成骨不全症

虫堡世抖苤志!Q!!生2旦筮32鲞筮!期gb也』Q堕!!B￡!b坐8亚2Q!!：y!!：32，Ⅸ!：2 成骨不全症 严世贵赵翔 成骨不全(osteogenesisimperfecta)是一种临床少见疾病， 国外文献报道发病率约为1／25000至1／10000[1]。目前为止， 国内有关成骨不全的文献极少，多为散在的病例。许多 临床医生对成骨不全的诊断和治疗难度认识不足，对近年来 成骨不全的诊疗新进展也缺乏了解，使漏诊、误诊发生率以 及引发医疗纠纷的可能性增加。因此，有必要近年来国 内外骨科学界对成骨不全诊治的主流观点和看法，提高对该 疾病的认识。 一、成骨不全的分子学病变机制 成骨不全是一种由遗传或基因突变引起的结缔组织疾 病，临床表现包括多发骨折、蓝巩膜、进行性耳聋、新生儿肋 骨串珠、骨质疏松及颅盖骨闭合异常等，其本质为I型胶原 结构异常。I型胶原前体是由两条仅1链和一条d2链组成的 三螺旋多肽结构。位于17号染色体的COLlAl基因和位于7 号染色体的COLlA2基因控制这两条链的合成。这两处基因 位点的改变可以引起两条肽链上Gly—X—Y右旋三联体结构 (Gly指甘氨酸，x指脯氨酸，Y指羟脯氨酸)异常，影响肽链 排列，并进一步引起细胞内新合成的肽链修饰和转移异常， 最终导致I型胶原蛋白结构或数量异常”1。另外，软骨相关蛋 白(cartilageassociatedprotein，CRTAP)、prolyl3一hydroxylasel (P3H1／LEPREl)和亲环素B(CyPB／PPIB)也被认为对三联体 结构的形成有影响。 成骨不全的本质在于I型胶原结构异常导致的骨组织 形态发生变化，从而引起一系列相应的症状。了解其基因水 平的改变，对深入认识该疾病非常重要。成骨不全的发病率 不高，因此国内外对成骨不全的具体基因水平改变还缺乏深 入的研究。目前只能说对大部分病例进行基因检测时可以发 现17号染色体COLlAl基因和位于7号染色体的COLlA2 基因异常，但必须注意这两个基因正常的病例也同样可以出 现成骨不全表现。 二、成骨不全的分型 关于成骨不全的分型大致可以分为两个阶段。第一阶 段：由Sillence依据成骨不全的临床表现提出四型分类 (I一Ⅳ型)口]。 I型，病情最轻，患者存活时间可以很长。临床特点主要 有骨质疏松、多发骨折和蓝巩膜。骨折主要出现在新生儿期， 子宫内骨折或成年后骨折均少见。 Ⅱ型，病情最重，临床特点为患儿多在出生前或出生后 短期内死亡。严重的骨质脆弱、矿化不良、串珠肋、长骨短缩 DOI：IO．3760／cma．j．issn．0253—2352，2012．02．019， 作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院骨科 ·193· ·骨科教程- 和多发骨折均可在本型中见到。 Ⅲ型，病情较Ⅱ型稍轻，该型可以不出现蓝巩膜。其特点一 为骨折发生率和临床表现严重程度随时问延长而加重，只有 少数病例可以活到成年。 Ⅳ型，可以没有蓝巩膜，临床表现与I型类似。其特点为 成年后肢体短缩和相关症状更加明显。 第二阶段：在后来的临床实践中，有学者发现了以上四 型成骨不全以外的其他类型病变，因此在Sillence分型的基 础上，增加了四个新的类型(V一Ⅷ型)⋯。 V型，主要特点为创伤或手术后骨痂增生肥大，易误诊 为软骨肉瘤。骨间膜有钙化倾向，可继发桡骨头脱位及前臂 旋前、旋后受限。 Ⅵ型，主要特点为存在矿化缺陷，与骨软化类似。 Ⅶ型、Ⅷ型，与CRTAP、LEPREl基因异常有关。Ⅶ型主 要特征为存在畸形和脆骨倾向，Ⅷ型为存在生长和矿化缺陷。 后四个分型的病例非常少见，因此Sillence四型分类方 法仍然是目前最常用的分型方法。Sillence四型分类方法的 主要依据是病例的临床表现。虽然曾有学者尝试对其中每一 种分型中的基因水平改变进行描述，但结果发现每一种分型 都有多种基因改变，同一种基因改变也可以出现在不同的分 型中。因此，成骨不全疾病的基因分型目前尚未成熟。这主要 与成骨不全发病率低，无法取得大样本数据及基因检测技术 水平有关。因此我们认为，成骨不全的分型目前仍以临床表 现为主，基因检测结果仅能作为参考。 三、成骨不全的检查方法 对有成骨不全家族史的病例，超声、基因检测等产前筛 查方法的检出率高；但对基因突变引发的成骨不全，各项检 查的检出率较低，应引起临床医生重视。 (一)超声检查 作为一种无创性检查方法，超声检查一直被用作成骨不 全患儿的产前筛查。由于I型、Ⅳ型可以无产前异常，而V一 Ⅷ型又极其罕见，因此被超声产前诊断的病例多为Ⅱ型成骨 不全，少数为Ⅲ型艄J。超声探头下的胎儿骨会出现回声减弱， 长骨短缩、成角、弓形改变、多发骨折及肋骨畸形等；骨皮质 不连续可以造成褶皱改变(wrinklyappearance)脯1。经阴道超 声检查可在孕14周发现异常，而经腹超声检查多在孕15或 16周发现异常”]。超声检查对操作者经验的要求较高。对有 相关病史的患儿超声检查可靠性高，但对无相关病史的病例 则易漏诊凸]。目前一些国家采用三级超声筛查：第一级， 在孕16周时接受常规超声筛查，此时可以确诊严重的成骨 不全患者并发现疑似患者；第二级，在孕19周时再次接受超 声检查，此次检查由接受过特殊训练的超声医生主持，检查 万方数据 ·194‘ 史垡量科杂志2Q12生2月筮32鲞筮2期gb也』Q堕h!岛￡!b坐!g2Q12，y!!．32，盟!：2 对象主要包括前一次筛查中发现的疑似患者；第三级，由专 业的成骨不全治疗中心医生对前两次检查图像进行复诊，结 合患者的其他检查结果(如血液检查结果)，作出最终诊断， 以便进一步采取治疗措施。有研究表明，前两次检查可以筛 查出80％的成骨不全患儿，而三次联合检查可以确诊90％的 患儿‘“。 (二)胶原分析和基因检测 皮肤活组织检查胶原组织分析曾被认为是诊断成骨不 全的主要方法。该项检查耗时长达几周，且准确性不佳。 Wenstrup等隅1曾对132例成骨不全病例进行胶原分析，结果 发现假阴性率高达13．2％。因此，目前一般将皮肤活组织检查 与DNA序列分析联合用于诊断。也有学者建议使用超声引 导下绒毛膜活组织检查联合DNA序列分析来进行产前检 查，可早在孕14周时作出诊断隅]。但是，作为一种有创性检 查，这种方法可能损伤胎儿甚至引发早产。 近年来，基因检测技术的发展促进了成骨不全检出率的 提高。vanDijk等阳1对4个遗传性成骨不全患病家族的106 个个体进行了I型胶原蛋白电泳及COLIAl／2基因序列分 析，同时还利用多重连接探针扩增技术进行了基因测序。结 果发现，I型胶原蛋白电泳合并COLIAI／2基因序列分析不 能发现轻度基因改变，而多重连接探针扩增技术可以更好地 检测出基因异常。 (三)子宫X线成像 对超声和基因检测未能明确诊断但仍存在高度可能性 的成骨不全病例，可采用子宫x线成像。x线成像除可观察 到上述各种特征性改变外，还可观察到Wormian骨。Wormian 骨指周围被骨缝线包围的单片颅骨。当Wormian骨骨片大于 10个的时候，称作Wormian骨数量显著，此时应高度怀疑成 骨不全n]。Semler等“伽对195例成骨不全病例(I型、Ⅲ型和 Ⅳ型)的颅骨X线影像进行分析，结果发现Wormian骨数量 显著在各型中的出现率分别为35％、96％和78％。因此他们 认为，Wormian骨数量显著倾向于出现在病情较重的病例中， 可以作为诊断成骨不全的有效指标。但该法对患儿具有放射 性损伤，在妊娠中期进行检查，胎儿活动及胎儿骨与母体骨 重叠等原因可导致X线片中胎儿骨显像不清，干扰诊断[1“。 在一些西方发达国家，有学者已经提出了关于成骨不全 超声筛查的比较完善且行之有效的方案。但国内对此方面的 关注还很不够，成骨不全病例常被漏诊，与超声医生及产科 医生的认识不足、警惕性不够有关，也与超声不易检测出临 床表现较轻的病例有关。另外，由于成骨不全发病率极低，在 国内开展专门针对成骨不全的大范围产前筛查存在一定难 度。因此，各级医生应提高对该病的认识，扩大宣教。对有家 族史的病例应重点检查。组织学和分子学水平检测主要针对 高度怀疑病例，随着基因诊断技术的进步其检测效率会越来 越高。子宫X线检查因有可能使胎儿产生放射性损伤而需慎 重使用，仅限于高度怀疑病例。 ∥ 相对于产前诊断，出生后成骨不全病例的诊断对骨科医 生的挑战更大，也更重要。目前，对婴幼儿及成人成骨不全主 要依靠特殊的临床表现，如多发骨折、蓝巩膜、进行性耳聋、 新生儿串珠肋、骨质疏松及颅盖骨闭合异常等进行诊断。基 因检测可以进一步确诊部分高度怀疑的病例。对一些临床症 状不明显的病例，特别是家族史阴性的病例，极易漏诊。因 此，对刚出生即出现骨折的婴儿，需仔细排除成骨不全和产 伤的可能性；对年龄稍大的骨折患儿，需仔细排除成骨不全 和家庭暴，J的可能性；对多次骨折的成人，即使没有典型表 现和家族史，也需要排除成骨不全的可能性。 四、成骨不全临床治疗的难点 (一)血小板功能异常 有文献报道成骨不全患者存在血管脆性增加、第Ⅷ凝血 因子生成减少及血小板功能异常““。因此，在接受手术治疗 之前需常规检测凝血功能及血小板计数。但即使是凝血功能 正常的患者，也存在术后大出血的可能。若术前血小板计数 低于20000x109／L，应予以输血，含有各种凝血因子的新鲜 冷冻血浆是最佳选择[1⋯。 (二)气道闭塞 成骨不全病例胸部肌肉力量弱。在手术麻醉后期，呼吸肌 肌力难以代偿，容易引发气道阻塞[1“。处理上应延迟气管拔 管，必要时予以肾上腺皮质激素(地塞米松)减轻气道水肿。 (三)心血管结构异常 。 心肌组织85％由I型胶原构成，成骨不全病例因I型胶 原异常易伴发先天性心脏病“⋯。其心血管组织脆性大，对手 术耐受程度差。因此，这类患者在接受手术治疗之前，必须进 行细致的术前评估。 (四)伤口愈合慢 成骨不全病例I型胶原异常，容易引发伤口延迟愈合或 不愈合。 。 成骨不全病例出现不同器官的病变，其根本原因是I型 胶原异常。对于该类病例，即使没有明显的骨骼异常，也需要 高度警惕，在采取治疗措施前充分告知患者可能出现的呼吸 道、心血管并发症及术后可能出现的大出血和伤口愈合不 佳。术前仔细评估手术风俭、术中和术后密切监护可以有效 减少此类不良事件的发生。 五、成骨不全治疗进展 对产前诊断的致死性Ⅱ型成骨不全病例，需要结合多方 面因素，采用合理的生产方案：对于严重的先天性成骨不全 病例，需要果断终止妊娠；而对于症状较轻的病例，则建议采 用剖宫产以减少对胎儿的损伤。对产后存活病例的治疗，主 要包括以下几方面。 (一)双膦酸盐及雌激素治疗 双膦酸盐类是治疗成骨不全病例的常用药物，目前已有 多种双膦酸盐被用于成骨不全的治疗。一般认为，双膦酸盐 治疗新生儿成骨不全应限于存在多发骨折、椎体塌陷及骨量 减少的病例“41；而对于稍年长的患儿，则应限于共计超过3 次骨折或1年内超过2次骨折且双能X线吸收骨密度检查 提示T值小于一2．0的病例““。目前关于双膦酸盐治疗婴儿或 儿童成骨不全病例的研究均已证实，它可以明显增加腰椎骨 密度、促进腰椎生长及增加腰椎活动度[16-18]。Antoniazzi等“61 报告5例成骨不全患儿在出生后即开始应用奈立膦酸钠治 万方数据 生堡世科苤志2Q12生2且筮31鲞筮2期鱼h也』Q堕hQ凸里!b里!q2Q12，yQ!：31，盟!．2 ·195· 疗，5例在出生后6个月开始应用奈立膦酸盐治疗，10例不 应用奈立膦酸盐治疗。观察结果表明，出生后即开始接受药 物治疗的患儿骨骼生长情况最佳，同时骨折发生率最低。 Munns等“71比较了29例接受帕米膦酸盐治疗的成骨不全患 者与29例未接受帕米膦酸盐治疗的成骨不全患者的各项临 床指标。结果发现，接受帕米膦酸盐治疗的患者较未接受药 物治疗的患者其腰椎面积及骨密度分别增加110％和96％， 髂骨骨皮质厚度增加61％，松质骨骨量增加89％，儿童活动 评分提高50％。 双膦酸盐的副作用是抑制骨代谢。Rauch等“鲥随访了25 例接受帕米膦酸钠治疗的成骨不全病例，结果发现在平均 5．5年的随访期内整体的骨生成率可以减少至70％。关于双 膦酸盐的用药持续时问，目前仍无明确的结论。 有学者提出，雌激素也可以用来治疗婴幼儿成骨不全。 Antoniazzi等啪1曾用重组人雌激素联合双膦酸盐(奈立膦酸 盐)治疗30例青春期前患儿，结果发现联合用药组的骨密 度、生长速度、骨折情况优于单独使用双膦酸盐组，也高于 治疗前水平。多水平联合用药，是药物治疗成骨不全的一个 方向。 (二)支具及手术治疗 支具治疗成骨不全效果有限，仅在一定程度上防止畸形 加重”“。对脊柱侧凸严重的病例(Cobb角>500)，在患者进入 青春期后接受手术矫形可以取得较好的效果[2“。如果患者存 在下肢畸形短缩，可通过手术外固定延长患肢长度。Saldanha 等∞3曾对6例成骨不全患者(平均年龄14．7岁)的9侧患肢 采用外固定肢体延长矫形术。结果表明，成骨不全患者的骨 质足以承受外固定延长应力。除外并发深部感染的病例，大 部分患者的新生骨质愈合良好，与正常非成骨不全病例的外 固定延长疗效无明显差异。外固定技术可以在此类病例中取 得安全可靠的效果。 成骨不全骨折存在一定的骨不愈合率。Agarwal和 Joseph瞄1曾随访1989至2003年44例反复骨折的成骨不全 患者，结果发现其中8例患者出现9次骨不愈合。因此，他们 认为骨不愈合在成骨不全骨折病例中并不少见，对骨折病例 选择固定方式时需谨慎，必要时可采用手术治疗。由于术后 周围软组织异常仍然存在，即使骨骼形态得到较好的恢复， 局部肢体功能提高仍十分有限。 (三)干细胞治疗 干细胞治疗成骨不全是新近出现的一种方法。Li等阱1将 正常小鼠骨髓问质干细胞注入成骨不全小鼠股骨骨髓腔中， 结果表明外源性间质干细胞在受体小鼠体内转化成了成骨 细胞并促进了骨的生成。Vanleene等瞵1将人胎血干细胞移植 人大鼠子宫内的成骨不全胎鼠体内后，发现人胎血干细胞在 胎鼠体内转化成为成骨细胞，分泌骨钙素并促进I型胶原的 合成。这种合成的正常I型胶原显著降低了骨脆性，并增加 了骨的机械强度。鉴于人胎血干细胞在胎鼠体内的疗效，可 以预见通过人胎血干细胞或其他类型的干细胞治疗胎儿成 骨不全前景广阔。虽然人胎血干细胞治疗成骨不全尚未见临 床报道，但曾有骨髓移植或将供者骨髓体外诱导扩增为骨髓 干细胞治疗成骨不全患儿的报告‘2彻]。这种干细胞治疗在低 浓度情况下即可达到良好的临床效果，患儿在接受治疗头6 个月的生长速度增加了60％--04％，且不存在明显的移植毒 性反应隅]。通过以上研究我们可以推测，通过干细胞治疗成 骨不全的临床意义巨大。 基因治疗应该是治疗成骨不全最有前景的手段。但现阶 段治疗水平有限，基因治疗应用于临床仍很遥远。目前成骨 不全的治疗方法主要包括上述三种：药物治疗、手术矫形、于 细胞治疗。其中干细胞治疗子宫内胎儿还处在动物研究阶 段，仅有关于骨髓干细胞治疗成骨不全患儿的个案报道，临 床应用仍处于探索阶段。而手术矫形是针对成骨不全病例局 部畸形而采用的改善生活质量的一种手段，主要对双下肢不 等长病例有一定的效果，对其他畸形效果有限。很多医生和 患者对手术矫形的风险及难度也存在畏惧。目前临床应用最 多也最成熟的，是成骨不全的药物治疗。但双膦酸盐类药物 有许多副作用，对其使用指征和使用时限仍存在争议。不同 类型的双膦酸盐对成骨不全患儿及成人的具体影响尚未完 全清楚。对接受治疗的成骨不全病例需要在开展治疗前详细 告知存在的风险及可能出现的不良后果，治疗后定期随访， 密切观察病情变化。对病情加重的病例需仔细鉴别是药物还 是手术治疗的副作用，抑或是成骨不全疾病进展所致。多药 联合用药，是成骨不全药物治疗的方向。 [1]StartSR，Robe,s1TI'，FischerPR．Osteogenesisimperfecta：pri— marycare．PediatrRev，2010，3l(8)：e54—64． [2]GerhardDS，WagnerL，FeingoldEA，eta1．Thestatus，qualiu， andexpansionoftheNIHfull—lengthcDNAproject：theMam- malianGeneCollection(MGC)．GenomeRes，2004，14(10B)： 212l一2127． [3]SillenceDO，SennA，DanksDM．Geneticheterogeneityinoseo— 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联系人：昆明市中医医院骨科唐云、郭磊，电话：(0871) 3129364，13618718406，13013317233。E-mail：kmchm@sina．com。 中华医学会手外科学会西部手外科学会第二届学术会议征文通知 经中华医学会批准，由手外科学会西部手外科学会主 办，四川省医学会手显微外科分会承办的第二届西部手外科 学术会议将于2012年6月22至25日在四川省成都市召 开，欢迎踊跃投稿并参加会议。 会议内容：手外科基础研究，再植与再造；上肢骨关节损 伤；肌腱神经损伤；四肢血管损伤；软组织缺损修复；手先天 畸形与肿瘤。 征文要求：论文摘要，包括目的、方法、结果、结论，同时注 明作者姓名、单位、通信地址、邮政编码、联系电话与E—mail，发 送至Ahsir7201@126．com。截稿日期：2012年4月30日。 联系方式：四川省成都市外南国学巷37号四川大学华 西医院骨科黄富国(18980601386)，岑石强(13981703398)。 ¨ 他 B H 博 M " 博 伸 撕 [ [ [ [ [ [ [ [ [ [ 万方数据