儿童难治性肺炎支原体肺炎62例临床分析

·短篇论著· 儿童难治性肺炎支原体肺炎 62 例临床分析 王晓芳 陆娇 周小建 洪建国 【摘要】 目的 探讨儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊断和治疗问题。方法 对 2007 年 1 月至 2010 年 3 月确诊的 62 例难治性肺炎支原体肺炎患儿的临床资料进行回顾性分析。根据激素使用情 况分为激素组与非激素组。激素组 30 例，予以口服强的松 1 mg·kg －1·d －1，连用 3 ～ 5 d。对照组 32 例。对其热程、化验结果、影像学特征、住院天数及病灶吸收情况等进行比较分析。结果 62 例难治 性肺炎支原体肺炎患儿均采集双份血清(间隔 2 周) ，恢复期 MP-IgM 滴度 4 倍上升，滴度最高可达 1∶ 20 480;胸部 X线片及胸部 CT表现为双侧或单侧大叶肺实变;合并少量胸腔积液 16 例，中等量积 液 8 例;肺门或纵隔淋巴结增大 20 例，右上肺、右中肺或左上肺不张 10 例。激素组热程明显缩短，临 床症状很快得到改善，胸部 X线片或 CT示肺部病变很快好转。结论 对于明确难治性肺炎支原体 肺炎的病灶特点，普通胸部 X线片有局限性，采用胸部 CT 检查更有助于明确病变范围，对病情严重 度及转归的预测有一定的帮助。对难治性肺炎支原体肺炎患儿除应用大环内酯类抗生素外，可合理 应用激素。使用糖皮质激素治疗可以缩短热程，促进病灶早日吸收。 【关键词】 肺炎，支原体; 糖皮质激素类; 体层摄影术，X线计算机; 儿童 近年来，肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)中难治或重症病例逐渐增多，这些病例经大环内酯类 抗生素治疗后，仍然持续高热、咳嗽，肺部炎症无好转，易合并胸腔积液和肺不张，治疗较为棘手。本文回顾性分析了近 3 年收 治的 62 例难治性 MPP患儿的临床特征和诊治过程，探讨难治性 MPP的诊断和治疗，现分析如下。 一、对象与方法 1. 对象:62 例难治性 MPP为上海交通大学医学院附属第一人民医院 2007 年 1 月至 2010 年 3 月确诊的患儿。男 34 例， 女 28 例;年龄 3 ～ 5 岁 26 例，6 ～ 14 岁 36 例。其中有 30 例患儿接受了糖皮质激素治疗。根据激素使用情况分为两组，即激素 组、非激素组。激素组 30 例，男 16 例，女 14 例;年龄 3 ～ 5 岁 12 例，6 ～ 14 岁 18 例。对照组 32 例，男 18 例，女 14 例;年龄 3 ～ 5 岁 14 例，6 ～ 14 岁 18 例。 目前难治性 MPP尚无统一的诊断标准。袁壮等［1］指出，根据临床观察以及国外文献报道，一些 MPP 患者应用大环内酯 类抗生素正规治疗后，仍高热不退，影像学表现加重，合并肺外损害，易遗留肺部后遗症如支气管扩张、肺不张、闭塞性细支气 管炎等，称“难治性 MPP”。本文参照该标准以及国外相关文献将病例入选标准定为:单用大环内酯类抗生素正规治疗 1 周 后，高热仍持续不退，咳嗽胸痛等症状无好转，胸部 X线片或胸部 CT示病灶范围变大或实变加重。 2. 方法:对 62 例难治性 MPP患儿进行回顾性分析。所有患儿均进行了血清特异性 MP-IgM检测。间隔 2 周采集双份血 清，采用日本富士 SERODIA-MYCOⅡ明胶凝集法试剂盒测定 MP-IgM抗体，滴度≥1∶ 80 者为阳性。 所有病例均于入院时进行了血常规、CRP、血沉、生化、血培养或痰培养等实验室检查。之后根据病情变化进行胸部 X 线 片、胸部 CT及超声胸腔积液探查等影像学检查。部分患者进行了免疫指标 CD3 +、CD4 +、CD8 +、CD19 +及免疫球蛋白 IgM、 IgG、IgA的检测。 激素组给药指征:大环内酯类抗生素正规治疗 1 周后，高热仍持续不退，并且经 PPT 试验等排除结核。激素用法用量为 口服强的松 1 mg·kg －1·d －1，连用 3 ～ 5 d。 对所有患儿的临床表现及辅助检查结果进行整理分析。对激素组与非激素组的热程、血白细胞数、CRP、血沉结果、住院 天数及病灶吸收情况等进行比较分析。 3. 统计学分析:计量资料采用 SPSS 11. 5 软件进行 t检验。 二、结果 1. 临床表现及辅助检查:(1)症状:入院前发热天数为(5. 59 ± 0. 99)d。起病急，高热(热峰均超过 39. 5 ℃)、咳嗽剧烈、 胸痛，精神、食欲差，乏力，部分患儿有气促、轻度呼吸困难。(2)体征:部分病例肺部听诊可及细湿啰音，病变部位呼吸音减 低。(3)实验室检查:所有病例均采集双份血清(间隔 2 周) ，恢复期MP-IgM滴度 4 倍上升，滴度最高可达 1∶ 20 480;24 例行免 疫指标检测，其中 12 例 CD4 /CD8 倒置，激素组及非激素组各 6 例。仅 1 例患儿 ALT出现轻度升高，很快恢复正常。血培养及 DOI:10． 3877 /cma． j． issn． 1674-0785． 2010． 09． 069 作者单位:201101 上海交通大学医学院附属第一人民医院儿内科 通讯作者:陆娇，Email:wxfyfx@ sohu． com ·3171·中华临床医师杂志(电子版)2010年 9月第 4卷第 9期 Chin J Clinicians(Electronic Edition) ，September 15，2010，Vol． 4，No． 9 痰培养均为阴性。 影像学检查:以单侧大片状肺实变为主要表现，可同时伴有其他肺叶的小斑片状实变。48 例是单侧受累，其中右侧 26 例，多为右肺中下叶受累;左侧 22 例。14 例为双侧受累，以一侧大叶实变为主，另一侧仅为小叶性肺炎或细支气管炎。 合并少量胸腔积液 16 例，中等量积液 8 例;肺门或纵隔淋巴结增大 20 例，右上肺、右中肺或左上肺不张 10 例。胸部 CT 示肺实变呈节段性或大片状分布，大片实变内多可见支气管充气征，部分病例见小叶间隔增厚、树芽征等间质改变。病变范 围较大、实变均匀而且密实者临床症状体征更为严重，发热时间长，吸收较慢。 2. 治疗与转归:患儿入院后，给予抗感染、止咳化痰平喘、吸氧、雾化吸入等综合治疗。给予二代或三代头孢类抗生素及 阿奇霉素联合抗感染。阿奇霉素总疗程 4 周。 治疗后复查超声示胸腔积液迅速吸收。但胸部 X线片提示肺实变需 2 ～ 3 周甚至 1 个月以上才完全吸收。肺门增大影 多于 1 个月内消失。间质病变的 X线征象可持续较久。但最终无一例出现肺部后遗症。 3. 激素组与非激素组比较(表 1) :激素组所有患者于使用强的松口服后的 1 ～ 3 d内热退，咳嗽、胸痛、气促等症状明显改 善。 两组的血白细胞数、CRP及血沉结果相比较，无统计学意义，表明两组病情严重度具有良好的可比性。激素组热程、住院 天数比非激素组短，差异均有统计学意义(P ＜ 0. 01)。 表 1 激素组与非激素组比较(珋x ± s) 组别 WBC(× 109 /L) CRP(mg /dl) 血沉(mm/1 h) 热程(d) 住院天数(d) 激素组 7. 20 ± 1. 83 18. 10 ± 5. 92 30. 73 ± 8. 29 8. 80 ± 0. 81 12. 03 ± 1. 16 非激素组 6. 48 ± 1. 43 18. 68 ± 6. 41 29. 13 ± 8. 56 10. 93 ± 1. 83 16. 34 ± 1. 43 t值 1. 734 － 0. 438 0. 729 － 5. 882 － 12. 997 P值 ＞ 0. 05 ＞ 0. 05 ＞ 0. 05 ＜ 0. 01 ＜ 0. 01 三、讨论 MPP是儿科常见的呼吸道感染性疾病，也是儿科最常见的非典型肺炎之一，其发病率呈逐年增高趋势，文献报道支原体 肺炎(MP)的感染率为 9. 6% ～ 66. 7%［2］。黄海辉等［3］对上海地区 244 例 2 岁以上儿童社区获得性肺炎(CAP)患儿进行多中 心多病原联合监测，发现 MP感染占 26. 7%，位居各种病原之首;MPP 的年龄分布特点为 2 ～ 4 岁组占 35. 7%，5 ～ 14 岁组占 47. 4%。近年来难治性病例也越来越多。目前难治性 MPP尚无统一的诊断标准。所谓难治性 MPP，通常理解为对大环内酯 类抗生素治疗效果不佳者，患儿病情重，病程长，迁延不愈。其具体特点为:热程长;病情进展迅速，短时间内肺部大面积受 累，易合并胸腔积液和肺不张;单用大环内酯类抗生素效果不佳，治疗难度有所增大。感染症状常持续或迁延反复数周或数 月，因而 MP感染也是慢性咳嗽和反复呼吸道感染的重要病原之一。 目前肺炎支原体检测主要有冷凝集试验、支原体分离培养、血清抗原和抗体检测、DNA 探针及荧光 PCR 检测等实验室检 查手段［4-5］。国内儿科界在 MP感染诊断上，近年来多采用颗粒凝集法(PA)测定 MP 抗体。值得注意的是其所测得的抗体 90%为 MP-IgM，但也包含 10%左右的 MP-IgG，滴度≥1∶ 80 为阳性。因此，确诊 MP急性感染应强调双份血清(间隔 2 周) ，恢 复期抗体滴度上升 4 倍或下降原来的 1 /4 有诊断价值;单份血清特异性 IgM抗体滴度持续升高(MP-IgM ＞ 1∶ 160)也有诊断价 值［6］。目前国内在阳性标准上并不统一，这直接影响到诊断和资料间的相互比较。本研究中所有病例均采集双份血清(间隔 2周) ，恢复期 MP-IgM滴度 4 倍上升，滴度最高可达 1∶ 20 480。这种应用双份血清确诊 MP急性感染的报道在国内并不多见。 另外，本文所有病例单用大环内酯类抗生素正规治疗 1 周后，高热仍持续不退，咳嗽胸痛等症状无好转，胸部 X线片或胸部 CT 示病灶范围变大或实变加重，符合难治性 MPP的特点。 难治性 MPP的发病机制至今不明，目前文献报道中提到的机制主要包括以下方面:(1)强烈的免疫应答反应是一个很重 要的机制。目前国内外对肺炎支原体感染所致的免疫细胞发育、活化和亚群分布的变化研究十分重视。MP可引起机体细胞 免疫和体液免疫功能紊乱，TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18 等多种细胞因子参与 MP 感染的免疫病理反应过程，影 响疾病的严重程度［7-8］。另外，国外学者证实 MP可产生毒素 MPN372，可能与高热、肺坏死等有关［9-10］。(2)MP 合并其他病 原体感染。由于MP侵及气道黏膜细胞，损害黏液-纤毛清除系统，在MP感染的同时容易混合细菌、病毒的感染;MP感染可使 机体的抗感染能力下降，一些条件致病菌乘虚而入。难治性 MPP患儿可合并肺炎链球菌、巨细胞病毒、EB病毒或微小病毒感 染，这可能是引起“难治性”发病的机制之一。(3)耐药机制:自 2001 年 Okazaki等首次报道 MP 耐药菌株以来，MP 的耐药问 题越来越受到关注［11-12］。耐药株的出现有可能是疗效不佳的原因之一，因而 MP耐药性问题的研究亟待加强。临床遇到难治 病例时应尽可能行病原学检查、药敏试验及耐药基因检测。(4)黏液-纤毛系统(MC)损害及肺不张:从临床可以观察到，难治 性 MP肺炎患儿痰液黏稠，不易咳出;影像学上易出现肺不张;支气管镜可见痰栓。MP 黏附在呼吸道上皮，使纤毛功能障碍， 导致分泌物排除障碍;腺体增生，形成黏膜突起;支气管上皮细胞脱落，最终形成黏液栓堵塞气道。受累部位的支气管管壁肿 胀，管腔堵塞、通气不畅，导致病变区域的气体吸收，局部容量减少，形成肺不张，进而使病情迁延不愈。 ·4171· 中华临床医师杂志(电子版)2010年 9月第 4卷第 9期 Chin J Clinicians(Electronic Edition) ，September 15，2010，Vol． 4，No． 9 本研究所有病例血培养及痰培养均为阴性，可能与患儿入院前已经使用抗生素多日有关。共有 12 例患儿 CD4 /CD8 倒 置，激素组及非激素组各 6 例。这与既往部分文献报道相符，但其确切的免疫损伤环节尚待进一步深入研究。 MPP的影像学表现是多样性的，缺乏特征性。根据病理改变肺部浸润既累及间质也累及到肺泡腔。大小不一、多种密 度、多种形态的病灶可混合出现。影像学表现多数为网织条索影与片絮状病灶的混杂图像［13］。 胸部 X 线正侧位摄片目前是小儿 MPP诊断的首选检查方法。诊断符合率可达 70% ～ 80%，并可观察疗效，修正治疗方 案，有重要参考价值。但是普通 X 线片有一定的局限性。CT 则能发现更多病变细节，如肺内气体潴留、间质改变、腺泡炎症 等;能够很好地观察肺门和纵隔淋巴结;可以发现胸部 X线片难以观察到的节段性肺不张。 本文 62 例患儿胸部 X 线片的主要表现为大片状实变，需要与细菌性大叶性肺炎、肺结核及大量胸腔积液进行鉴别。其 中 8 例因病灶与膈面相连，与大量胸腔积液很相似，进一步行胸部 CT 及超声检查明确为少量积液。本研究发现胸腔积液者 24例，16 例为少量积液，8 例为中等量积液，治疗后很快吸收。本研究中 20 例患儿肺门或纵隔淋巴结增大。增大淋巴结一般 位于肺门附近、气管旁及气管隆突下。淋巴结无融合，直径小于 1 cm。对气管、支气管无压迫、无移位变形。肺门增大现象多 于 1 个月内恢复正常。治疗后淋巴结肿大迅速减小、吸收。这些征象均有别于肺结核。 本研究发现 CT所见病变范围较大、实变均匀而且密实者，其临床症状体征更为严重，发热时间长，病灶吸收较慢。因此 认为如果能够对病变范围及实变程度进行 CT评级，可以有效地预测病情的转归，对于激素的选择可以起到一定的指导作用。 大环内酯类药物是治疗儿童 MPP的主要药物选择。因此大环内酯类药物耐药菌的感染给 MPP 的临床治疗带来很大困 难，需积极寻找有效药物来控制。MP对影响 DNA、RNA、蛋白质合成或细胞膜完整的抗生素均敏感。由于利福平的作用机 制，常规剂量短期使用副作用少，对于难治性 MPP除应用大环内酯类抗生素外，可加用利福平治疗。难治性 MPP常为混合感 染，其发生率可高达 52%，MP与肺炎链球菌混合感染率约为 10%，因而需要联合应用抗生素。难治性 MPP存在气道黏液-纤 毛系统损害，成为导致合并细菌感染、肺不张、支气管扩张的因素。在治疗中应该强调祛痰剂的使用，加强呼吸道护理。可选 用 N-乙酰半胱氨酸、桃金娘油胶囊、氨溴索等药物治疗，并给予超声雾化、吸痰。有条件时可进行支气管镜灌洗。 免疫炎症反应过强是难治性 MPP的主要发病机制之一。糖皮质激素可抑制免疫性炎性反应，理论上有应用指征。本研 究中激素组所有患儿于口服强的松后 1 ～ 3 d内热退，咳嗽、胸痛、气促等症状很快改善。激素组热程比非激素组短，住院天数 也短于非激素组，该差异有统计学意义。因此我们认为对难治性病例可考虑用糖皮质激素治疗。 同为亚洲人种的韩国人也面临难治或重症 MP治疗方面的棘手问题。Lee等［14］对大环内酯类抗生素治疗无效的 15 例严 重 MPP给予口服泼尼松龙治疗，剂量为 1 mg·kg －1·d －1，疗程 3 ～ 7 d，取得了较好的临床疗效。所有患儿的体温在服药后的 24 h内降至正常，临床症状及肺部病灶在数日内明显好转。在日本学者 Tamura等［15］的研究中，6 例难治性 MPP患儿接受了 连续 3 d的甲基强的松龙冲击治疗(30 mg·kg －1·d －1)。所有患者的体温于首次用药后 4 ～ 14 h降至正常，肺部渗出灶及胸 腔积液很快吸收，无一例出现不良反应。他们认为激素治疗安全有效。 我国许多医院已在临床实践中应用糖皮质激素治疗难治性或重症 MP。临床发现在控制症状、促进肺部炎症吸收、减少 肺不张等并发症方面有作用。但因为缺乏大规模的前瞻性临床资料，有关应用糖皮质激素的适应证、剂量、疗程、时机以及对 难治性、重症 MP的远期疗效等问题尚无统一的规定。临床工作中需要进行更多的良好的大样本随机双盲对照研究来逐 渐解决这些问题。 总之，难治性 MPP的诊治还有许多亟待完善之处。临床医师应提高对难治性 MPP 的认识，及时寻找诊断证据。一旦确 诊，除应用大环内酯类抗生素外，可早期应用利福平、联用二代或三代头孢类抗生素，同时合理应用激素和(或)大剂量丙种球 蛋白。把各种治疗手段综合利用起来，减轻疾病对儿童患者的损害，避免并发症的发生，是儿科医生应当共同关心的课题。 参 考 文 献 ［1］ 袁壮，陆权，李昌崇，等．肺炎支原体肺炎的诊治．中国实用儿科杂志，2008，23(8) :561-572． ［2］ 陆权，车大钿．肺炎支原体感染诊治中的若干问题．国际儿科学杂志，2007，34(4) :235-238． ［3］ 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