化疗药物

nullnull血液系统恶性疾病 常用化疗药物 肿瘤的治疗手段 肿瘤的治疗手段手术治疗 最古老的方法，200年历史，60％的肿瘤 放射治疗 20世纪20年代，60－70％的肿瘤 化学治疗 20世纪40年代，但是发展迅速 生物治疗 免疫治疗和基因治疗，根治肿瘤的希望化学治疗的历史化学治疗的历史1865年欧洲的Lissauer用Fowler液治疗CML 第二次世界大战，“巴里灾难”，氮芥发现 1942耶鲁大学的Gilman在动物实验中发现了氮芥的抗肿瘤作用 1942年12月Lindskog在New Haven医院以氮芥治疗了第一例晚期淋巴瘤患者获得成功 MTX、Pred、6－MP、放线菌素D、L-ASP及VCR相继被发现 null白血病发展 与细胞关系化疗药物分类 化疗药物分类 1．结合细胞增殖动力学分类1．结合细胞增殖动力学分类周期非特异性药物 cell cycle non-specific agents NCCSA 周期特异性药物 cell cycle specific agents CCSA nullG1SG2MG0细胞增殖周期null哺乳动物细胞增殖周期各时相及其特点影响肿瘤细胞生长速度的因素影响肿瘤细胞生长速度的因素细胞增殖周期的时间 增殖期细胞的比例 肿瘤细胞的总数目 肿瘤细胞的自身死亡率周期非特异性药物 NCCSA周期非特异性药物 NCCSA能杀灭增殖细胞群中各期细胞， 敏感性与增殖状态无关，与剂量有关，量效曲线都呈指数性， 它们大多在大分子水平上直接破坏DNA，或与其形成复合物而影响RNA的转录与蛋白质的合成。 大部分的烷化剂，抗肿瘤抗生素 周期特异性药物CCSA 周期特异性药物CCSA 仅对增殖周期中的某一时相有较强的作用。 单次用药杀灭有限的细胞，延长给药时间可以增加细胞的杀灭 这类药物对瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而增大，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。 具有同步化治疗作用 周期特异性药物 CCSA周期特异性药物 CCSAS期特异：5－Fu、MTX、Ara-C， M期特异：VCR、VDS、VP16、VM26、紫杉醇 G1期特异：L-ASP， G2期特异：BLM和VP16。细胞增殖周期及药物作用示意图 细胞增殖周期及药物作用示意图 各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线2．从分子水平 按照药理作用机制分类2．从分子水平 按照药理作用机制分类（1）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 （2）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 （3）干扰转录过程阻止RNA合成的药物 （4）影响蛋白质合成和有丝分裂的药物 （5）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 （6）诱导细胞分化/凋亡的药物 （7）抗血管增生的药物（1）直接破坏DNA并阻止其复制的药物（1）直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲、 苯丙氨酸氮芥、氮烯米胺等 抗生素：丝裂霉素C、博来霉素 铂 类：顺铂、卡铂、 生物碱：喜树碱、羟基喜树碱（2）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物（2）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物影响瘤细胞的酶系，主要作用于S期 ①阻止嘧啶类核苷酸形成 如 5-Fu ②阻止嘌呤类核苷酸形成 如 6-MP ③抑制二氢叶酸还原酶 如 MTX ④抑制DNA多聚酶 如 Ara-C ⑤抑制核苷酸还原酶 如 Hu（3）干扰转录过程阻止RNA合成的药物（3）干扰转录过程阻止RNA合成的药物蒽环类的DNR、ADM等 放线菌素D 博来霉素 插入DNA双螺旋与其形成非共价结合，干扰mRNA的转录。 （4）影响蛋白质合成和有丝分裂的药物（4）影响蛋白质合成和有丝分裂的药物①影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。 VCR VDS NVB VP-16 VM-26 紫杉醇 泰素 泰素帝 喜树碱 羟基喜树碱 ②干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱 ③干扰氨基酸供应的药物 如L-ASP。（5）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物（5）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物肾上腺皮质激素 雌激素(前列腺癌，绝径后的乳腺癌） 孕激素（子宫内膜癌） 抗雌激素 他莫昔芬（乳腺癌） 雄激素（乳腺癌） 抗雄激素（6）诱导细胞分化/凋亡的药物（6）诱导细胞分化/凋亡的药物全反式维甲酸 ATRA 三氧化二砷 As2O3 活性维生素D3 VitD3（7）抗血管增生的药物（7）抗血管增生的药物反应停（thalidomide） TNP-470 （O－（氯乙酰－氨甲酰基）烟曲霉醇）抗恶性肿瘤药的作用部位示意图抗恶性肿瘤药的作用部位示意图传统分类传统分类根据药物来源，化学结构和作用原理进行分类（1）烷化剂（1）烷化剂HN2 nitrogen mustard 氮芥 MPL melphalan 苯丙氨酸氮芥（美法仑） CTX cyclophosphamide 环磷酰胺 IFO iphosphamide 异环磷酰胺 MeCCNU semustine 环亚硝脲 DTIC dacarbazine 达卡巴嗪（氮烯米胺） PCB procarbazin 甲基苄肼 DDP cisplatin 顺铂（1）烷化剂 能向其它化学分子引进烷基的化合物称为烷化剂（alkylating agents），又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，该基团可以转变为缺乏电子的活泼中间产物，与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用（最常见的是G－N7烷化），常可引起DNA的交叉联结、DNA链断裂或配对错误，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。 （1）烷化剂 氮芥和DNA交叉联结示意图 （1）经释放Cl、分子间环化，形成不稳定的乙撑亚胺离子（叔胺） （2）打开环链而形成具有活性的碳鎓离子 （3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌呤 （5）N－7则可再转变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化 （6）再产生一个碳鎓离子 （7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8） 氮芥和DNA交叉联结示意图 （1）经释放Cl、分子间环化，形成不稳定的乙撑亚胺离子（叔胺） （2）打开环链而形成具有活性的碳鎓离子 （3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌呤 （5）N－7则可再转变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化 （6）再产生一个碳鎓离子 （7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8）（2）抗代谢药物（2）抗代谢药物Ara-C cytosine arabinoside 阿糖胞苷 Gemzar Gemcitabine 健择（吉西他滨） MTX methotrexate 氨甲喋呤 6-MP 6-mercaptopurine 6-巯基嘌呤 6-TG 6-thioguanine 6-硫鸟嘌呤 5-FU fluorouracil 5-氟尿嘧啶 Fludarabine 氟达拉滨（2）抗代谢药物该类药物的化学结构与机体内某些正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等类似，但不具有其功能，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，抑制酶的活性，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂増殖。它们是CCSA，主要作用于S期。（2）抗代谢药物（2）抗代谢药物 Ara-CAra-C在体内代谢为二或三磷酸胞苷而发挥作用，主要作用是抑制DNA多聚酶的活性，其次是掺入DNA的核苷酸链中阻止其延长和引起链断裂。本药在抑制DNA的同时，对蛋白质和RNA的合成无影响，用药至少持续一个细胞周期（5～7天），一般以持续静脉滴注间隔8～12小时为好。（2）抗代谢药物 Ara-C（2）抗代谢药物 MTXMTX强力抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成，进而影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成（dUMP→dTMP），DNA合成受阻。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供给，故能干扰RNA和蛋白质的合成。 （2）抗代谢药物 MTX（3）抗肿瘤抗生素（3）抗肿瘤抗生素ADM adriamycin 阿霉素 DNR daunorumycin 柔红霉素 EPI epirubin 阿霉素 THP pirarubicin 吡柔比星 ACL aclacinomycin 阿克拉霉素 IDA idarubicin 去甲氧柔红霉素 MIT mitoxantrone 米托蒽醌 BLM bleomycin 博来霉素（3）抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。由于微生物的代谢产物极其丰富多样，至今报道有抗肿瘤活性的微生物产物已超过1500种，临床常用的仅10余种。 能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。还可与金属离子结合，与细胞膜结合，发挥作用。属周期非特异性药物。（3）抗肿瘤抗生素（3）抗肿瘤抗生素这些药物在代谢过程中产生游离基，与氧作用产生超氧基，由于细胞膜和DNA对超氧基非常敏感，易致损伤。这些药物中的氨基葡萄糖能促进药物进入细胞，特别是心肌细胞，因此都有明显的心脏毒性。而MIT、EPI和ACL等由于不含氨基糖或其结构改变，或其体内清除快，心脏毒性低。（3）抗肿瘤抗生素（4）抗肿瘤植物药（4）抗肿瘤植物药H harringtonine 三尖杉脂碱 HH Homoharringtonine 高三尖杉脂碱 VDS vindesine 长春酰胺 VCR vincristine 长春新碱 VP-16(E) etoposide 鬼臼乙叉甙 VM-26 teniposide 鬼臼噻吩甙 OPT topotecan 托泊替康（羟基喜树碱） PTX Paclitaxel 泰素（紫杉醇）H HHH HHH为我国特产，从海南粗榧中提取。主要作用是干扰DNA和蛋白质的合成。诱导细胞分化和凋亡。 VCR VDS NVBVCR VDS NVB作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂停止于中期。是作用于M期的药物。 神经细胞内的浓度高于血细胞，因此有明显的神经毒性，主要为四肢麻木，腱反射减弱或消失，麻痹性肠梗阻。无交叉耐药。骨髓抑制轻微。VP-16 VM-26VP-16 VM-26干扰DNA拓朴异构酶II，阻止DNA复制 CPT-11 PTX CPT-11 PTX托泊替康是半合成喜树碱衍生物（喜树为我国所特有植物），是一种具有抑制拓扑异构酶I活性作用的抗肿瘤药物。托泊替康-拓扑异构酶I-DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤。 泰素为新型的抗微管剂，可促进微管双聚体装配成微管，而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化，这种稳定化作用抑制微管网正常动力学重组，而微管网的重组对于细胞生命期间和分裂功能是必要的。除此之外，该药可导致整个细胞周期微管束的排列异常和细胞分裂期间微管多发性星状体的产生。（5）酶（5）酶L-门冬酰胺（L-asparaginase）是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。（6）激素类（肾上腺皮质激素）（6）激素类（肾上腺皮质激素）PDN prednisone 强的松 Dex dexamethasone 地塞米松 能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。效快但短暂，且易产生耐药性。（7）诱导分化和凋亡类（7）诱导分化和凋亡类ATRA altrans-retinoid 全反式维甲酸 As2O3 arsenic trioxide 三氧化二砷 ATRA与细胞核内的维甲酸受体结合，抑制C-myc癌基因的表达，从而抑制细胞的增殖，诱导其分化。 小剂量的As2O3诱导细胞分化，大剂量则诱导细胞凋亡，可能是通过降解PML/RARα融合蛋白，抑制癌基因产物的表达和损伤线粒体跨膜电位而实现。（8）杂类（8）杂类HU hydroxyurea 羟基脲 AMSA amsarcrine 氨苯丫啶 Thalidomide 反应停 TNP-470化疗的毒副作用 及处理化疗的毒副作用 及处理1 局部反应1 局部反应外渗引起的局部组织疼痛、肿胀、坏死或化脓。静脉血管炎 比较常见的是氮芥、VCR、VDS、VP16、VM26及Adr等蒽环类 处理：谨慎操作，冷敷，普鲁卡因局部封闭，透明质酸酶局部注射，金黄散外敷2 过敏反应2 过敏反应常见药物：L-ASP，DDP 表现：过敏反应的表现，皮疹，荨麻疹，重者出现发热，寒战，支气管痉挛，呼吸困难，低血压，休克等 处理：用前皮试，按过敏反应处理3 胃肠道反应3 胃肠道反应恶心呕吐 粘膜反应 便秘1）恶性呕吐1）恶性呕吐常见药物：DDP、DTIC、HN2、CTX、CCNU、ADR、Ara-C、VP16、MTX、VCR 急性呕吐发生在化疗后24hr，延迟性呕吐发生在24hr以后，5-7天。 处理：清淡饮食。止吐药物，胃复安+地塞米松，5-HT3受体拮抗剂（枢丹，欧贝，枢复宁, 萘西雅，康泉等）2）粘膜炎2）粘膜炎主要药物：MTX、激素类药物 表现：口腔溃疡，胃肠道粘膜损伤，消化道出血，腹胀腹痛 处理：药物预防，同时口服保护胃粘膜的药物，胃舒宁，硫糖铝，胃达喜 药物解救，中、大剂量MTX应用时用甲酰四氢叶酸钙（CF)解救，用药后12hr起。 局部处理，复方硼砂漱口液，洗必泰漱口液，贝复济，复方替硝唑漱口液，2.5%NaHCO3漱口液，2%利多卡因漱口液止痛，配方：NS 500ml + CF4 9mg + RI 12U +VitB12 0.2mg +2%利多卡因20ml3）腹泻或便秘3）腹泻或便秘常见药物：VCR，VDS，thalidomide 处理：多食富含植物纤维的食物，注意补充水分，适当床下活动，口服药物预防（大黄苏打片，杜秘克，青宁丸等）4 肾和膀胱毒性4 肾和膀胱毒性常见药物：DDP，MTX，CTX，IFO等 表现：肾功能损害，泌尿道出血，出血性膀胱炎 处理；预防，水化碱化尿液，水化，输液量3000ml/m2，尿量维持在100~200ml/hr；碱化，静脉或口服NaHCO3，尿pH>7.0；口服痛风利仙，别嘌呤醇减少尿酸的形成、促进尿酸的排出；应用IFO时用mesna解救，IFO用量的20%，在IFO应用的同时及4、8小时静脉注射（与丙烯醛结合为无毒的化合物）。一旦出现泌尿道出血应停药。5 心脏毒性5 心脏毒性常见药物：蒽环类药物，三尖杉脂碱 大ADR、DNR、EPI、ACL、MITO小 主要表现：心电图改变，心律失常，ST-T改变，心功能不全的表现 与用药的总剂量有关，限制总剂量 ADR 550mg/m2 DNR 600 mg/m2 EPI 1000 mg/m2 MITO 140-160 mg/m2 处理；停药，保护：VitE，CoQ10，极化液，参附，GSH,心衰时可用洋地黄,抗氧化剂右旋亚丙胺ICRF-187 (Dexrazorane,DEX)和丙丁酚（Probucol) 6 神经毒性6 神经毒性常见药物：VCR、Thalidomide 表现：末梢神经炎，感觉异常，指端麻木，继续用药则出现肌肉疼痛，肌力减弱，植物神经紊乱则出现便秘 处理：限量，VCR一次量不超过2mg，总量不超过30mg，VDS 4mg 鞘内注射MTX时可出现化学性脑膜炎，用DEX预防7 肺毒性7 肺毒性常见药物：马里兰，Bloe 表现：肺间质炎，肺纤维化 处理：限量，BLEO总量不大于450mg/m2，部分患者激素治疗有效。8 肝脏毒性8 肝脏毒性常见药物：MTX，Ara-C，L-ASP 处理：保肝药物 肝泰乐 益肝灵 还原型GSH 甘利欣 促肝细胞生长因子 9 维甲酸类药物的毒副作用9 维甲酸类药物的毒副作用主要是皮肤粘膜反应（71.5%），如皮肤变红，脱发，脱屑，粘膜改变，唇炎、胃炎及结膜炎；可出现头痛，肝功能损害。 RA综合征：国内少见，发生在2～21天，主要表现为发热，呼吸困难，体重增加，下肢水肿，胸腔积液，胸片示肺间质浸润，还可出现肾功能减退及低血压。原因不明，尸检发现器官有弥漫性白血病细胞浸润。治疗：DEX 10mg，2/日，可迅速缓解症状。 白细胞淤滞症：中度或暂时性WBC过多，国内少见，可加用化疗。 10 激素类药物的毒副作用10 激素类药物的毒副作用水钠潴留 胃粘膜损伤 骨质疏松 糖尿病11 骨髓抑制11 骨髓抑制骨髓抑制轻微或无 L－ASP VCR VDS BLM 骨髓抑制严重 Ara－C DNR THP Mito 延迟性骨髓抑制 Me－CCNUnullFIGURE 8–4 Times to recovery of peripheral granulocyte counts following administration of pulse doses of antineoplastic drugs.(From Bergsagel DE: An assessment of massive doses of chemotherapy of malignant disease. Can Med Assoc J 1971; 104:31–36, with permission.)nullAML的治疗 (1)诱导缓解DA3+7方案 （CR率55~80%） DNR 30~45mg/m2 iv d1-3 Ara-C 100~200mg/m2 h d1-7nullAML的治疗 (2)缓解后治疗用DA、大剂量Ara-C、 VM26+Ara-C交替强化6个疗程， 可不再维持治疗nullAML的治疗 (3)诱导分化仅限于M3 ATRA：口服30~60mg，CR率>80%， 平均30天 As2O3： 静滴10mg，CR率65.6~73.3%， 28~70天，与ATRA无交叉耐药nullALL的治疗 (1)诱导缓解 VDCP -L方案 儿童CR率85~100%，成人70~85% VCR 1.4mg/m2 iv d1,8,15,22 DNR 30~45mg/m2 iv d1-3,15-17 CTX 600~800mg/m2 iv d1,15 PDN 40~60mg/ m2 po d1-28 L-ASP 6000u/ m2 vd d19-28 nullALL的治疗 (2)缓解后用药 用VDCP、大剂量MTX、VP-16和VM-26为主，组成的方案交替巩固，维持治疗3年 null淋巴瘤化疗 （1）HD MOPP/COPP方案 HN2 10mg iv d1,8 VCR 2mg iv d1,8 PCB 100mg po d1-14 PDN 60mg po d1-14 （此处HN2换成CTX即为COPP方案） （2）NHL CHOP方案 CTX 800mg iv d1 ADM 50mg vd d1 VCR 2mg iv d1 PDN 60mg po d1-5 多发性骨髓瘤的化疗多发性骨髓瘤的化疗MP （老年患者，有效率50~70%） MPL 5mg/m2 　 po d1-7 PDN 40mg/m2 po d1-7M2 （初发，87%） Me CCNU 100mg po d1 CTX 　 800mg iv d1 MPL 4mg po d1-7 PDN 　 40mg po d1-14 VCR 2mg iv d21VAD（肾功能不全,高钙血症,难治性，自体移植,75~85%） VCR 0.4mg/m2 vd d1-4 ADM 　9mg /m2 vd d1-4 DEX 40mg vd d1-4,9-12,17-20反应停反应停沙利度胺 thalidomide，Thal 作用机制 抗血管增生，直接诱导细胞凋亡，调节免 疫细胞、细胞因子、粘附分子表达， 用药方法 单药，联合化疗，200～400mg/日，口服， 1月 药物疗效 30～50％有效 不良反应 疲乏，嗜睡，便秘，皮疹，神经病变亚砷酸亚砷酸三氧化二砷 Arsenic trioxide, ATO, As2O3 作用机制 诱导凋亡，抗血管增生，调节免疫 用药方法 10mg/日×5,VD,2周，VitC增加疗效 药物疗效 有效率30～40％ 不良反应 乏力，神经炎，胃肠道反应，皮疹和皮肤干 燥，骨髓抑制，水肿，肝肾功能损害PS-341PS-341蛋白酶体抑制剂 硼酸盐类似物 作用机制 选择性抑制蛋白酶体，稳定细胞周期的调节蛋白，干扰 细胞增殖，诱导细胞凋亡（抑制IκB降解，稳定NFκ－B） 用药方法 1.3mg/m2,VD,2次/周，连用2周，21天为1疗程,共8疗程 药物疗效 有效率50％以上 不良反应 剂量相关的副作用有血小板减少，周围神经病变和腹泻； 非剂量相关的有贫血，乏力，胃肠道症状(便秘，恶心，腹 泻，腹痛)，低热，高血压，低血压，粒细胞减少，瘙痒和 精神状态改变。