西尼地平的合成工艺总结

西尼地平的合成工艺 NO2 OO OOO HCNCH33H Cilnidipine 12R=CHOCHCHR=3223R=PhCH=CHCH2ON2 1.硝基苯甲醛法 OOOO 13ORHCHCOR3322RCHORCHOTMTMNHONHO22 31HCORHCOR33 2.硝基苯乙烯基法 OOOO 31HCORHCOR3322CHRCHRTMTMNHONHO22 13HCORHCOR33 3.氨法 OOOO 31ORHC3ORHC3 NH3NH3OOOOTMTM 13ORHCORHC3322CHRCHR 4.酯化法 22RR13COOHROOCCOORHOOC31ROHROHTMTM CCHNHCCHHN3333HH NO2O OOOOCHOCHCHOH322CHOOOOCCHCH224TMNO22OOC1OONHO2NHPhCH=CHCHOH32OPhOPh 53 乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) 在装有搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的500 mL三颈烧瓶中加入乙二醇单甲醚(79 mL，1 mol)和乙胺(0(5 mL)，搅拌，加热至75-80?，滴加双烯酮(84 g，1 mol)，保温反应3 h，减压蒸馏收集110-117?/1.87 kPa馏分，得无色透明液体乙酰乙酸2-甲氧基乙 )(152 g，95.0%)。1 酯(4 将乙二醇单甲醚150 mL(1.91 mo1)，三乙胺0.6 mL(0.045mo1)投入反应瓶，缓慢升温至70-75?，滴加双乙烯酮147 mL(1.91 mo1)，滴毕，继续保温搅拌反应3 h，减压蒸馏，收集120-140?/15 mmHg之馏份，得无色透明液体255 mL(267.8g、1.68mo1)，收率87.7%。2 乙酰乙酸肉桂酯(5) 在与上述相同的装置中加入肉桂醇(134 g，1 mo1)和乙胺(1 mL)，如上操作至保温反应3 h，TLC跟踪反应[展开剂:甲苯-乙酸乙酯(10:1)]。减压蒸除低沸点物，得乙酰乙酸肉桂酯(5)(209.4 g，95.6%)。直接投入下步反应。1 将肉桂醇75 mL(0.5 mo1)和三乙胺0.3 mL投入反应瓶中，搅拌下升温至70-75?，滴加双乙烯酮46.8 mL(0.6 mo1)，滴毕，继续保温反应3h，TLC法监测反应终点，反应毕减压蒸除低沸物，得棕黄色油状物约120 mL，收率为89.6%，HPLC确证产品纯度为99.5%。2 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2) 在装有电动搅拌器的250 mL反应瓶中加入乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) (80 g，0.5 mo1)，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢加入硫酸(1 mL)，混匀后加入间硝基苯甲醛(75.5 g，0.5 mo1)，室温搅拌反应6 h，析出晶体，放置过夜。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)(113.7 g，77.6%)，mp:66-67?(文献:66-68?)。1 向反应瓶中投入乙酰乙酸甲氧基乙基酯210 mL(0.5 mo1)，搅拌下冰水浴降温至0-5?，保持此温度滴加浓硫酸11.2 mL，滴毕，加入间硝基苯甲醛105 g (0.7 mo1)，搅拌至溶解，撤去冰浴，并加入无水乙醇，搅匀后，过滤，干燥后得白色磷片状固体121 g(0.4 mo1)，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率58.6%，mp:64-66?。2 3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3) ) (43.6 g，0.2 mo1)，于5?在装有电动搅拌器、温度计的烧瓶中加入乙酰乙酸肉桂酯(5 以下搅拌通氨气，控制内温不超过10?，反应6 h，加入适量无水乙醇，搅拌至溶，于冰箱中冷却析晶，抽滤，滤饼真空干燥，淡黄色针状晶体3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)(36.5g，84%)， 34-36?。1 mp: 将乙酰乙酸肉桂醇酯150 mL，投入反应瓶中，搅拌下降温至0-5?并通入干燥氨气，TLC监测反应终点，反应毕，向反应混合物中加入无水乙醇150 mL，充分搅拌，微升温使固体溶解，冷却析晶，低温过滤，干燥，得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯159.4 g(0.73 mo1)，mp:33-35?，HPLC确证产品纯度为99.5%，收率73%。2 乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水乙醇(50 mL)中，搅拌下降温至0-5?并通入干燥氨气3 h，保温(0-5?)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯78.6 g，收率78.9%。5 乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水甲醇(80 mL)中，搅拌下降温至0-5?并通入干燥氨气3 h，保温(0-5?)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯82.5 g，收率82.8%。5 乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水正丙醇(45 mL)中，搅拌下降温至0-5?并通入 (0-5?)6 h，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得得3-氨基巴豆酸干燥氨气3 h，保温 肉桂醇酯75.2 g，收率75.5%。5 西尼地平(1) 在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2) (58.6 g，0.2 mo1)和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3) (43.4 g，0.2 mo1)，于110-120?搅拌反应3 h，加入无水乙醇(50 mL)、活性炭(0.5 g)，加热回流20 min，趁热过滤，于冰箱中冷却析晶。抽滤，滤饼干燥得西尼地平(1)(83.7 g，85%)，mp:106-108?。 1 将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯70 g(0.343 mo1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯100 g(0.342 mo1)投入反应瓶，搅拌下缓慢升温至120?反应3 h，停止反应，向反应瓶中加入无水乙醇200 mL，活性炭2 g，加热回流15 min，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥得粗品102 g，收率60.6%，HPLC确证产品纯度为98.5%，mp:105-108?。 2 将上述粗品102 g，无水乙醇250 mL，投入圆底烧瓶中，升温至回流，待固体全部溶解后，降温冷却析晶，过滤，干燥得西尼地平原料药之成品81.7 g，HPLC确证产品纯度为99.5%， 收率80.1%，mp:106-107?(文献mp:106-107?)。 2 将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、无水乙醇(176 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰 g(0.15 mo1)投入反应瓶中，回流3 h，冷却过夜，过滤，冷无水乙醇洗乙酸甲氧基乙基酯44 涤，无水乙醇(130 mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为47.8 g，收率64.7%，mp:108-110?(分解);mp109.5?。5 3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、无水甲醇(200 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰将 乙酸甲氧基乙基酯44 g(0.15 mo1)投入反应瓶中，回流3 h，冷却过夜，过滤，冷无水甲醇洗涤，无水甲醇(130 mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为48.7 g，收率65.9%， 108-110?(分解);mp109.5?。5 mp: 将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、无水异丙醇(176 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44 g(0.15 mo1)投入反应瓶中，回流3 h，冷却过夜，过滤，冷无水异丙醇洗涤，无水异丙醇(125 mL)重结晶得西尼地平精品，为淡黄色晶体，重量为49.3 g，收率66.7%，mp:108-110?(分解);mp109.5?。5 1.胡艾希,伍小云,周勇.西尼地平的合成.中国医药工业杂志,2002,33(12),573-574. 2.朱仁发,於奇.西尼地平原料药的合成研究.安徽大学学报(自然科学版),2004,28(4): 68-72. 3.秦绍清,朱仁发.西尼地平原料药的合成研究.安徽化工,2003,(6):18-19 乔颖,廉英,慕善学.西尼地平的合成.当代化工,2008,37(6):589-590. 4. 5.黄君勤,初秀海,傅自勤.钙拮抗剂西尼地平的制备方法[P].101602709A.