消化性溃疡发病的分子机制及中医药治疗探讨

福 建 中医 学 院学 报 年 月 第 第卷 呈 , · 综 述 · 消化性溃疡发病的分子机制及中医药治疗探讨 陈 少芳 ’, 彭孝纬 ’ 福建中医学院中医系 , 福建 福州 福建省立 医院消化病研究所 , 福建 福州 关键词 浦化性 清疡 中图分类号 分子机制 中医 药疗法 文献标识码 文 章编号 一 一 一 消化性溃疡是指发生在 胃和十二指肠球部 的 慢性溃疡 , 通常认为消化性溃疡的发生是因 胃豁 膜的损害因素与防御 因素之间失衡 , 当对 胃翻膜 的损害因素大于防御 因素时 , 溃疡就可能形成 。 中 医药对溃疡病的诊治具有 良好的疗效 , 消化性溃 疡的病理损害过程 中 , 存在着复杂的分子机制 , 笔 者以此作为 中医药治疗消化性溃疡的切人点作一 探讨 。 , 幽门螺杆菌与消化性溃疡 幽门螺杆菌 与消化性溃疡密切相关 , 现 已成为共识 。 随着 基因组的研究进展 , 人们对其鞭毛蛋 白 、 乳附素 、 尿素酶 、 细胞空泡毒 素和细胞毒素相关蛋白等毒力因子的功能也有 了 ’ 进一步的认识 。鞭毛蛋 白是 定居 胃戮膜的 一个重要的因素 。 编码 鞭毛蛋 白的基因有 和 种 , 分别编码鞭毛蛋 白的 个亚单 位 、 , 使得 在 胃内容 物 排空 之 前 , 很快穿透 胃壁戮膜面厚厚的茹液层 , 到达 胃 猫膜上皮细胞表面定居下来 〔’〕。 可产生与 人 胃上皮细胞结合的配体 , 即粘附因子热体克蛋 白 。 的表面 能够特异地 结合人 胃豁膜上的一种酸性糖鞘脂 , 即硫酸脑昔 脂 , 。 尿素酶基因 是 所特有 的 , 其编 码 的 可 以增强细胞 内膜对尿素的通 透性 , 尿 素酶很快分解尿素 , 产生氨气而改变局部 值 。 同时 , 当 存在时 , 可促进镍离子与脱辅基蛋 白 酶结合 , 进一步促进尿素酶的活性 , 从而增进了 的耐酸机能 。 细胞空泡毒素 基因编 码的前体蛋 白 , 经过氨基端和梭基端的加工修饰 , 形成成熟的毒素 。 可引起 胃上皮细胞 等真核细胞空泡样变 , 最终导致细胞死亡 , 是 胃 炎 、 胃溃疡的重要致病因子 。 可与与之有高 亲合性 的细胞 表 面受体 和 刀酪氨 酸磷 酸酶结 合 , 使酪氨酸去磷酸化 , 膜通透性增加 , 细胞外离 子 内流 , 细胞膨胀 , 甚至互相融合 , 发生空泡样变 。 通过该空泡样改变 , 还 可促进 在 胃 上皮细胞 内的生存 。 一 分析发现 , 经 培养上清作用的细胞 , 一 、 和 。 等凋亡相关基因 水平均上调 。 细胞 毒 素 相 关 蛋 白基 因 在 多 数 菌 株 为 型 。 除可增加 的毒性外 , 还可促 进 胃豁膜细胞分泌 一 , 使 感染者 胃戮膜 局部多核细胞浸润及表皮退变 阁 。 研究发现 可 以通过细菌内的 型分泌系统注人到人类 胃豁 膜上皮细胞 中并受磷酸化之后 , 与细胞质内的脱 磷酸化酶 — 同功磷酸醋酶 一 一 相结 合而使上皮细胞内的信号转导系统发生紊乱川 。 胃酸 、 胃蛋 白酶与消化性溃疡 胃酸一直是公认的消化性溃疡 的重要发病机 制之一 , 抑制 胃酸的方法治疗消化性溃疡 由来已 久 , 实践也有效 。 尤其近 来 , 受体拮抗 剂及质子泵抑制剂等强 胃酸分泌抑制剂 的出现 , 使消化性溃疡的治疗出现 了革命性的变化 。 研究 表 明 胃肠道 的 细胞可分泌生 长抑素 , 通过 内分泌 、 旁分泌和外分泌来调节 细胞分泌 胃泌 素 , 间接调节 胃酸分泌 。 生长抑素减少 , 可致 胃泌 素及 胃酸分泌增加 。 壁细胞 内有生长抑素 型受 体的基因表达 , 生长抑素对离体壁细胞组胺诱导 的 胃酸分泌有抑制作用 , 这种作用是 由生长抑素 型受体介导的 。 胃蛋 白酶对 胃戮膜具有侵袭 作用 , 也已得到普遍认识 。 胃蛋 白酶的作用与酸密 切相关 , 其生物活性取决于 胃液 值 。 因 胃蛋白 酶原的激活需要 , 且对其有依赖性 。 胃蛋 白酶 原的基因表达受 感染等因素影响 , 参与炎 收稿 日期 洲拓一 一 作者简介 陈少芳 门 一 , 女 , 讲师 , 级中西医结合临床专业博士研究生 , 主要从事消化系统疾病中西医结合临床研究 。 第 期 陈少芳等 消化性溃疡发病的分子机制及 中医药治疗探讨 症反应的因子 , 如 白三烯 、 一 也可刺激主细胞 分泌 胃蛋 白酶原 , 引起 胃泌素和 胃酸分泌增加 。 其它损害因素与消化性溃疡 许多药物可损伤 胃豁膜 , 如解热镇痛药 、抗癌 药 、 肾上腺皮质激素 、 某些抗生素等 , 特别是非 街 体抗炎药 , 其作用机制是 多系脂 溶性药物 , 能直接穿过 胃猫膜屏 障导致 反 弥 散 , 造成赫膜损伤 。 同时 , 可抑制前列腺素的合成 , 削 弱豁膜 的保护 机制 。 可 抑 制 环 氧合酶 , 是诱导前 列腺素 生成 的酶 , 有 和 种 。 , 可诱导正常的前列腺素 生成 , 具有重要 的豁膜保护作用 可在炎症 情 况 下诱 导 产 生 炎 症 性 。 同 时 抑 制 , 和 , 它对于 的抑制可 以产生消炎 镇痛的作用 , 而对于 , 的抑制则使 胃勃膜容易 受到攻击因子的损伤而发生溃疡 。 猫膜 防御与消化性溃疡 胃豁膜有抵御各种物理和化学损伤 的功能 , 它包括豁液和碳酸氢盐的分泌 、 胃上皮细胞间的紧 密连接和脂蛋 白层 、 胃豁膜血流及细胞的更新 。 人 体 胃勃膜也可产生热休克蛋 白 , 通过与 变性蛋 白结合并参与其降解而维持细胞结构与功 能的稳定 , 保护细胞免受有害因素损害 。 消化性溃 疡患者 基因的转录产物高于正 常 胃粘膜 。 生长 因子作为一组刺激细胞增殖和维持细胞活力 的细胞 因子 , 在溃疡上皮组织 和底部结缔组织 的 再建过程 中发挥重要作用 。 胃液 中存在 的内源性 表皮生 长 因子 , 在体 内外 均能刺激表皮细 胞 、 内皮细胞等细胞 和 合成 。 表皮生长 因子受体是跨膜赫蛋 白 , 对 有高度 的特异性 和亲和力 。 二者结合后形成受体二聚体 , 可 以激活 核 内一些调控基因表达的蛋 白质 , 从而调节细胞 的生长与分化 , 促进 胃肠粘膜上皮增生及维持 胃 肠道的完整性 。 血管内皮生长因子 在 胃翻 膜保护和慢性溃疡愈合 中起双重作用 , 既通过增 加微血管通透性 , 稀释 胃内有害物质 , 保护 胃赘 膜 又通过刺激腺体和血管生成 , 促进 溃疡愈合 。 有学者报道局部应用 基 因治疗可 以加速溃 疡愈合 。 转化生长因子节 书 中 节 , 在消 化性溃疡愈合过程 中 , 对溃疡部 肉芽组织的形成 、 癖痕的形成也具有重要 的意义 。 消化性溃疡易感性与基因多态性 大量研究表明 白细胞介素一 一 的基 因多 态性 与消化性溃疡 的易感性相关 。 如 一 等 位基因 表达 阳性 的十二指肠溃疡患者 , 其溃疡 的复发率显著降低 〔川 。 在 胃肠道发挥双重作用 , 既有保护作用 , 又有促炎作用 。 内皮型 合酶 基因内含子 存在 等位基因多态性 , 消化性溃疡患者 与正常人相 比 , 等位基 因型十二指肠溃疡患者 出血的危险性升高【’ 。 肿 瘤坏死因子 和淋巴毒素 基因多态性 也与 胃和十二指肠溃疡的发生相关 〔’ 〕。 中医药对消化性溃疡治疗的分子机制探讨 随着分子生物学 的发展 , 使得人们可 以深人 到分子水平来探索疾病的病理机制 , 也可 以进一 步揭示和诊释 中药药理 , 既可对传统 中医药理论 进行再评价 , 也有可能发现药物新的适应症及新 型药物 。 疾病症状的出现可能是一种或多种组织 病变的结果 , 而组织的病变又可能是 由于多种细 胞变化引起的 。 而细胞功能的变化又可能涉及大 量功能分子的变化 , 虽然在基因水平上认识疾病 目前尚处于探索阶段 , 但可 以肯定 , 绝大多数疾病 都存在复杂 的基因表达变化 。 从这个角度说 , 消化 性溃疡的中医证型 , 归根到底也与基 因的表达密 切相关 。 消化性溃疡基因多态性研究 的成果 , 为了 解溃疡病的发生 、 发展 以及机体对药物反应存在 差异的本质 , 提供了新 的理论依据 。 中医辨证论治 及 因人 、 因时 、 因地 的个体化治疗模式 , 符合疾病 基 因多态性 的特点 , 也符合现代生物医学发展的 方 向 。 分析消化性溃疡基因的多态性 , 建立基因多 态性与中医分型 、辨证用药之间的规律性联系 , 将 进一步提高中医对消化性溃疡及其它疾病发病规 律的认识和治疗水平 , 对阐明中医药个体化治疗 的科学内涵将具有重要意义 。 最早对于 中医 中药基本上是 以改善症状作为 基本评价 , 随着与现代医学结合的深人 , 对于 中医药的疗效评价必然进一步从组织器官功能 、 细胞 、细胞 因子的层面向基因水平发展 。 中药在体 内发挥作用 的过程中 , 也一定存在药物作用靶点 与药物小分子之间的结合及相互作用 。 也就是说 , 中药作用 的基本环节是药物分子与机体生命分子 之间的直接或间接的相互作用 。 中药发挥作用必 然会引起从遗传信息 到整体功能实现 中的分子 、 细胞 、器官 、 整体多个层面的结构与功能状态 的改 变 , 而决定这些层面的结构与功能的基础是基因 , 其直接的决定因素主要是蛋 白质 。 因此 , 以基 因表 达为指标 , 以基因调控改变和功能修饰为研究方 福建中医学院学报 第 卷 向 , 进行 中药复方多组分的多环节 、多靶点调整作 用 的研究 , 可望对 中药复方治疗消化系统疾病包 括消化性溃疡的作用机理研究带来突破性进展 。 王芳等 ’‘ 探讨 四黄调 胃汤对 粘 附环 节 的抑制作用 , 结果显示 四黄调 胃汤既可 以有效 地抑杀 , 又能阻断 对 胃粘膜上皮 细胞 的粘附过程 。 基于 在消化性溃疡 中 重要 的致病地位 , 这方面的研究应该更深人 。 借助 动物模型进行体内抗 的研究正在兴起 , 特 别是现在从细胞动力学 、 分子生物学角度研究 对 胃钻膜的作用机制 已成为热点 。 因而 , 如 何在现代研究的基础上 , 使 中医药抗 的研 究 能从病理学 、 药理学 、 免疫学 、 分子生物学等方 面有所突破 , 是亚待解决的问题 , 这将为中药抗 开创新的应用前景 。 有研究显示 , 中药可下调促凋亡基因 和 的转录 〔’ 〕。 魏岳斌等 〔’ 经实验研究发现丹 参可 明显提高 胃溃疡边缘上皮 细胞 表达 , 由此推测丹参促进 胃粘膜上皮细胞增生的机制可 能是受体介导性 的 同时表 明丹参可通过促进或 稳定 胃勃膜上皮细胞膜 水平来促进 胃溃疡 的愈合 。 一些学者对健 胃愈疡颗粒剂进行研究发 现 , 健 胃愈疡颗粒剂通过增加 胃猫膜 、 口, 的表达进而提高溃疡愈合质量 〔’ , ’ 。 李长军等 〔’ 对消化性溃疡进行 了临床研究 , 发现消溃灵可 以促进 表达 , 提示 对胃粘膜的适应性 保护机制可能是通过其所具有的细胞 自稳和保护 作用 , 使细胞在受到刺激后 , 可在翻译和转录水平 调整蛋 白质合成 , 改变细胞 的代谢和功能 , 从而发 挥私膜的保护作用 。 有学者构建了一个来 自烟草镶嵌病毒 的基因工程载体 , 在其中插入一外源基因 , 即氯霉 素乙 酞基转移酶 基 因作为基 因 , 通过 氯霉素乙酞基转移酶的活性 , 间接检测 基因是否被导人细胞 。 用含有大量重组 一 的 及其相应 的转录产物 的烟草叶片饲喂大 白鼠 , 在大 鼠空肠粘膜发现 基 因 洲 。 实验结 果初步证实 了上述消化道转基因方式的存在 。 如 果真是这样 , 那么 中药动植物成分中的核酸经过 体 内外处理过程后 , 有可能通过 自然生理的过程 , 经过消化道将外源性基因导人人体细胞 中 , 从而 达到基因治疗的 目的 。 消化道转基因的巧妙过程 , 将为基因治疗提供一种更为简便易行 , 既符合生 理特性又疗效确切的全新模式 , 并有可能由此揭 示 中医药治疗的一种机制 。 对消化系统疾病相关基因研究也为药物筛选 提供靶基 因 , 可 以把靶基 因作为中药作用的微观 指标 。 现代大规模的基 因表达谱检测技术将发挥 其高速度 、 高通量的独特优势 , 通过绘制基因表达 谱分析用药前后整个机体的不 同组织 、 器官基因 表达的差异 , 不但可 以从众多的中药药物成分中 筛选出在消化性溃疡治疗 中起作用的部分物质 , 还 可 以了解到药物成分配伍的作用特点 , 从而改变传 统的分析方法在中药有效成分筛选方面速度很慢 , 对成分复杂的中药复方几乎无能为力的局面 。 从现代生物学的发展历程来看 , 正趋于从整 体到局部再回归整体 , 从分子生物学 向系统生物 学的转变 。 对基因之间相互作用 、相互联系的 日趋 重视 , 反映出基 因组学与传统中医药学在研究生 命科学的思维方法上越来越趋于统一 , 并可相互 渗透 , 说明在探讨复杂性生命现象时 , 中西医两种 医学结合的必然性和重要性 。 更重要 的是中医药 在整体治疗 、调节基因网络功能方面 , 具有独特的 优势 , 可望在后基因组时代发挥更重要 的作用 。 参考文献 川 , , , 即 郎 毗 〕 , , , 一 【 」 占强 , 严洁 , 朱晓红 , 等 血清抗幽门螺杆菌热休克蛋 自 抗体与消化性溃疡的关系【 〕天津 医药 , 《 衅 , , , , 昭 伴 谊 了 〔〕 柑 , , 一 , 。 , 」 呱 , , 一 · , , , · 价 。 〕 , , 一 」 严燕 国 , 詹文华 , 赵 刚 , 等 对幽 门螺杆菌诱导 胃钻膜 上皮细胞分泌 召 水平的影响 」中国病理生理杂志 , 以巧 , 一 , 叩 一 伴 〕 卿 , , 一 【 〕 李晓波 , 钱家鸣 , 陈原稼 生长抑素抑制酸分泌 的机制研究 〔 中华内科杂志 , , 一 【 」 宁佩芳 , 刘惠杰 , 袁媛 幽门螺杆菌相 关性 胃疾病 胃蛋 白酶 原 的表达研究仁 世界华人消化杂 志 , , 【 」李长军 , 张慈 , 魏芬 消溃灵对消化性 溃疡患 者 , 表达 的 第 期 陈少芳等 消化性溃疡发病的分子机制及 中医药治疗探讨 研究 〔月 现代中西医结合杂志 , 一 〕 , 一 , , 一 卯 甲 祀 一 祀 以 “ 肥 严 〔 罗 , , 〕 , , 一 , 、 】 〕 , , 〔 , 一 , , 价 印 般 脚 , , 〔 」王 芳 , 危北海 , 刘晋生 四 黄调 胃汤 对幽 门螺杆菌粘附的抑 制作用【 中国中西医结合消化杂志 , , 一 【 沈 自尹 , 郭为 民 , 陈瑜 补 肾方对老年人 细胞凋亡 相 关基 因群转录的调控模式研究【 中国老年学杂志 , , 一 , 〔 魏岳斌 , 李 国成 丹参对 胃溃疡大 鼠血清一 氧化氮含量和 胃 茹膜表皮生 长因子受体表达 的影 响 〔 」中国 中西 医结合消 化杂志 , 一, 一 【 」周勇杰 , 李家邦 , 廖书胜 , 等 健 胃愈疡颗粒剂对 乙 酸诱导 的 大 鼠胃溃疡愈合过程中 一 , 表达的影响 〔」中国医 师杂 志 , 一 【 戴幸平 , 李家邦 , 吴贤玲 , 等 健 胃愈疡颗粒对消化性溃疡患 者胃猫膜 表达的影响 〔 中国医师杂志 , , 一 〔 李长军 , 李 国成 , 高万 良 , 等 消溃灵治疗消化性溃疡的临床 研究【 工中国中西医 结合消化杂志 , , 郑文岭 , 马文丽 消化道基因治疗 中医药治疗机制的探讨 科技导报 , 一 上接第 页 一 击 笼 ” 众 ” 一 山 山 瞬 , , 可 , 议一 玉 翻 , 旋 , 界 ” 此 ” 击 , 价 且 一 而 林 一 助。叮 而 一 卜 眨 , 界 ” , 山 笋 乡旧卫 卿 且 即 一 卿 , 协 , , , 协 , 以 议一 旋