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欧洲早产儿呼吸窘迫综合征治疗共识指南_2010年更新版

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欧洲早产儿呼吸窘迫综合征治疗共识指南_2010年更新版 国外学术动态 欧洲早产儿呼吸窘迫综合征治疗共识指南———2010 年更新版 曹 芳 翻译,潘家华 审校 (安徽医科大学附属省立医院,安徽 合肥 230001) 摘要:尽管 RDS 在围产期的治疗有最新的进展,但仍然存在 争议。欧洲新生儿专家组对 2007 年指南进行审视,并根据 2009 年以来出版的文献,对新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS) 治疗指南进行修订,强有力的证据显示:产前给予一剂糖皮质 激素对预防 NRDS有肯定效果,但潜在的副作用和重复治疗 的安全性尚不清楚。对于刚出生且病情稳定的早产儿处理包 括:(1)...
欧洲早产儿呼吸窘迫综合征治疗共识指南_2010年更新版
国外学术动态 欧洲早产儿呼吸窘迫综合征治疗共识指南———2010 年更新版 曹 芳 翻译,潘家华 审校 (安徽医科大学附属省立医院,安徽 合肥 230001) 摘要:尽管 RDS 在围产期的治疗有最新的进展,但仍然存在 争议。欧洲新生儿专家组对 2007 年指南进行审视,并根据 2009 年以来出版的文献,对新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS) 治疗指南进行修订,强有力的证据显示:产前给予一剂糖皮质 激素对预防 NRDS有肯定效果,但潜在的副作用和重复治疗 的安全性尚不清楚。对于刚出生且病情稳定的早产儿处理包 括:(1)氧疗、正压通气的效果尚缺乏证据,这些处理甚至可 能有害;(2)肺表面活性物质替代治疗对于处理 NRDS 至关 重要,但药物的选择、理想的剂量和不同孕期应用时机尚不清 楚;(3)机械通气可能会挽救生命,但同样会造成肺部损伤, 提出尽量应用鼻塞正压通气,减少或避免机械通气。为使 NRDS患儿有较好的转归,有必要提供最佳的支持护理,包括 维持正常体温、给予适当液体、良好的营养支持、处理动脉导 管未闭和循环支持以保持足够的血压。 关键词:产前使用激素;持续正压通气(CPAP) ;循证医学;机 械通气;氧疗;动脉导管未闭;呼吸窘迫综合征;表面活性物质 更新版指南包括了从 2007 年起最新的 Cochrane 回顾和 医学文献。许多先前关于早期表面活性物质和 CPAP应用的 一些建议现在有更多的支持证据。分娩阶段的稳定得到更多 的关注,新的建议还包括了延长脐带结扎时间,在避免或缩短 机械通气持续时间方面也增加了新的内容,这些内容包括咖 啡因的使用,鼻塞通气,允许性高碳酸血症和新的通气模式。 各种各样新的覆盖 RDS治疗方面的内容频繁出现。 新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)是由于早产儿肺发育不 全引起,患儿在出生或出生2d内病情渐加重,如果不予治 通讯作者:潘家华,男,教授,主任医师,E-mail:panjh@ ah163. com 疗,可能由于进行性的低氧血症及呼吸衰竭导致死亡;存活者 在生后 2 ~ 4 d情况开始改善。RDS 是由于肺表面活性物质 不足,同时有肺结构不成熟引起,主要见于早产儿,RDS 孕周 越小,发病率约高。2006 年 EuroNeoStat 数据表明孕 23 ~ 25 周发病率为 91%,26 ~ 27 周为 88%,28 ~ 29 周为 74%,30 ~ 31 周为 52%。早期临床表现为呼吸窘迫伴发绀、呻吟、肋骨 凹陷和呼吸急促,若不治疗,可发展成为呼吸衰竭,主要根据 血气分析确定。根据胸部 X-ray 典型的“毛玻璃样改变”和 “支气管充气征”可诊断。按照“Vermont Oxford Neonatal Net- work ”定义:当患儿在吸入空气下,PaO2 < 50 mmHg(< 6. 6 kPa) ,有中心性发绀或需要吸入氧气才能维持 PaO2 > 50 mm- Hg(> 6. 6 kPa) ,同时胸部 X 线片显示毛玻璃样改变和支气 管充气征可诊断为 NRDS。但是,随着早期干预,典型的 RDS 可能不会出现。 治疗 NRDS的目标是提供不良反应最小的干预,使尽可 能多的患儿存活。许多预防和治疗 NRDS的策略和方法在过 去 40 年的临床应用及系统回顾中得到发展和验证。在截止 2009 年最新文献的基础上我们对 2007 年版的指南进行了修 订。证据水平和建议级别见表 1。 表 1 治疗 NRDS证据水平和建议级别 建议级别 证据水平 A 至少一个高质量随机对照试验的荟萃分析或一项直接应 用于目标人群有足够力度的高质量随机对照试验。 B 其他的随机对照试验的荟萃分析或一个高质量的病例对 照研究的系统回顾或一个低级有显著意义和因果关系的 随机对照试验。 C 一个很好实施的低偏差的病例对照或队列研究。 D 来自一系列病例报告或专家意见的证据。 培养探索与创新能力。老师可以针对某一个布置课 题,让学生去图书馆检索资料,针对所涉及内容现进行思考, 然后讨论、讲评,老师也可以指导学生阅读教材及查阅资料, 组织学生课堂讨论(或试讲) ,并加以讲评和补充。例如,设 计讨论题目为:中药制剂中如何有效保留药材中的挥发油成 分?试从以下几个方面回答:(1)挥发油保留的意义:体现中 药的整体作用,挥发油不能随意丢弃;(2)目前生产上常用处 理方法:中药片剂一般是将挥发油的乙醇液喷入干颗粒表面, 总混后压片;中药注射剂一般采用双提法,再将挥发油与水提 精制液混合。(3)制剂新技术:采用 β-环糊精包合技术,将挥 发油固体化。通过这样的训练,不仅让同学们串联整本书的 知识点,而且培养学生的探索与创新能力。课堂教学中,鼓励 学生不盲从课本与教师,敢于提出自己的想法,大胆尝试,不 要怕犯错误;肯定和表扬他们敢于标新立异的探索精神,促使 学生形成创新性思维能力。 启发式教学手段外延非常宽广,途径与方法也多种多样, 包括直观演示启发、启发、类比启发、设疑启发等,可在中 药药剂学教学中灵活运用[7]。总之,在中药药剂学教学中应 充分运用启发式教学,将填鸭式或注入式教学方式转变为以 学生为主体、教师为主导的教学方式,使原来沉闷的课堂变得 生动活泼,提高学生学习的热情,充分发挥学生的学习潜能, 培养学生的创新意识,以适应当前培养创新型、应用型中药学 专业人才的要求。 参考文献: [1] 房 强.启发式教学在高校教学改革中的实践与研究[J].长春 工业大学学报(高教研究版) ,2009,30(4) :68 - 9. [2] 聂继红,姜 林.中药药剂学教学体会[J].新疆中医药,2009,7 (4) :86 - 8. [3] 甘贤兵.多种教学方法在生理学教学中的应用和体会[J].安徽 医药,2009,13(8) :1003 - 4. [4] 刘建宇,许 峰. 课堂启发式教学中充分发挥教师主导作用 [J].中国校外教育,2010,18(4) :59. [5] 论高校法理学课程教学中启发式教学法的运用[J]. 法制与经 济,2010,12(3) :137. [6] 王 允,刘 毅,夏晨燕.中药药剂学理论教学方法探索[J].时 珍国医国药,2009,20(1) :137 - 8. [7] 赵印奖.论加强教师教学常规建设[J].教育实践与研究, 2010,3:13 - 5. (收稿日期:2010 - 03 - 08) ·5251·安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12) 1 产前治疗 NRDS的干预应从新生儿出生前开始,治疗小组需同时 包括产科医师和儿科医师。早产通常有些征象,如条件具备, 可采取宫内转诊等有关干预措施。肺表面活性物质的分泌在 分娩中会持续性增加,因此对于孕 39 周前低危险的胎儿不应 选择剖宫产,这样可能会导致其中一些婴儿发展成为 RDS 或 者其它呼吸紊乱。存在患 RDS风险的早产儿,应该选择能够 提供稳定且持续呼吸支持(包括气管插管和机械通气)的医 疗中心分娩。对于孕周 < 27 周的早产儿,如果在能提供三级 护理的 III级 NICU的医院出生,那么在生后一年内的死亡机 率会降低一半。短期使用保胎药可延缓早产,以利孕妇安全 转移至围产中心并且能够使产前激素发挥作用,对早产和胎 膜早破延迟分娩者可以使用抗生素。在胎膜早破的情况下如 何选择抗生素尚不明确。复方阿莫西林(阿莫西林和克拉维 酸)被认为和新生儿患坏死性小肠结肠炎的风险有关,Co- chrane Review作者建议红霉素是一个很好的选择。尽管胎膜 完整的早产儿使用红霉素与随后发生脑瘫有关,但一项研究 对婴儿 7 年随访证实胎膜早破婴儿使用红霉素和复方阿莫西 林临床结局没有差别。 母亲产前用皮质激素可以减少新生儿死亡的危险(相对 危险度 0. 55;95%可信区间 0. 43 ~ 0. 72;需要治疗的总病例 数 9) ,产前单疗程激素的应用未给母体和胎儿带来明显不良 反应。产前激素的应用能够降低 RDS发生率(相关危险度 0. 66;95%可信区间 0. 59 ~ 0. 73;需要治疗的总病例数 11)。这 些影响仅限于产前 1 ~ 7 d接受首次疗程母亲的早产儿(相对 危险度 0. 46;95%可信区间 0. 35 ~ 0. 60;需要治疗的总病例 数 7)。另外产前激素的应用也降低了脑室内出血和坏死性 小肠结肠炎的危险。倍他米松和地塞米松均用于促进胎儿肺 成熟。研究表明,母亲服用地塞米松的婴儿脑室周围白质软 化的机率上升,但是,最近一项 Cochrane 回顾表明服用地塞 米松的婴儿脑室内出血发生率较低,所以现今在激素的选择 上没有具体的建议。推荐对孕期不足 35 周可能早产的所有 孕妇产前给与皮质激素。对于高危产妇,准备在 35 ~ 38 周间 择期分娩并证实有胎儿肺发育不成熟的(对羊水中的卵磷脂 -鞘磷脂,磷脂酰甘油和板层小体进行分析) ,亦推荐产前一 个疗程的激素使用,虽然随机对照实验没能证实其随后妊娠 的临床意义。临床研究在产前使用皮质激素对降低 < 28 周 早产儿 RDS的危险性无统计学意义,这可能与原始研究中极 不成熟的早产儿数量少有关。为了改善极不成熟的早产儿神 经系统结局,在激素治疗后 24 h ~ 7 d之间是最佳分娩时间。 对于重复使用皮质激素仍有争议。虽然在首次疗程 7 天 后重复使用能够降低早产儿的 RDS 发生率,但是这部分婴儿 出生体重和头围较低。新出的长期随访数据表明研究过于关 注脑瘫的发生率。最近,产期激素应用也证实与生后胰岛素 抵抗的提高有关。Cochrane回顾指出产前激素是否推荐常规 使用仍需要进一步研究。自此次更新后,又有一项出版的随 机试验显示在首次疗程后未分娩的追加一个疗程倍他米松是 有效的。多胎妊娠重复使用通常被认为是有益的。 建议:(1)有早产高危险的母亲应安置在有 RDS 治疗丰 富经验的围产中心(C)。 (2)对孕周在 23 ~ 35 周间有早产风险的母亲,临床医师 应提供一剂产前激素治疗(A)。 (3)对于有胎膜早破的母亲应使用抗生素以降低早产的 风险(A)。 (4)临床医师应考虑短期使用保胎药以使一个疗程的产 前激素能发挥作用并且 /或者使孕妇能够安全转移至围产中 心(A)。 (5)在胎儿患 RDS风险大于长期使用产前激素可能带来 的不利影响的情况下,应考虑使用第二个疗程的激素。其中 一种情况就是在多胎妊娠时。 2 产房内新生儿生命支持 表面活性物质缺乏的患儿很难有足够的功能残气量和维 持肺泡充气,传统做法是:立即结扎脐带并迅速转移至温室辅 以气囊面罩吸氧通气,通常用 100%的氧气浓度,复苏目标是 看到明显的胸廓起伏并且患儿皮肤转成粉红色。但许多此类 我们所熟知的措施现在受到挑战。 关于早产儿迅速结扎脐带目前有争议。早产儿的一半血 容量来自胎盘,延迟结扎脐带 30 ~ 45 s 可以使其血容量增加 8% ~24%,尤其是对于阴道分娩的早产儿。对 7 项延长脐带 结扎时间的实验进行了荟萃分析,结果显示不管母亲脐带结 扎同时是否注射垂体后叶素,都能提高红细胞压积和降低生 后输血和脑室内出血可能。 现如今,早产儿稳定期间最佳血氧饱和度浓度仍然不是 十分清楚,但有证据表明相对空气组,纯氧复苏与足月儿和近 足月儿的病死率增加有关。纯氧对早产儿也是有害的,与空 气复苏比较,氧气复苏减少了出生 2 h 婴儿 20%的脑血流量 和降低了肺泡 /动脉氧分压梯度。对于胎龄小于 32 周早产儿 的 4 项研究(其中三项是随机试验)中,生化方面的证据显 示:即使是出生时给予短时间吸氧支持,氧中毒会持续数日。 室内空气通常不足以维持早产儿的稳定,但小于 32 周的患儿 在多数情况下给予 30%的氧气浓度即能维持稳定的呼吸。 惯用的纯氧不再适合早产儿,产房应提供氧气 -空气混合器 以便根据患儿的情况提供相应的氧气浓度。对生后的早产儿 立即监测脉搏血氧饱和度,在监测显示适宜的心率期间临床 医师无需立即做出干预。在生后的转化过渡期,血氧饱和度 会在 5 min内逐渐从 60%升至 80%,10 min可达到 85%甚至 更高。氧饱和度监测可帮助发现正常范围以外的婴儿并指导 给氧。 现已明确,未加控制的潮气量,无论是太大还是太小,都 会造成不成熟肺的损伤。我们惯用的正压呼吸(气囊)对于 早产儿的自主呼吸可能是不适合的。近几年产房所采用的通 气方法也有所改进。传统自动充气囊或自动充气复苏囊现在 多被 T型管装置所取代,以保证在持续气道正压(CPAP)背景 下的吸气峰压(PIP) (吸气峰压)。自动充气囊不需要加压可 以实现通气,但不能进行 CPAP。在超过 40cmH20 安全压力 之外,PIP不能得到很好的控制,即使在整个通气过程中有专 业人士进行流量的调整,自动充气囊不能够进行精确地进行 CPAP通气。早期使用 T型管装置能进行有效的 CPAP,是提 供早产儿生后生命支持的一个主要方法。虽然不用表面活性 物质会增加肺气肿的危险,但在产房应用 CPAP 能降低机械 通气和表面活性物质的应用。在降低机械通气和减少肺损伤 方面,早期使用 CPAP 之前一个持续的膨胀呼吸比重复的人 工充气更有益。只有少数患儿需要进行气管插管,这包括决 定用肺泡表面活性物质治疗的婴儿,以及对 CPAP 和 T 型管 装置治疗无效的婴儿。如果需要气管插管,在进行肺泡表面 活性物质治疗和机械通气之前,可以通过 CO2 检测装置迅速 ·6251· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12) 的确定适合的气管插管位置。 在整个生命支持过程中,要尽一切努力减少散热避免低 体温的出现,以提高存活率。使用塑料保温袋或是热辐射下 的封闭性包裹可以降低孕周小于 28 周的患儿在分娩室护理 过程中和转入 NICU 途中低体温的发生,但在改善预后方面 尚不明确。 建议:(1)如果可能,延长脐带结扎时间 30 ~ 45 s并置胎 儿体位低于母体以促进胎盘 -胎儿自身输血(A)。 (2)在复苏过程中使用的氧气需用空气 -氧气混合器加 以控制。在维持患儿生命体征过程中,在维持合适的心率前 提下,尽可能使用最低氧气浓度。从出生到提供心率数据,开 始适宜的氧气浓度为 30%,随后的调整需要根据脉搏氧浓度 测定结果(B)。早产儿生后紧急转运过程中血氧饱和度需维 持在 40% ~60%之间,5 min后上升至 50% ~ 80%,10 min后 应达到 85%,不宜给予于高浓度氧。 (3)有自主呼吸的患儿应用面罩或鼻导管进行 CPAP 通 气,开始 PEEP(呼气末正压)至少为 5 ~ 6 cmH2O(B)。如果 呼吸仍不稳定,应考虑采用持续的充气呼吸(inflation breath) 已促进肺的复苏,而不用间歇正压呼吸(B)。 (4)相对于传统自动充气囊或自动充气复苏囊,T型管装 置通气可产生更合适的 PEEP(呼气末正压) (C)。 (5)如果需要正压通气,通过改进的复苏装置以避潮气 量过大,包括在呼吸过程中监测并限制 PIP,同时维持 PEEP (D)。 (6)气管插管仅限于那些正压通气无效或者需要肺泡表 面活性物质治疗的患儿。 (7)如果行气管插管的患儿,应用 CO2 检测法明确气管 插管的位置(D)。 (8)对于小于 28 周的早产儿,使用塑料保温袋或是在热 辐射下的封闭性包裹以维持患儿的稳定性能够有效降低低体 温的危险(A). 3 肺泡表面活性物质治疗 表面活性物质是过去 20年间新生儿呼吸治疗中革命性的 突破,许多方面已得到多中心随机对照试验的检验和荟萃分 析。已很明确,无论是对已发生 RDS 的患儿或有可能发生 RDS的婴儿,预防性或治疗性应用表面活性物质可减少气胸 (肺气漏)及新生儿死亡的发生。研究主要集中于决定最适剂 量、最佳给药时间、最好给药方法及最优表面活性物质制剂。 3. 1 表面活性物质剂量和重复用药剂量 一支有经验的新 生儿复苏 /稳定团队是使用表面活性物质的前提。剂量不少 于磷脂 100 mg·kg -1,但药代动力学和临床资料显示 200 mg ·kg -1会延长药物的半衰期和更好更快的效果。大部分临床 试验使用快速注入法,能加快表面活性物质的扩散。对于胎 龄小于 31 周的婴儿预防性使用表面活性物质相比较随后的 治疗性使用能够降低死亡率(RR 0. 61;95% CI 0. 48 ~ 0. 77; NNT20)和肺气漏的发生(RR0. 62;95% CI 0. 42 ~ 0. 89; NNT50) ,但也可能使部分婴儿应用气管插管和过度治疗。对 有发生 RDS 危险的患儿应尽早治疗,包括对高危患儿,即使 无影像学诊断,亦应在产房内预防性给与表面活性物质。对 于需要表面活性物质的婴儿,可通过“ INSURE”技术(气管插 管 -表面活性物质 -拔管使用 CPAP)以避免机械通气,随机 实验已显示此方法可减少机械通气的使用和减少并发支气管 肺发育不良。在 RDS 病程中,越早使用表面活性物质,越有 可能避免使用呼吸机。越早做决定,避免机械通气的机会越 小,但可能需要更多的肺泡表面活性物质。随机实验显示,两 剂优于单剂。一项使用固尔苏的研究显示,与使用单剂相比, 用至三剂可降低死亡率(13%:21% )及肺气漏发生率(9%: 18% )。显然,我们制定严格的剂量,但是根据患儿的临 床情况和对于氧的需求制定合适的剂量方案更为实际,并且 药物代谢动力学的数据同样支持这一方法。现有少数病例在 生后应用表面活性物质治疗取得明显的效果,其对长远预后 还没有证据。 3. 2 表面活性物质制剂 有数种获准用于新生儿 RDS的表 面活性物质制剂,包括合成制剂(不含蛋白质)及天然制剂 (从动物肺中分离得来) ,见表 2。天然表面活性物质制剂优 于合成表面活性物质制剂,体现在其明显减少肺气漏(RR 0. 63,95% CI0. 53 ~ 0175,NNT 25)及降低死亡率(RR 0. 86, 95% CI 0. 76 ~ 0. 98,NNT 50) ,所以,天然表面活性物质制剂 为治疗的首先,也是欧洲唯一的来源。比较天然牛表面活性 物质 calfactant 和 beractant 的试验显示,作为预防或抢救治 疗,二者转归均差异无显著。比较 poractant alfa(猪肺)和 be- ractant(牛肺)作为抢救治疗时显示前者更迅速地改善了氧合 和有降低病死率的趋势。比较 200 mg·kg -1的 poractant alfa 和 100 mg·kg -1的 beractant 治疗 NRDS,前者在改善生存率 方面优于后者。Lucinactant(人工合成剂)尚未取得治疗新生 儿 RDS的许可证。 表 2 表面活性物质制剂 类名 商品名 来源 制造商 剂量 Bovactant Alveofact 牛 Lyomark(Germany) 50 mg·kg -1(1. 2 ml·kg -1) BLES BLES 牛 BLES Biochemicals(Canada) 135 mg·kg -1(5. 0 ml·kg -1) Poractant alfa Curosurf 猪 Chiesi Farmaceutici(Italy) 100 ~ 200 mg·kg -1(1. 25 ~ 2. 50 ml·kg -1) Colfosceril Palmitate Exosurf 合成 GlaxoSmithKline(USA) 64 mg·kg -1(5. 0 ml·kg -1) Calfactant Infasurf 牛 ONY Inc.(USA) 105 mg·kg -1(3. 0 ml·kg -1) Surfactant - TA Surfacten 牛 Tokyo tanabe(Japan) 100 mg·kg -1(3. 3 ml·kg -1) Lucinactant Surfaxin 合成 Discovery Labs(USA) 未注册 Beractant Survanta 牛 Ross Labs(USA) 100 mg·kg -1(4. 0 mg·kg -1) 建议:(1)对已患 RDS或 RDS高危的新生儿应给与表面 活性物质(A)。 (2)胎龄 < 26 周的早产儿都应接受表面活性物质预防 性治疗(生后 15 min 内) ,对于所有 RDS 早产儿需要气管插 管维持生命体征的同样给予预防性治疗(A)。 (3)有对氧的需求增加的 NRDS 证据患儿,应尽早给予 PS治疗(A) ,每一个围生中心需根据胎龄和产前激素应用情 况决定 NRDS发展所需要干预方案(D)。对缓解中、重度 NRDS,poractant alfa 初次剂量 200 mg·kg -1优于 100 mg· kg -1,优于 beractant(B)。 ·7251·安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12) (4)给药后立即(或早期)拔除气管插管改为 CPAP 能缩 短机械通气时间,从而有利于患儿稳定(B)。 (5)有 RDS进展的证据时,如持续需氧、需要机械通气, 应给与第二或第三剂表面活性物质(A)。 4 病情稳定后的氧疗 目前,无确切证据指导 RDS急性期处理时的最佳血氧饱 和度目标。数据显示,为了预防晶体后纤维化(ROP)和支气 管肺发育不良(BPD) ,在病情初步稳定后,应使早产儿的血氧 饱和度维持在 85% ~93%,不应超过 95%。有研究发现在此 范围内维持较高的氧饱和度未显示任何改进眼疾患转归,减 少发展为 ROP 的潜在益处,而处于高氧的患儿有更多的呼吸 症状并增加了慢性氧依赖的发生率。没有理由认为出生头几 天的婴儿较以后能易耐受高氧,所以婴儿在任何时候应避免 过度吸氧,但是,也没有证据显示降低氧饱和度目标是安全 的。有数据指出,氧饱和度波动也是有害的,可增加了 ROP 的发生率。目前,在美国,澳大利亚、新西兰和英国有大批临 床试验正在进行,我们有望得到最佳的氧饱和度目标。 建议:(1)接受氧疗的婴儿,血氧饱和度应维持在 85% ~ 93%(D)。 (2)给与表面活性物质后,应快速下调吸入氧浓度 (FiO2)以避免高氧血症峰值的出现(C)。 (3)避免生后 SaO2 的波动(D)。 5 CPAP在 RDS管理中的作用 鼻塞 CPAP常用来代替机械通气对 RDS患儿进行呼吸支 持,有些无需表面活性物质的治疗,仅 CPAP 即可治愈。越早 使用 CPAP越有可能避免机械通气(RR 0. 55,95% CI 0. 32 ~ 0. 96,NNT 6)。生后即使用,可以降低对表面活性物质和机 械通气的需求,并可能降低轻型 RDS 患儿转运的需要。但 是,不用表面活性物质会大大增加气胸的危险。拔除气管插 管撤离呼吸机后使用至少 5 cmH2O的 CPAP可减少再次气管 内插管。应用双侧鼻塞 CPAP在减少再次插管方面优于单侧 鼻塞(RR0. 59;95%CI 0. 41 ~ 0. 85;NNT5) ,但对长期转归没 差异有显著。 建议:(1)对有 RDS危险的早产儿,如胎龄 < 30 周、未进 行机械通气,应开始使用 CPAP,直至其临床状态明确(D)。 (2)使用双鼻塞 CPAP,压力至少 5 cm H2O,可减少气管 插管(A)。 (3)对已发生 RDS 的早产儿,应早期使用 CPAP 并治疗 性使用表面活性物质以减少机械通气(A)。 6 机械通气策略 机械通气(MV)的目标是以最少肺损伤、最少血流动力 学紊乱及其他不良事件(如与脑室旁白质软化相关联的低碳 酸血症) ,进行通气以维持可接受水平的血气分析。在无表 面活性物质的时候,MV 可减少 RDS 死亡。MV 的方式有间 歇正压通气(IPPV )或高频震荡通气(HFOV)。MV 的原则 是在肺复张后,以适当的呼气末压(PEEP)或 HFOV时的持续 膨胀压(CDP)使肺在整个呼吸周期中持续并稳定于最适肺容 量。方法和技术较通气模式更重要,应该使用其所在医院最 成功的方法。HFOV 用于抢救使用 IPPV 失败的呼吸衰竭的 婴儿,可明显降低新生儿气漏的发生(RR 0. 73,95% CI 0. 55 ~ 0. 96,NNT 6) ,但有增加早产儿脑室内出血的危险(RR 1. 77,95% CI 1. 06 ~ 2. 96,NNT 6)。所有类型的机械通气都 有可能造成肺损伤,短期肺损伤可造成气漏,如气胸或肺间质 气肿,长期肺损伤可造成支气管肺发育异常(BPD)。如果接 受表面活性物质后在 MV状态下患儿病情仍进一步恶化或者 因平均气道正压增加使氧需求增加后,应考虑肺过度膨胀的 可能。为了确定常规通气时最佳 PEEP,可通过观察对 FiO2, CO2 水平和呼吸运动的反应,对调高 PEEP 进行评估。使用 HFOV最佳 CDP 约高于闭合管路压(通过调节肺容量变化逐 渐降低气道压出现氧合加重时的压力)1 ~ 2 cmH2O。为减少 BPD和脑室周围白质化的风险,应避免低碳酸血症。随着生后 时间的推移,尤其是极低出生体重儿,所需潮气量也相应增加。 当出现令人满意的气体交换及自主呼吸恢复,应在 PIP首次下 降前立即撤离(可能此时段开始对肺造成的伤害最多)。 建议:(1)由于可提高婴儿存活率,机械通气被用于呼吸 衰竭患儿的治疗(A)。 (2)因可增加支气管肺发育不良(BPD)及脑室内出血 (PVL)的风险,应尽量避免低碳酸血症(B)。 (3)MV要经常调整以到达维持最佳肺容量的目标(C) (4)尽可能缩短 MV使用时间以避免对肺的损伤(B)。 7 避免或缩短MV的使用时间 现已清楚,通过气管插管的机械通气与随后的 BPD并发 症和神经发育后遗症密切相关。避免或缩短 MV时间的干预 方法包括咖啡因治疗、CPAP或者经鼻间歇正压通气(NIPPV) (含或不含表面活性物质的使用)、INSURE、允许性高碳酸血 症以及早期积极拔管。 7. 1 咖啡因疗法 长期以来,一直使用甲基黄嘌呤治疗早产 儿呼吸暂停和促进 MV 成功拔管,直到最近它的短期疗效才 被确认。咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的的远期效果已得到确 认,在一项大样本的研究中,2006 个体重 1 250 g 的早产儿在 生后头十天内被随机分成咖啡因治疗组和安慰剂对照组,直 到临床医师决定不再需要对呼吸暂停进行治疗。与对照组相 比,咖啡因组脱机时间提早 1 周,并且 BPD 的发生显著减少 (36% vs 47%)。治疗过程中体重有短暂的下降,但是,随访 18 个月的结果证实咖啡因治疗预后良好,能减少婴儿死亡及 神经功能障碍[(OR)0. 77;95% CI 0. 64 ~ 0. 93],降低脑瘫的 发生率(OR 0. 81;95%CI 0. 66 ~ 0. 99)。早产儿呼吸暂停咖 啡因治疗(CAP)小组的分析表明,进行 MV 的患儿越早开始 咖啡因治疗,得到的利益最大。咖啡因可作为 RDS早产儿顺 利拔管的常规治疗。 7. 2 经鼻间歇性正压通气 NIPPV 是另一个协助早产儿脱 离 MV很有前景的疗法。有几项试验显示气管插管拔管后的 几天应用 NIPPV相对于 CPAP能降低重插管的需要。NIPPV 可作为提供呼吸支持的首选模式,一些证据显示它能提高预 后。其能否降低 BPD尚没有证据,正在加拿大进行的 NIPPV 实验有希望解决这一问题。 7. 3 允许性高碳酸血症 在撤机过程中,允许较高的 PaCO2 有利于早期拔管。虽然尚无足够的证据支持这个方案,但临 床医师为减少 MV的持续时间常允许中度高碳酸血症和呼吸 性酸中毒。一份来自加拿大的研究表明:实施撤机方案有利 于尽早拔管和降低 MV持续时间。方案建议生后 5 d 内允许 pH降低至 7. 22,随后降至 7. 20,使患儿能够脱机。 7. 4 积极拔管和常规通气的新模式 一旦 MV 稳定,如果 NRDS患儿病情平稳,血气可以接受,就应该迅速拔管撤机 。 即使是很小的婴儿,在常规通气平均气道压 6 ~ 7 cmH2O 或 HFOV CDP 8 ~ 9 cmH2O 状态下,通常能顺利拔除气管插管。 ·8251· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12) 维持超早产儿低水平 MV长时间稳定并不能增加拔管成功率 的机会。拔管后改为经鼻 CPAP 可降低再插管的风险(RR 0. 62;95%CI 0. 49 ~ 0. 77;NNT6)。患者触发或同步通气在年 龄非常小患儿撤机过程中可以缩短 MV时间,但对于存活或减 少 BPD方面还无长期有益的证据。目标潮气量通气在避免过 度通气和减少低碳酸血症方面是有用的,对这种干预试验进行 荟萃分析后显示缩短通气时间可降低气胸和 BPD发生率。 建议:(1)有呼吸暂停和 MV 撤离的患儿应使用咖啡因 (A)。对所有存在通气高危因素的患儿应考虑使用咖啡因, 比如出生时体重 < 1 250 g 接受 CPAP 或 NIPPV 治疗的患儿 (B)。 (2)为避免或减少气管插管进行的 MV,优先考虑使用 CPAP或 NIPPV(B)。 (3)MV撤离后,适度的高碳酸血症是可以接受的,只要 pH值保持在 7. 22 以上(D)。 (4)应用常规通气,积极迅速撤机拔管以缩短 MV 的持 续时间(B)。 8 败血症的防治 先天性肺炎和 RDS相似,即使大肠埃希菌和其他病原体 可能是感染因素,但最常见的致病菌是 GBS(B 组链球菌)。 常规对所有 RDS 患儿进行血培养,并通过其他方法,如白细 胞减少、或 C反应蛋白增高,寻找败血症的证据,在培养结果 出来前应开始抗生素治疗。因孕妇可能会造成 GBS 的胎盘 入侵,产时应用抗生素可减少早发败血症的风险(RR 0. 17; 95% CI 0. 04 ~ 0. 74;NNT 25) ,虽然没有证据显示会影响死 亡率。早产儿真菌感染引起的败血症成为新的问题,与单纯 细菌感染相比,它提高了患儿的死亡率和神经发育障碍。真 菌感染通常症状隐匿,常被延误诊断,因而很多医院加强了对 真菌感染的预防。有证据显示侵袭性真菌感染种类广泛,来 自意大利的一份研究显示,在低出生体重儿中其感染率高达 13%,而 UK的调查显示其人均感染率为 2%。预防性使用氟 康唑和制霉菌素可以降低侵袭性真菌感染的发生率,但是没 有研究显示其远期效应,却更多地关注药物所产生的耐药性。 在一些中心对有真菌感染高危因素的易感人群进行预防性抗 真菌治疗,并且取得了肯定的效果。一种推荐的疗法是氟康 唑,3 mg·kg -1,一周两次,共 6 周。 建议:(1)RDS患儿应使用抗生素,直到败血症被排除。 通常我们采用的方案是青霉素 /氨苄青霉素联合一种氨基糖 甙类抗生素。每个医院应根据当地常见早发败血症的病原体 制定相应的抗生素选用方案(D)。 (2)各医院应根据当地的发生率和危险因素制定早产儿 预防性抗真菌治疗方案。 9 支持护理 为使 NRDS患儿有最好的预后,需要有理想的支持治疗, 包括维持正常的体温,适当的液体和营养支持,处理动脉导管 未闭(PDA)和循环支持以维持足够的血压。 9. 1 温度控制 维持足月儿体温的传统方法对于未成熟儿 是无效的,推荐应用其他加热技术。在 NICU,可用辐射暖箱, 与暖箱比较,尽管应用了防热丢失屏障,但增加了不显性失 水,应尽可能缩短使用时间。暖箱中的早产儿,其体温被自动 控制在 36℃,降低了病死率。 建议:体温应维持在 36. 5 ~ 37. 5℃之间。 9. 2 液体及营养管理 有限的随机试验并不支持固定的水 和电解质疗法会影响 RDS患儿的预后。然而在临床实践中, 考虑到脱水、体重改变和电解质的变化,常进行早期固定的补 液治疗。体重减轻与 RDS 的严重程度无关,与出生体重 < 1 000 g婴儿的其他疾病发生也无关联。适度限制水摄入可加 重早期体重的减轻,但是会降低 PDA和坏死性小肠结肠炎的 发生。没有证据支持 RDS 患儿需要使用利尿剂。早产儿应 在相对湿度(40% ~ 60%) (根据胎龄和生后的天数)的保温 箱内以减轻不显性失水。生后 5 d 内体重下降 15%(每天 2 ~ 4%)是正常的。12 d左右应恢复至出生体重。 早期营养支持是 NRDS 患儿整个治疗中很重要的一部 分。起初肠道喂养有限,所以应给予肠道外营养以提供足够 的能量和氨基酸,防止负氮平衡,增加蛋白合成和氮储备,促 进早期生长发育。早期的随机实验显示,肠道外营养可使胎 龄 28 ~ 30 周的 RDS患儿存活率增加近 40%,并缩短住院时 间。第一天即可安全地给予含葡萄糖、氨基酸和脂肪的全营 养,氨基酸逐渐增加至 3. 5 g·kg -1·d -1,脂肪逐渐增加至 2. 5 ~ 3. 0 g·kg -1·d -1。为了维持正常血糖和最佳的生长, 10%葡萄糖的需量为 6 ~ 18 g·kg -1·d -1,可提供 40 kcal· kg -1的能量,只能维持生后第一天的基础代谢率。要想保持 生长需提供蛋白质以外 110 kcal·kg -1的热量。应监测静脉 脂肪营养的耐受性,因其与肺血管阻力增加和氧合降低有关。 应及早开始母乳的微量肠道“营养性”喂养,≤20 ml·kg -1· d -1,以促进肠道功能成熟,减少喂养不耐受,缩短全肠道喂养 的时间,促进体重增长,缩短住院时间。Cochrane回顾显示微 量肠道营养性喂养不会增加坏死性小肠结肠炎的发生。有人 建议积极喂养可以防止出院时体重下降。 建议:(1)绝大多数暖箱中的患儿应给予静脉补液 70 ~ 80 ml·kg -1·d -1(D)。 (2)早产儿液体和电解质治疗应个体化,在前 5 d允许每 天体质量损失(总损失 15% )2. 5% ~ 4. 0%(D)。 (3)生后头几天应限制钠盐,仔细监测液体和电解质平 衡,尿量增多后可给钠盐(B)。 (4)生后第一天可给予全静脉营养,这包括在 10%葡萄 糖溶液中加入 3. 5 g·kg -1·d -1蛋白质和 3 g·kg -1·d -1脂 肪。 (5)生后第一天应开始微量肠道营养,早期积极喂养越 来越盛行,但其意义缺乏相关依据。 9. 3 组织灌注维持 低血压 /低体循环血流量是组织灌注 不足的重要因素,并与脑损伤有关。尚无足够的数据显示一 个正常可接受的血压值应为多少,许多临床医师将维持平均 动脉压在孕周之上作为治疗的目标。对于早产儿,血压和体 循环血流量并无密切的联系,尤其是在生后 3 d 内的循环转 换期。组织灌注不足常有一些临床表现,如:心率、毛细血管 充盈时间、皮肤颜色,但这些并不绝对可靠。其他如尿量减少 和显著代谢性酸中毒更有价值,但往往发生较迟。除此之外, 更精确地超声心动图显象和近红外光谱技术也被用来检测低 体循环血流量和评估脑组织缺氧的机制。RDS期间的低体循 环血流量和低血压可能与低血容量,左向右分流或房间分流 或心肌功能障碍有关。明确原因,我们就能做出治疗的最佳 选择。当确定低血容量或者病因不是十分明确时,扩容应首 选 10 ~ 20 ml·kg -1生理盐水,而非胶体液。当出现低灌注和 较大的左向有分流时,应考虑使用环氧合酶抑制剂。多巴胺 在治疗早产儿低血压短期疗效方面优于多巴酚丁胺,但在心 ·9251·安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12) 肌功能障碍和低体循环血流量情况下多巴酚丁胺的选择更为 合理。在常规治疗低血压无效的情况下可以考虑使用氢化可 的松。我们需要更多的研究来定义组织灌注,并且探讨治疗 低动脉血压对短期和长期预后的影响。 建议:(1)当有证据确定低组织灌注存在时,推荐治疗动 脉低血压(C)。 (2)排除心肌功能障碍后,使用 10 ~ 20 ml·kg -1生理盐 水扩容作为低血压首选治疗(D)。 (3)若扩容不能有效升高血压应使用多巴胺(2 ~ 20 g· kg -1·d -1·min -1) (B)。 (4)治疗低体循环和心肌功能障碍时,多巴胺(5 ~ 20 g· kg -1·min -1)应为首选,肾上腺素(0. 01 ~ 1. 0 g·kg -1· min -1)作为第二选择(D)。 (5)常规治疗不可逆低血压无效的情况下可使用氢化可 的松(1 mg·kg -1,g8h) (B)。 (6)超声心动图检查可协助决定开始的治疗时间和治疗 方法(B)。 9. 4 PDA(动脉导管未闭)的治疗 PDA 对于 NRDS 超早产 儿可出现临床问题。预防性应用吲哚美辛将减少 PDA 和颅 内出血(IVH) ,但与不应用比较,长期转归无显著差别。当有 早期 PDA症状例如低血压(尤其是低舒张压)可以选择应用 吲哚美辛或布洛芬促进导管闭合。尽管布洛芬有较低的肾脏 不良反应,但两者治疗效果是同样的。目前应用吲哚美辛、布 洛芬或外科结扎治疗 PDA 尚无足够的短期益处或改善长期 效果的证据。根据一份随机试验的分析,生后 24 h 内预防性 结扎 PDA会增加 BPD的风险。 建议:(1)如果决定用吲哚美辛或布洛芬治疗关闭 PDA, 它们的药效是同样的(B)。 (2)根据临床评估和超声提示为难以耐受的 PDA,来决 定对有症状或无症状的 PDA进行药物或手术治疗。 10 其它 各方面关于 RDS的治疗措施频频出现,我们需要对这些 措施有清楚的认识。RDS 可以发生在足月或近足月儿,尤其 是 39 周前剖宫产的婴儿。RDS 应作为所有有呼吸窘迫婴儿 的鉴别诊断,并将表面活性物质作为治疗的一部分。有些 RDS的足月儿会因表面活性物质蛋白 B或 ABCA3 缺陷,这些 婴儿,尤其是前者极为少见,需要专门的护理,本文不作介绍。 足月儿和近足月儿 RDS可能与持续肺动脉高压有关,这些患 儿吸入 NO治疗有效,吸入 NO 治疗同样适用于早产儿,目的 在于降低通气血流灌注比值和减轻肺部炎症。与足月儿比 较,几项大的随机对照实验研究表明早产儿吸入 NO 在提高 存活率和降低 BPD 方面无明显成效。RDS 早产儿有时可进 展为肺大出血,尤其在较大的 PDA存在的情况下。为抵消出 血所致的表面活性物质的抑制作用,表面活性物质替代是有 用的,虽然还没有好的随机试验支持这一观点。表面活性物 质也用于其它晚期新生儿呼吸系统疾病,如进展性 BPD 患 儿,可促进氧合,但是疗效不长。 建议:(1)孕不足 39 周,无妊娠高危因素的不应选择剖 宫产(B)。 (2)RDS早产儿吸入 NO治疗是无益的(A)。 (3)表面活性物质可用于肺出血后促进氧合(C)。 (4)表面活性物质替代疗法对于进展性 BPD只有短期疗 效,不推荐使用(C)。 最后,指南的产前护理,产房的生命支持,呼吸支持和表 面活性物质治疗各项建议的见表 3。 表 3 建议的总结 产期护理 -有 RDS危险的早产儿应在有适当护理能力,包括机械通气的中心出生。 -如有可能,应尽量推迟早产至产前皮质激素治疗发挥最大效益时出生。 产房的生命支持 -目标是延迟脐带结扎时间。 -将婴儿置于热辐射器下的塑料袋中以减少热损失。 -轻柔复苏,避免过度的潮气量和使用 100%纯氧,用脉搏血氧监护显示合适的心率作为指导进行治疗。 - 对于超早产儿,考虑产房内气管插管并预防性应用表面活性物质。更成的婴儿,应早期使用 CPAP。 呼吸支持和 -在 RDS过程中,应尽早使用天然表面活性物质。若有证据显示 RDS进展,应给予重复剂量 表面活性物质 -对较成熟的早产儿,有可能在给与表面活性物质后立即拔出气管插管使用 CPAP,此种情况应根据患儿耐受情况决定。 -对机械通气者,应尽量缩短机械通气时间,以避免高氧血症、低碳酸血症和容量性肺损伤。 -咖啡因治疗应在通气时间最小剂量使用。 -如果可能,应尽量选择 CPAP或 NIPPV维持通气。 支持护理 -应使用抗生素直至除外败血症。 -维持患儿体温在正常范围内。 -注意液体平衡,进行营养支持。初期采用肠道外营养,于此同时建立肠道喂养。 -定期监测血压,以维持正常组织灌注,如有必要可使用缩血管药物。 -如有指征,使用药物关闭动脉导管。 11 利益冲突 欧洲围产医学委员会召集一个欧洲专家小组更新以循证 医学为基础的 RDS治疗指南。会议由凯西制药公司赞助,没 有任何小组成员接到酬金。指南依据表 1 所示的循证医学方 法进行。Henry Halliday和 Christian Speer是 Chiesi Farmaceu- tici的顾问,Ola Saugstad 和 Virgilio Carnielli 是 Chiesi Farma- ceutici咨询部的成员。 参考文献: [1] David G. Sweet Virgilio Carnielli Gorm Greisen Mikko Hallman Eren Ozek Richard Plavka Ola D. Saugstad Umberto Simeoni Christian P. Speer Henry L. Halliday. European Consensus Guidelines on the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants-2010 Update[J]. Neonatology,2010,97:402 - 17. (收稿日期:2010 - 08 - 25) ·0351· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Dec;14(12)
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