和设计严格的研究不多 , 还有待进一步探讨。 参考文献 [ 1 ]　Lemanske RF Jr. Is asthma an infectious disease?: Thomas A. 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