【doc】子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤

【doc】子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤 子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤 ? 370? 如何?能否借助药物联用等方法解决甲基化抑制剂 所造成的潜在毒副作用?相信随着理论研究的深入 及实验技术的日臻完善,DNA甲基化的检测及甲基 化抑制剂在妇科肿瘤中的应用将得到长足的进展. 参考文献 1MaruyamaR.ToyookaS,ToyoookaKO,etai.Aberrantpro— motermethylationprofileofprostatecancersanditsrelation- shiptoclinicopathologicalfeatures.ClinCancerRes,2002, 8:514—519 2SalvesenHB,MacDonaidN,RyanA,etai.PTENmethyla. tionisassociatedwithadvancedstageandmicrosatellite instabilityinendometriaicarcinoma.1ntJCancer.2001,91: 22—26’ 3KwongJ,LoKW,T0KF,eta1.Promoterhypermethylationof multiplegenesinnasopharyngeaicarcinoma.ClinCancer Res.20o2.8:131—137 4BirdA.DNAMathylationdeNOVO.Science.1999.286: 2287—2288 5ClOSSSH,MeehanRR,NanX,eta1.Acomponentofthe transcriptionairepressorMeCP1sharesamotifwithDNA methyhransferaseandHRXproteins.NatureGenetics. 259 1997,16:256— 6NgHH.BirdA.DNAmethylationandchromatinmodifica— tion.CurrOpinGenetDev,1999.9f21:158—163 7FuiitaM,EnomotoT,HabaT,etai.AIterationofp16and P15genesincommonepithelialovariantumors.IntJCan. cer,1997,74:148—155 8McCluskeyLL,ChenC,DelgadilloE.eta1.Differencesin P16genemethylationandexpressioninbenignandmaiig— nantovariantumors.GynecolOnco1.1999.72(11:87—92 9Milde—LangoschK.OconE,BeckerG.etai.P0inactiva. tioninovarlancarcinomashighfreouencyofreducedprotein expressionassociatedwithhyper—methylationormugation inendometrioldandmucinoustumors.IntJCancer,1998. 79f11:61—65 10BaidwinRL.NemethE.TranH.eta1.BRCA1promoterre. gionhypermethylationinovariancarcinoma:apopulation一 国外医学妇产科学分册2002年第29卷第6期 basedstudy.CancerRes,2000,60(19):5329—5333 l1ChanKY.OzcelikH,CheungAN,etai.Epigeneticfactors controllingtheBRCA1andBRCA2genesinsporadicovert— ancancer.CancerRes,2002,62(14):4151—4156 12DongSM,KimHS,RhaSH,etai.Promoterhypermethyla— tionofnmhiplegenesincarcinomaoftheuterinecervix. ClinCancerRes.2001.7:1982—1986 13VirmaniAK,MullerC,RathiA,etai.AberrantMethylation duringcervicalcarcinogenesis.ClinCancerRes,20o1,7: 584—589 14IvanovaT,PetrenkoA.GritskoT,eta1.Methylationandsi- lencingoftheretinoicacidreceptor—beta2geneincervicai cancer.BMCCancer,2002.2(11:4一l1 15WhelanAJ.BabbS,MutchDG,eta1.MS1inendometrlal carcimoma:absenceofMLHIpromotermethylationisasso— ciatedwithincreasedfamiliairiskforcancers.Cancer Genet.20o2.99:697—704 16EstellerM.LevineR.BaylinSB,eta1.MLH1promoter methylationisassociatedwiththemicrosatelliteinstability phenotypeinsporadicendometrialcarcinomas.Oncogene, 1998.16:2413—2417 17EstellerM.CatasusL.Matlas—GuiuX.eta1.hMLH1Pro— moterhypermethylationianearlyEventinhumanendome— trialtumorigenesis.AmJPatho1.1999.155(5):1767—1772 18SalvesenHB,MacDonaidN,RyanA.etai.Methylationof hMLH1inapopulation—basedseriesofendometrialcarci— nomas.ClinCancerRes.20oO.6:3607—3613 19MihaelaV,Danicl—JW.FelieidadAG.etai.Celldivisionis requiredfordenovomethylationofCoGislandsinbladder cancercel1.CancerRes,2002,62:2378—2384 20PlumbJA,StrathdeeG.SluddenJ.eta1.ReversalofDrug resistanceinhumantumorxenograftsby2”-Deoxy一5一azacy— tidine—inducedDemethvlationofthehMLH1genepromoter. CancerRes.200o.60:6039—6044 21StrathdeeG,MacKeanMJ,I1landM,eta1.Aroleformethy. 1~ionofthehMLHlPromoterinlossofhMLH1expression anddrugresistanceinovariancancer.Oncogene.1999.18: 2335—2341 子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤 (本文编辑李凤香) 天津市第二中心医院病理科(300120)范娜娣王展宏综述谭郁彬**审 校 摘要至2002年,文献报道92例子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤,澄清 了以往各种错误命名,明确属种植部位 中间滋养层细胞来源的肿瘤,瘤细胞浸润子宫内膜或蜕膜,肌层,常伴 纤维素样物质沉着及侵犯小动脉为特征,免疫 组化测定以胎盘泌乳激素(hPL),黑素瘤细胞粘连分~(Mel—CAM)呈强阳性表达为其特征,现分别阐述其I临床,病理, 鉴别诊断,治疗及预后. 关键词子宫胎盘部位滋养层细胞肿瘤 1895年Marchand创立恶性蜕膜瘤称谓,又称 绒毛膜上皮瘤,分两型:典型者为绒毛膜癌,不典型 者即本瘤,因其多属单核大瘤细胞伴嗜酸胞浆,故被 Ewing(1910)误认为合体细胞子宫内膜炎.显然,本 瘤并非子宫内膜炎.此后,Hertig(1960)提出类似妊 娠的恶性间叶瘤及Ober(1970)称肌肉瘤伴促性腺分 泌细胞.Kurman等1称滋养层细胞假瘤,因其随访的 天津肿瘤医院”天津医科大学病理教研组 收稿日期:2001—08—23修回日期:2002—10—10 l2例皆存活,此命名曾风靡一时.VonBogaert(1977) 称绒毛上皮增殖.Park【2】称不典型绒癌.Twiggs等[31首 次报道1例死于本瘤并证实其具备恶性潜能后,继 续有转移及/或死亡病例报道.Young等[41重新对本 瘤加以研究,证实其具备恶性生物学行为,确定为胎 盘部位滋养层细胞肿瘤,已被公认并沿用至今.Shih 等阁进一步明确由种植部位中间滋养层细胞组成. 临床资料 患者年龄19,52岁,集中于生育期,妊娠1,9 国外医学妇产科学分册2oo2年第29卷第6期 次(半数以上为1,3次),末次妊娠距本瘤相隔时 间1周,18年(多数为1,3年),前次妊娠多数为 正常足月产或流产,仅5%,8%为完全性葡萄胎,临 床出现闭经或子宫不规则出血,子宫增大,可达8, 16周妊娠大小,常被认为早期妊娠.而当子宫增大 终止时,又被误诊为滞留流产,偶有子宫正常或偏小 者.B超检查:宫腔内缺乏胎囊及/或伴肌壁间低回 声区增多.可行宫腔镜或腹腔镜检查包括子宫底部 血管分布及肌壁有无异常,宫内肿瘤部位及有无穿 孔等,并可在病变处活检.X片及/或CT检查肺,脑 有无占位性病变,血清13.hCG放免测定l4,2240 IU/L(正常值<20IU/L),尿hCG测定为阴性,5000 IU/L(正常值<5IU/L).诊断性刮宫病理检查,约1/5 病例能获确诊,余被误诊或漏诊为流产,异位妊娠, 绒毛膜癌等同.Hui等指出性染色体分析,常发现涉 及父系x性染色体. 组织来源 众所皆知,本瘤来源于合体滋养层细胞与细胞 滋养层细胞之间的中间滋养层细胞.Shih等嗍经光 电镜及免疫组化研究进一步明确系属种植部位中间 滋养层细胞.具有多种表现,位于子宫内膜或蜕膜 时,呈大而多角形细胞,单个核深染,偶呈多核,胞浆 丰富而嗜酸或嗜双色,细胞周围常伴有嗜酸性纤维 素样物质沉着,酷似脱膜化间质细胞,呈弥漫分布, 围绕子宫内膜腺体或浸润其间螺旋小动脉壁,乃至 取代内皮细胞,在肌层时其常呈类似平滑肌梭形细 胞,浸润及分隔肌纤维束. 病理 一 ,巨检 宫腔内肿瘤呈单发或多发息肉样型(直径1, 1.5cm).结节型(直径1,10cm),位于肌间或突入 浆膜下或穿孔延伸至宽韧带或附件不等,弥漫浸润 型则子宫壁局灶性增厚,而宫颈扭曲,宫腔内无肿 块,肿瘤边界不清,呈紫红或棕褐色,质软,颗粒状, 常伴出血及坏死. 二,光镜 肿瘤以种植部位中间滋养层细胞占优势,呈单 个大而圆形或多角形细胞,单个深染圆形大核位于 细胞中央,少数呈畸形核,多核或巨核,胞浆丰富嗜 酸,嗜双色或淡染等,常伴有嗜酸性纤维素性物质, 瘤细胞呈单个,条索,巢状侵犯宫内膜及肌层,梭形 瘤细胞则穿插于肌纤维或肌束之间,偶呈网状吻合; 上述肿瘤细胞及纤维素样物质可不同程度穿透小动 脉管壁,取代内皮细胞而贴附或突人血管腔内,类似 ? 371? 妊娠胎盘床血管壁生理性改变,尚可见闭塞性动脉 内膜炎及/或血管内皮细胞空泡变,胎盘床血栓机化 残痕,宫内膜腺上皮A.s现象及退变蜕膜等,唯缺乏 绒毛.刮宫切片中见大量种植部位中间滋养层细胞 混杂于平滑肌纤维束间,若缺乏绒毛时,应疑及本 瘤.合并肾病综合征患者肾活检,显示肾小球毛细血 管襻内大量纤维蛋白样物质沉积,免疫荧光测定 IgM呈阳性,病理诊断为肾皮质区肾小球局灶性节 段性硬化. Scully等提出,若瘤细胞众多密集成片,胞浆趋 向透明且失却双染性或呈示间变多核中间滋养层细 胞,向合体滋养层细胞过渡,且伴较广泛出血及坏 死,核分裂象>5/10HPF,免疫组化测定瘤细胞表达 hCG与hPL比例逆转,则肿瘤有较大侵袭性及/或 转移性.预示可能有恶性生物学行为,具有一定参考 价值,但非诊断恶性的绝对标准. Shih等习提出,罕见肿瘤既有绒毛膜癌又具有本 瘤的组织象,则称为混合性绒毛膜癌.胎盘部位滋养 层细胞肿瘤.本瘤偶见合并上皮样滋养层细胞肿瘤. 三,电镜 单个圆形瘤细胞多数有被中间微丝包绕,核居 中,核仁呈网状,胞质内含众多游离核糖体,糖元及 类脂滴,成排粗面内质网伴扩张的囊泡;其中常贮存 絮状物质,发育良好的高尔基氏器及层嵴状线粒体. 外周胞质除饮液泡外常见微丝.瘤细胞表面具备微 绒毛及伪足突,其间为发育欠佳的复杂联结.偶见类 似合体滋养细胞的瘤细胞.唯其表面微绒毛稀疏.缺 乏细胞滋养细胞,瘤内平滑肌细胞常已退变,核不规 则,终板模糊,基膜常断裂,肌纤维失去极向【91. 四,免疫组化 该瘤中人胎盘泌乳激素(hPL),细胞角蛋白 (AE1/AE3,CK18)上皮膜抗原(EMA)抑制素.,黑 素瘤细胞粘连分子(Mel,CAM或CD146),CEA CAMI(CD66a)皆呈弥漫强阳性表达.胎盘碱性磷酸 酶(PLAP)及B一人绒毛膜激素(B.hCG)呈弱阳性或 阴性表达,Ki.67为14%?6.9%【’21. 流式细胞测定绝大多数PSTr为DNA二倍体. DNA指数为10,S期比例为16.7%,增殖数为26.6%. 证实PSTT有较低的增殖力,因此推测PSTF大多数 呈良性生物学行为,可能与其DNA二倍体及低细胞 增殖有关.Xue等?报道2例转移性PsTT仍为 DNA二倍体,并可籍此与绒毛膜癌鉴别. 鉴别诊断 一 ,正常妊娠胎盘床 ? 372? 前者自孕卵种植第l2天起,被各型滋养细胞浸 润并伴有绒毛,且部位局限.故不同于本瘤以种植部 位中间滋养层瘤细胞为主,且缺乏绒毛,浸润超出胎 盘床范围,呈息肉或结节状突人宫腔. 二,超常胎盘反应 虽两者均由种植部位中间滋养层细胞构成,前 者滋养层细胞缺乏核分裂象,仅弥漫浸润胎盘床或 局限于子宫腔浅表,而本瘤则滋养层细胞可有0-6/ 10HPF核分裂象,常融合呈片块,条索状,伴程度不等 浸润子宫肌层仍至可达浆膜,缺乏绒毛,K]-67为0.前 者血清hCG值经分娩数周后降至正常,而本瘤术后 可持续不降或上升,皆可藉以区别. 三,胎盘部位结节 前者属胎盘的微小斑块或结节植入宫腔内膜或 浅肌层,直径仅1,14(平均2.1)1TI1TI,呈棕褐色,系 由绒毛膜型中间滋养层细胞组成,核异型性不大,核 分裂象稀少或缺如,位于透明变性间质内,结节外周 有淋巴细胞浸润,免疫组化前者hPL及Mel-CAM仅 少数细胞呈阳性,而本瘤均呈阳性表达Ki-67<10%. 前者病变小而局限,不浸润邻近组织,故与本瘤不 同151. 四,上皮样滋养层细胞肿瘤 前者由绒毛膜型中间滋养层细胞构成,呈膨胀 性生长,瘤细胞排列成索和巢,而本瘤由种植部位中 间滋养层细胞构成,瘤细胞挤入肌束和肌纤维之间 呈浸润性生长.前者具广泛坏死,可伴营养不良性钙 化,瘤细胞被嗜伊红性的纤维样物质围绕,但血管侵 犯不明显,Ki-67为18%?5%.而本瘤中常出现更均 一 的纤维素样物质及明显的血管侵犯,血管内皮细 胞被滋养层细胞取代.本瘤hCG,hPL及Me1.CAM 呈局灶强阳性表达,CK及抑制素.ft.呈弥漫强阳性 Ki一67为14%+6.9%【】61. 五,子宫绒毛膜癌 前者主要由绒毛滋养层细胞(包括细胞及合体 滋养层细胞)组成;不同于本瘤以占优势的种植部位 中间滋养层细胞组成.前者毁坏性强,伴有显着出血 及坏死,免疫组化测定合体滋养层细胞主要表达 hCG,流式细胞测定常呈非整倍体.故不同于本瘤位 于子宫胎盘床处,以种植部位中间滋养层细胞表达 hPL为主,而血清B-hCG低于绒毛膜癌,出血坏死不 显着,多数病例呈整倍体.前者Ki.67可高达69%? 20%,而本瘤一般为14%~6.9%tol. 六,子宫平滑肌肉瘤 前者易于与本瘤以梭形为主的种植部位中间滋 国外医学妇产科学分册2002年第29卷第6期 1KurmanR,ScullyRE,NorrisHJ.Trophlasticpseudotumor oftheuterusAnexaggeratedformof”syncytialendometri— tis”simulatingamalignanttumor.Cancer,l976.38(6): mors.In:CopplesonW.edGynecolOnco1.198l:745—748 3TwiggsLB,OkagakiT,PhillipsGL,eta1.Tmphobasticpseu— dotumorevidenceofmalignantdiseasepotentia1.Gynecol Oncol,1981.12f21:238—248 4YoungRH,ScullyRE.P1acental—sitetrophoblastictumor. CurrentStatusClinObstetGynecol,1984,27(3):248—258 5ShihIM,KurmanRJ.ThepathologyofIntermediatetro— phoblastictumorsandtumor-likelesiOIlS.IntjGynecol Pathology,2001.20f1):31-47 6RutgersJL,BaergenRN,YoungRH.eta1.P1acentalsitetro— phoblastictumor:Clinicopa【hologjcstudyof64cases.Mod Pathol,l995,8fl1:96—99 国外医学妇产科学分册2002年第29卷第6期 7HuiP.ParkashVPerkinsAS,eta1.Pathogenesisofplacen— talsitetrophobastictumormayrequirethepresenceofapa— ternllyderivedXchromosome.LabInvest,20o0,80(4): 965—972 8ShihIM.SeidmanJD.KurmanRJ.Placentalsitenoduleand characterizationofdistinctivetypesofintermediatetro- phoblast.HumPathol,1999,30(5):678—694 9DuncanD.MazurM.Trophoblastictumoruhrastructurol comparisonofchoriocarcinomaandplacentalsitetro— phoblastictumor.HumPathol,1989,20(3):370—381 10S’hihIM, KurmanRJ.Ki一67labelingindexinthedifferen— tialdiagnosisofexaggeratedplacentalsite,placentalsitetro— phoblastictumorandchoriocarcinoma:Amoubleimmuno— histochemicalstainingtechniqueusingKi一67andMel— CAMantiobies.HumPathol,1998.29f11:27—33 l】ShihIM.TheroleofCD146fMel—CAM)inbiologyand pathology.JPatho1.1999,189(11:4一l1 12BamberAM,SudahlS,WagenerG,eta1.Expressionpattern CAM.CD66a. oftheadhesionmoleculeCEACAMIfC— BGP,ingestationaltrophoblastielesions.[ntJGynecol Pathol,2o01.2Of2):160—165 13FukunagaM.UshigomeS.Malignanttrophoblastictumors: Immunohistochemicalandflowcytometriccomparisonof choriocarcinomaandplacentalsitetrophoblastictumors. HumPathol,1993,24f5):1O98—1096 14XueWC,GuanXY,NganHY,eta1.Malignantplacentalsite ? 373? trophoblastictumor:acytogeneticstudyusingcomparative genomichybridizationandchromosomeinsituhybridization. Cancer.2Ooo.94(121:2288—2294 15HuettnerPC,GersellDJ,Placentalsitenodule:Aclinico— pathologicstudyof38cases.IntJGynecolPatho1.1994.13 f21:191—198 16ShihIM.KurmanRJ.Epithelioidtrophoblastictumor,A neoplasmdistinctfromchoriocarcinomaandplcentalsite trophoblastictumorsimulatingcarcimoma.AmJSurg Patho1.1998.22(101:1393—1403 17LurainJR.Treatmentofgestationaltrophoblastictumors. CurrTreatOptions.2002,3f2):l13—124 18FeltmateCM,GenestDR,WiseL,eta1.Placentalsitetro— phoblastictumor:a17一yearexperienceattheNewEngland rlr0phoblasticDiseaseCenter.GynecolOncol,20o0,82f3): 41414’ 19ChangYL,ChangTC,HsuenS,eta1.Prognosticfactorsand treatmentforplacentalsitetrophoblastictumor:Reportof3 casesandanlysisof88cases.GynecolOncol,1999,73f2): 216_222 20MonclairT,AbelerVM.KaernJ,eta1.Placentalsitetro— phoblastictumorfPSTI1)ininfancy.MedPediatrOncol, 2o02.38f21:l87—19l (本文编辑李凤香) 层粘连蛋白及其受体与卵巢肿瘤关系的研究 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科(430030)龙娟综述马 丁审校 摘要层粘连蛋白(LN)是细胞外基质一基底膜中的主要非胶原性糖 蛋白,通过与肿瘤细胞表面的LN受体结 合,在肿瘤浸润转移的多个步骤中发挥重要作用.就LN及其受体在 卵巢肿瘤方面的研究进展进行综述. 关键词层粘连蛋白层粘连蛋白受体卵巢肿瘤 肿瘤浸润转移是一系列复杂,多步骤过程.在这 一 复杂过程中,肿瘤细胞粘附浸润是转移事件中的 基本步骤【】】.层粘连蛋白(LN)是基底膜中的主要成 分之一,体内和体外实验证实LN与肿瘤细胞表面 层粘连蛋白受体(LN—R)的结合可增强细胞恶性表 型,与浸润和转移潜能的增高相关[21. IN及LN—R的结构与生物学意义 一 ,LN的分子结构 LN是由不同的蛋白质分子组成的一个蛋白质 家族,是细胞外基质——基底膜中的主要非胶原性 糖蛋白,它作为一种镶嵌蛋白,除了构成基底膜的片 层网状结构之外,还与细胞的粘附,迁移,增殖,分化 等活动有关.LN分子量约为190ku[31,由ot,p,3条 链组成,其羧基末端区相互缠绕在一起,借助链间二 硫键的形成,组成3链超螺旋结构.到目前为止,已 鉴定出至少8种不同结构序列的LN链,它们又可 形成至少7种LN分子(LN一1—.7),7种LN分别和 pl链上不同的结构区相对应的多肽形成LN生物 收稿日期:2001—06—29修回日期:2002—04—24 学功能的基础.如多肽5(YIGSR)的抗体能抑制粘 附作用;多肽11(CDPGYIGSR)不仅能促进细胞的 粘附,还能竞争性抑制LN介导的细胞粘附作用.LN 的单体分子在钙的参与下自发的聚合,组装成寡聚 体分子,再形成较大的网状结构,其网状结构的形成 是基底膜超分子结构的主要环节. 二,LN.R的分子特性 自1983年以来,从肿瘤细胞和正常细胞相继分 离纯化了LN.R.分为两大类:一类是整合素受体,其 与LN之间相互作用的特异性使LN的功能多样性. 另一类为非整合素受体,分子量67,70ku,它与LN 的结合呈特异性,高亲和性和饱和性.与此同时,又 分离出更多的LN其它类型的受体蛋白质分子,有 两种蛋白质分子(110ku/140ku)中的SIKVAV氨基 酸残基组成的序列,是与LN结合的关键性的功能 序列,具有对细胞不可缺少的生物学功能. 三,LN及LN—R的生物学意义 LN活性合成的几种多肽能促进细胞的粘附,且 在不同的LN位点结构中存在的由LN链序列来