鼻咽癌综述

鼻咽癌相关基因的研究进展 【摘要】：鼻咽癌是一种多基因遗传性恶性肿瘤，在我国南方发病率极高，严重危害我国南方地区人民生命健康。鼻咽癌的发生发展是多因素、多途径的演变过程，多个癌基因和抑癌基因的突变和失活参与其中，目前发现鼻咽癌与COX-2、PCNA、uPARAP、MMP9、HGF/c-Met、P73、p14ARF、Survivin等基因相关，通过对这些基因结构和功能的深入研究，将为鼻咽癌的临床诊治和预防提供新的途径，对人类战胜鼻咽癌有着重要的意义。 【关键词】：鼻咽癌；基因 鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是一种好发于中国南方各省及东南亚地区的恶性肿瘤，其中在广东、广西发病率最高，可达15~30/10万。其病因复杂，涉及EB病毒、遗传因素（遗传易感性）、多种癌基因及抑癌基因的相互作用以及环境和饮食因素等。鼻咽癌以低分化鳞癌最为常见，因此放射治疗为首选治疗方法，目前由于放疗设备和技术的不断进步及放化疗的综合应用，使疗效有所提高，五年生存率可达52~61.2%[1]。但由于其具有生长迅速及高转移性，仍有近50%的患者因局部复发和（或）远处转移而治疗失败，因而有必要新的预后指标和新的治疗策略。 随着分子生物学技术的飞速发展，人们对鼻咽癌的发生、发展及其生物学行为的研究也已进入基因水平。关于鼻咽癌基因的研究方兴未艾，发现有多种基因与鼻咽癌的发生、发展、转移及预后有关。蔡俊宏[2]曾报道与鼻咽癌相关的基因以及候选癌基因：LMP1基因，bcl-2基因，ras基因，CerbB-2基因，Tx基因，NAG23/FBXO30基因；抑癌基因及候选抑癌基因：p53、p16基因，p130/Rb2基因，nm23基因，NAG7基因，NAG11基因，NAG12基因，UBAP1基因，YH1基因，NGX6基因。但随着这些基因的深入研究，发现除上述基因外，鼻咽癌还与COX-2、PCNA、uPARAP、MMP9、HGF/c-Met、P73、p14ARF、Survivin等基因相关，本文就这些相关基因做一综述。 1. COX-2基因 COX-2（环氧化酶-2）基因是前列腺素合成过程中重要的限速酶，长约8.3Kb，定位于染色体1q25.2~25.3，由10个外显子和9个内含子构成，被称为“快反应基因”。其编码由604个氨基酸组成的多肽，为诱导性表达，静止时并不表达，在大多数组织中难以发现，一般只在受刺激时迅速合成，这些刺激因子可为细胞因子、生长因子、促癌剂及爱基因产物等[3]。研究表明COX-2参与多种致肿瘤机制，促进肿瘤新生血管的形成、调节机体免疫功能、增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力等[4-5]，此外，COX-2还可以产生或诱导产生金属蛋白酶等降解细胞外基质的蛋白酶，为肿瘤细胞的转移、侵袭开辟道路[6]。多项研究表明：COX-2基因在鼻咽癌中高表达[7]，而其表达与鼻咽癌的临床分期[6]正相关并与颈部淋巴结转移有关[8]。 2.PCNA 增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）又称为细胞周期蛋白，它的出现明显与细胞增殖有关，PCNA是DNA聚合酶辅助因子，细胞增殖信号必须通过PCNA参与才能引发DNA合成[9]，是与多种肿瘤发生发展密切相关的基因[10]。研究发现其蛋白在鼻咽癌细胞核内表达[11~13]，表达量与鼻咽癌恶性程度正相关，并与鼻咽癌患者的预后及放疗的敏感程度负相关，并与患者淋巴结转移及5年生存率有关。 3. uPARAP 尿激酶型纤溶酶原激活剂相关蛋白（uPAR—associated protein，uPARAP），是最近发现的一种可与纤维蛋白相结合的uPAR相关蛋白，具有丝氨酸蛋白酶活性，参与细胞外基质降解与组织重建，在促进肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用[14]。Sulek等[15]通过对头颈部鳞癌的研究，发现uPARAP在肿瘤中表达水平增高，尤其在低分化鳞癌的表达增强最为显著。姜元琴等[16]研究发现uPARAP在鼻咽癌组织中阳性表达率明显高于慢性鼻咽炎组织。 4.MMP9 MMP9（基质蛋白酶-9）是明胶酶型MMP，是基质蛋白酶家族（MMPs）中的重要成员，相对分子量92000，能有效降解基底膜（BM）的主要成分Ⅵ型胶原，同时也能降解胞外基质（ECM）的其他成分，如纤维黏连蛋白，层黏连蛋白等而促进癌细胞对周围组织的浸润[17]。姜元琴等[16]研究发现MMP9在鼻咽癌组织中阳性表达率明显高于慢性鼻咽炎组织，并与癌的发生、发展相关，对鼻咽癌的浸润及转移起促进作用。 5. HGF/c-Met 肝细胞生长因子（HGF）是一种多肽生长因子，具有强大的促分裂、组织形成、诱导上皮细胞侵袭迁移及又发血管生成的作用，其主要来源于基质成纤维细胞，因而其受体c-Met广泛存在肿瘤细胞及血管内皮细胞[18]。HGF/c-Met主要通过MPAK和P13K途径传导信号，并引起一系列的细胞生物学反应，如细胞分化、增值、转化及凋亡[19]。在许多实体瘤中发现HGF/c-Met在mRNA水平还是在蛋白水平都有过量表达[20]。肿瘤细胞的生长和转移依赖细胞间的信号传导，HGF/c-Met通路的激活对肿瘤的发生、发展和转移起关键的作用，而选择性的阻断细胞间信号传导通路，控制肿瘤的生长和转移[21]。 6.p73 p73基因所定位的1号染色体短臂（1p36.33）在人类多种肿瘤发生缺失的频率非常高，但p73基因极少突变，其蛋白产物在正常组织中呈广泛低水平表达或阴性表达[22]。P73蛋白功能与p53高度相似，即能以p53蛋白相同的方式激活p53靶基因p21WAF1等转录，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡[23]。有研究显示鼻咽癌组织中P73蛋白高表达，且与临床分期正相关[24]。熊丹宁等[22]研究结果表明鼻咽癌组织中p73呈高表达，阳性率60.5%，Ⅰ~Ⅱ期与Ⅲ~Ⅳ阳性表达亦有显著性差异，但其表达与患者年龄、性别及颈部淋巴结转移均无关，表明鼻咽癌组织中p73基因可能参与调控鼻咽癌的发生发展。 7. p14ARF p14ARF为抑癌基因，其功能失活的机制主要包括基因的突变、缺失和甲基化。p14ARF功能失活则导致肿瘤的发生，研究表明多数肿瘤中p14AH表达缺失，Kwong等[25]对33例鼻咽癌组织的研究发现p14ARF启动子的甲基化率为18%。李永强等[26]报道p14ARF蛋白在36例晚期鳞癌患者中阳性表达率为44.4%。杨治花等[27]研究发现鼻咽癌组织中p14ARF阳性表达明显低于慢性鼻炎炎症组织。说明p14ARF低表达可能与鼻咽癌的发生有关，在鼻咽上皮恶性转化过程中起重要作用。 8. Survivin Survivin是抑制细胞凋亡较重要的调节因子，主要作用于凋亡的下游途径，通过直接或间接抑制caspase-3与caspase-7的活性来阻断细胞的凋亡过程、在结肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌等肿瘤组织中均可见Survivin的高表达，有报道[28-30]在NPC中的表达率一般在65.7%~82.4%。有学者报道Survivin与鼻咽癌的临床分期、分化程度[28]具有相关性，而与颈部淋巴结转移无明显相关性。 综上所述，鼻咽癌是一个多因素遗传性肿瘤，其发生发展具有多阶段性。遗传因素与环境因素共同作用致使与鼻咽癌相关的多个基因发生改变，从而导致鼻咽癌的发生和发展。长期以来，鼻咽癌领域研究者一直在试图分离克隆或在大量的抑瘤基因中筛选、鉴定鼻咽癌易感遗传基因，并对这些基因在鼻咽癌中的表达规律、细胞生物学功能及参与的细胞周期、细胞凋亡、侵袭与转移分子机制进行了比较系统、深入的研究，但是迄今尚无确切的鼻咽癌遗传易感基因的报道。但它们之间的协同或拮抗作用在细胞分裂生长及转化过程中发挥重要的作用，对鼻咽癌易感基因的研究将为进一步阐明鼻咽癌病变机理及了解其生物学行为等方面具有重要的理论意义和临床应用前景。 参考文献： [1] 洪明晃，郭翔主编，闵庆华 名誉主编.鼻咽癌，北京，中国医药科技出版社，2003 [2] 蔡宏俊.鼻咽癌基因研究进展.中国热带医学.2001,4（1）：131-134 [3] Turini ME，DuBois RN.Cyclocxygenase-2:atherapeutic target [J].Annu Rev Med，2002，53:35—57. [4] Zha S，Yegnasubramanian V，Nelson WG，etal.Cyclocxygenase in cancer:progress and perspective [J].Cancer Letter，2004，215(1):1-20. [5] 田慧军，王笛乐大肠癌COX-2、bcl-2和caspase-3基因的表达意义 [J].广西医学，2005,27（12）：1917-1920. [6] 黄昌杰，黄剑锋等.CerbB-2基因、COX-2基因在鼻咽癌中的表达及相关性研究.广西医学.2009,31（3）：305-307. 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