第五章 线粒体遗传病

null第五章 线粒体遗传病第五章 线粒体遗传病Mitochondrial genic disorders线粒体的功能线粒体的功能线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞生成ATP的主要地点。具有复杂的膜结构。线粒体基质的三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧化生成NADH。NADH通过线粒体内膜呼吸链氧化，与此同时合成ATP。合成的ATP进入细胞质后参与细胞的各种需能过程。 null1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒体中存在DNA。 Schatz于同年分离得到完整的线粒体DNA(mtDNA),进而开始对mtDNA的结构和功能的研究以及mtDNA突变与人类疾病发生的相关研究。 什么是线粒体遗传病 mitochondrial diseases 什么是线粒体遗传病 mitochondrial diseases 线粒体遗传病是由于 mtDNA的突变所导致。 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。null 人类的每一个体细胞含有数百个线粒体，每个线粒体内有2～10个拷贝的双链线粒体DNA，线粒体DNA占到了细胞总DNA的1％。第一节 人类线粒体基因组的结构及其功能特点一、人类线粒体基因组的结构一、人类线粒体基因组的结构1981年，Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定。 双链16569bp，富含G的称为重链（heavy chain，H），富含C的为轻链（light chain，L） ； 能独立复制，在细胞内具有多拷贝； 编码序列占93%，编码37个基因，其中13个编码蛋白质基因，2个rRNA基因和22个tRNA基因；28个基因由重链编码，9个基因由轻链编码； 基因内无内含子，基因排列紧凑，基因之间间隔极短或无间隔，有些甚至重叠。Mitochondrial DNAMitochondrial DNAHumans: 16,569 bases Not a linear chromosome Similar to bacterial DNA Genes for rRNA (2), tRNA (22), 13 proteins in the electron transport chain that produces ATP nullnull二、mtDNA的遗传特点 1、具有半自主性(semi-autonomy)。（M染色体，25号染色体） 2、部分遗传密码与核基因组密码不同。 3、母系遗传(maternal inheritance)。（不符合经典遗传定律）。 4、在细胞分裂间经过复制分离(replicative segregation) 5、具有阈值效应。 6、突变率极高（比核基因大10-20倍）。核DNA与mtDNA密码子差异密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA, AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 苏氨酸null 一个细胞的细胞质中可有几百-几千个线粒体DNA分子。 如果在某个特定位点上所有mtDNA均为野生型/突变型，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)。null 当突变的mtDNA的数量超过一定限度（阈值）时，会出现临床症状。突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关。nullnullMitochondrial inheritancenull线粒体基因病系谱nullBlame your mothers!Blame your mothers!致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。第二节 线粒体DNA突变与疾病第二节 线粒体DNA突变与疾病线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,突变)。 肌肉,心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病,另外听觉,胰腺和肝脏也有风险。Mitochondrial diseaseMitochondrial diseaseIncidence from 1:10.000 to 1:4000 Affecting most energy demanding tissues Central nervous system（中枢神经系统） Heart（心脏） Skeletal muscle（骨骼肌） Specific, but highly variable clinical features with various gene defectsMitochondrial diseaseMitochondrial disease 主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。Leber T 医生Leber T 医生Leber遗传性视神经病(MIM535000) leber’s hereditary optic neuropathy （LHON,1987,wallace）nullLeber遗传性视神经病(MIM535000)视神经与视网膜神经元退化，男性发病率为女性4-5倍，原因不明。好发年龄为 18~30岁(平均年龄27岁) 。表现为急性亚急性视力减退，导致失明。多数双侧视力同时减退，少数一眼先发病，数周或数月后另眼也发生视力丧失，其后病情相对稳定。中央视力丧失，周边视力保存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。 本病多以视神经受侵为主,较少伴有其他症状和体征。null9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。 主要突变类型： MTND1*LHON3460G-A MTND4*LHON11778G-A(50%-70%) MTND6*LHON14484T-C (ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。null最早发现Wallace突变 G11778A（精 ---组) 诊断：突变丧失了SfaNI酶切点 Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病双胞胎患病兄弟 视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩Leber遗传性视神经病家系之一Leber遗传性视神经病家系之一Leber遗传性视神经病家系之二Leber遗传性视神经病家系之二null MERRF综合症(MIM545000 ) 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers ) 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，呼吸异常，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色----破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。 突变名称： 当90%线粒体存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。MELAS (MIM540000)MELAS (MIM540000)Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes 线粒体性脑肌病,乳酸酸中毒,卒中样发作综合征 病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症。 癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。Kearns-Sayre综合征(MIM530000) Kearns-Sayre综合征(MIM530000) 慢性进行性外眼肌麻痹, 心传导阻滞（Cardiac conduction block） 色素性视网膜炎（Retinopathy） 中枢神经系统变性 20岁前起病 Onset before age 20 尚可有身材矮小，共济失调（ Cerebellar ataxia ），神经性耳聋和甲状腺机能减退等异常。null以上三种统属于： 线粒体肌病（mitochondrial myopathies） 由线粒体代谢过程中某些酶缺乏所引起的 一组遗传性疾病。肌肉病理的共同特点为 破红肌纤维（ragged red fibers，RRF）。 null骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。 临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力，进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病……临 床 共 性null线粒体肌病和脑肌病的诊断 病史特点 心肌酶谱 肌电图 脑电图 头颅 MRI 或 CT 检查null 线粒体呼吸链酶复合体活性测定 肌活检 （冰冻切片，组化染色，光镜检查；超薄切片，电镜检查） mt DNA 检测：血及肌标本均可检测 null大剂量维生素 B 族，辅酶 Q10 能量制剂 ATP 80~120mg/日 口服或静点 Vit. K3+Vit.C 以建立电子传递旁路 皮质激素（脂质累积病有效） 中药 （补气，活血） 寄希望于基因治疗线粒体肌病和脑肌病的治疗尚无特效治疗线粒体遗传病的表达特点 线粒体遗传病的表达特点 1、母系遗传 线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA。null 突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。 2、阈值效应（threshold effects）null 卵子发生过程中只有少量线粒体DNA被传递给子代细胞的现象，称为瓶颈现象。如传递突变型则发病。 3、遗传瓶颈（genetic bottleneck） null 线粒体DNA突变所产生的表型极为多态。在一个家系中，患病个体的表现可以完全不同；有的以血管病变为主，如中风、冠心病等；有的表现为不同程度的肌无力；有的以精神症状为主；有的以眼科疾病为突出表现。发病的年龄差异也很大。4、表型的高度多态（polymorphism） null 线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA/核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，导致 ATP 合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病。5、受到核基因组基因表达的调控 null