肝纤维化治疗

北京地坛医院 首都医科大学传染病研究所 王宪波博士 写在课前的话 慢性乙肝是我国肝硬化发生的最主要原因。在我国80%左右的肝硬化患者都是源自乙肝病毒的感染，而在慢性乙肝患者中，有近30%的人最终都会发展为肝硬化。 一、总论 （一）肝炎的发展过程 肝炎发展三部曲，慢性肝炎、肝硬化、肝癌。 如图所示，急性乙肝病毒感染，对于成年人有 90-95% 的人会康复，而新生儿感染则有 90% 会发展成慢性携带者。慢性携带的这部分人可发展为慢性乙型肝炎，而慢性乙型肝炎每 5 年大约有 12-25% 的人会发展为肝硬化，肝硬化每 5 年有 6-15% 的人会发展为肝癌。另外，肝硬化除发展为肝癌之外，还有两个进展，一个病情比较平稳的代偿期肝硬化，其 5 年的病死率约为 14-20% ，另一部分则进展为失代偿期肝硬化， 5 年病死率约为 70-80% 。 肝纤维化分几期，各期有何现？ （二）肝纤维化定义、病理生理改变及分期 1. 定义：肝纤维化指肝脏内弥漫性纤维结缔组织（ECM）沉积，是对炎症坏死组织损伤的修复反应。 如图所示，肝窦内的星状细胞激活产生 ECM （包括各种胶原与糖蛋白），并在细胞外基质出现过度沉积。 2. 病理生理改变 生化学：肝内 ECM 生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝脏内沉积。 细胞生物学：肝脏的间质细胞（主要 HSC) 被激活发生增生合成，分泌大量的 ECM 。 分子生物学：各种细胞因子所导致的基因表达调节异常。 ECM 基因表达增加，降解 ECM 的酶类基因表达下降。肝内 ECM 生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝脏内沉积。 3. 分期 如图所示，肝纤维化分为 S1 、 S2 、 S3 、 S4 四期。 S1 期：汇管区的扩大； S2 期：汇管区扩大，其纤维间隔向肝小叶延伸； S3 期：不完全假小叶形成，也就是鞘结纤维化的形成； S4 期：完全假小叶形成。 （三）肝纤维化的流行病学、研究历史及其进展 1. 流行病学 我国肝纤维化总人数大概有 7000 万，主要源于慢性乙肝、慢性丙肝、脂肪肝和酒精肝。我国每年发生肝硬化的人数有 100 多万，每年死亡的人数约有 11 万。另外，每年约有 11 万人发展为肝癌，其中 80% 与 HBV 和 HCV 感染有关。 2. 研究历史及进展 国外肝纤维化研究大致归纳三个历史阶段： 20 世纪 60 年代以前，为形态观察时期； 20 世纪 60-80 年代，为生理研究时期； 20 世纪 80 年代后，为动力学改变时期，主要涉及肝纤维化形成的网络学说及其反馈调节系统，研究了肝星状细胞作为肝纤维化主要效应细胞的改变。 80 年代后明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程。确定 HSC 活化是肝纤维化形成的细胞学基础，并对调控 HSC 激活的分子机制有了相当的了解。 二、发病机理 （一）起始阶段 肝实质受损，释放 PDGF 、 VEGF 、 bFGF 、 TGF －β、 IGF 和 ET 等细胞因子，通过相应的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子。 间质损伤导致肝窦毛细血管化，促进星形细胞的激活；加重肝细胞与血液之间的物质交换障碍。 （二）扩展阶段 肝脏星形细胞大量增生、活化，并产生大量 ECM ，而对 ECM 的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。 三、西医诊断方法 （一）组织病理学诊断 根据组织病理学检查，确定慢性肝炎分级、分期。常用的肝组织评分方法包括Knodell ，Scheuer ， Ishak ， Metavir ， Chevallier 等系统。 （二）血清学标志物 1. 血清Ⅲ型前胶原氨基端（ P Ⅲ NP) 和Ⅲ型前胶原（ PC Ⅲ ) ； 2. Ⅳ胶原（ CⅣ）； 3. 层连蛋白 P1 （ Lam ）； 4. 透明质酸（ HA ）。 预测肝纤维化的回归公式： Risk score=2.318+0.27 4 · ln(AST level[/ULN])-0.375 · ln(platelet count[109 /L]) 预测肝硬化的回归公式： Risk score=2.411+0.100 · ln(AST level[/ULN])-0.436 · ln(platelet count[109 /L]) （三）影像学诊断 B 型超声、 CT 、磁共振成像（ MRI ）等可以发现肝包膜增厚、肝表面轮廓不规则、肝实质的回声不均匀增强或 CT 值增高或成结节状、各叶比例改变、脾脏厚度增加及门静脉和脾静脉直径增宽等肝硬化和门脉高压的征象。 四、西医治疗方法及治疗策略 1. 治疗方法 针对原发病的病因治疗； 抗炎治疗及抑制肝内 ECM 生成； 促进 ECM 的降解等。 2. 治疗策略 病因治疗是抗肝纤维化的首要对策。 抗炎治疗是抗肝纤维化的重要。 病因与抗炎治疗不等于也不能替代对 ECM 与 HSC 活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏 ECM 生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。 五、中医学的诊疗方法及治疗药物 （一）中医学肝纤维化病理机制 中医学按五脏分为五积，肝硬化属于“肝积”、“脾积”。血瘀是主要病理因素，正气亏虚是发病的内在条件。 1. 血瘀阻络：纤维结缔组织增生、血液循环障碍。 2. 正气亏虚：肝实质细胞损伤及功能（免疫）降低。 3. 湿热内蕴：慢性炎症机内毒素等。 （二）治疗方法 1. 活血化瘀法：可以抑制结缔组织的异常增生，促进增生的接地组织的吸收和分解。 2. 清热利湿法：有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断肝坏死的作用。 3. 扶正补益法：可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同时运用可起到相得益彰的作用。 中医学治疗肝纤维化的方法有（ ）。 窗体顶端 A. 活血化瘀法 B. 清热利湿法 C. 扶正补益法 D. 以上都是 窗体底端 A. 活血化瘀法 B. 清热利湿法 C. 扶正补益法 D. 以上都是 正确答案：D 解析：中医治疗肝纤维化的方法主要是针对其血瘀阻络、正气亏虚及湿热内蕴的发病机制而制定。活血化瘀法可以抑制结缔组织的异常增生，促进增生的结缔组织的吸收和分解。清热利湿药具有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断肝坏死的作用。扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同时运用可起到相得益彰的作用。 中药复方抗肝纤维化的优势有哪些？ （三）治疗药物 1. 大黄蛰虫丸：出自《金匮要略》。主要作用是活血破瘀，通经消痞，用于瘀血内停，腹部肿块，肌肤甲错、目眶暗黑，潮热累瘦、经闭不行。因为这个药具有破血作用，因此孕妇禁用，皮肤过敏者停用。研究发现大黄蛰虫丸对实验性肝纤维化有效，临床观察表现，它也有改善血清纤维化指标的作用。 2. 鳌甲煎丸：出自《金匮要略》。主要用于治疗虐母，近代也用于治疗肝脾肿大属血滞气滞者。对于慢性乙肝肝纤维化、早期肝硬化，肝硬化门脉高压等均有治疗效果。 3. 桃仁：临床应用虫草菌丝和桃仁提取物扶正化瘀抗肝纤维化，通过随机双盲对照试验证实，桃仁提取物和虫草菌丝可有效促进肝纤维化逆转，改善门脉高压，调整机体异常的免疫状态。实验研究发现，其主要作用机制在于提高肝组织胶原酶活性，促进纤维化肝脏内胶原的降解。 4. 丹参：临床上用丹参注射液治疗慢性乙肝，治疗前后活检肝组织的观察表明，丹参能有效改善肝纤维化的病理改变、提高门脉血流量。口服丹参的有效成分 — 丹参酸乙（ SA-B ），可有效逆转慢性乙肝肝纤维化（组织学逆转率达 36.67% ）；对血清 HA 含量的改善优于γ-干扰素；肝脏炎症反应较轻的慢乙肝肝纤维化更适宜 SA-B 的抗肝纤维化治疗。 5. 虫草菌丝：冬虫夏草是常用的补益药物，它能治疗肝炎后肝硬化，可显著提高其血清白蛋白水平和肝组织胶原酶活性。实验研究发现对二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化、肝硬化及肝硬化门脉高压具有良好的预防、抑制和治疗作用。它能够减轻肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞变性，抑制纤维结缔组织、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原在肝内沉积，促进已沉积的胶原降解与重吸收。 6. 中药复方：中药复方制剂抗肝纤维化因其多环节、多层次、多靶点的作用特点，具有以下优势：抑制纤维增生因子，如 TGF-β1 的生成；抑制肝内细胞外基质主要的生成细胞，肝星形细胞的活化与增殖；抑制肝内的 KC 细胞旁分泌与肝星状细胞自分泌激活的肝星状细胞的途径。另外中药复方制剂还具有抗炎保肝、逆转和抑制肝窦毛细血管化形成的作用。 六、肝纤维化治疗观念的转变及未来发展 （一）观念的转变 1. 现代医学认为慢性乙肝建站导致的肝纤维化和肝硬化是可以逆转的。 2. 抗病毒治疗有助于改善肝脏组织学，其在阻止乙肝病程进展方面的作用不可低估。 （二）未来发展 中西医结合是治疗肝纤维化和肝硬化未来的发展方向，具有巨大潜力。西药强大的抗病毒作用为终止乙肝病程的第一个环节提供了可能，中药抗纤维化在多环节发挥作用，使逆转肝纤维化、肝硬化成为现实。 本节课主要介绍了肝纤维化和肝硬化的中西医学病理机制、诊断标准、治疗方法及治疗药物。西医对肝纤维化和肝硬化的治疗主要是针对原发病的病因治疗；抗炎治疗及抑制肝内ECM生成；促进ECM的降解等。中医治疗也是针对其发病机制，采取活血化瘀、.清热利湿及扶正补益等方法。现代医学否认了以往认为肝纤维化和肝硬化是不可逆转的观念，并提出抗病毒治疗有助于改善肝脏组织学，并在组织乙肝病程进展方面有不可低估的作用。确定了中西医结合是治疗肝纤维化和肝硬化未来的发展方向。     _1407153718.unknown _1407153719.unknown _1407153717.unknown _1407153716.unknown