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药代动力学(王广基)word 前 言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。 中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作 为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。 编者 药物代谢动力学 主编:王广基 副主编:刘晓东～柳晓泉 编者,姓氏笔画为序, 王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉 内容提要: 药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已 成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目 录 第一章 药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章 药物体内转运 第一节概述 第二节 药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节 药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节 药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法 三、药物在特殊屏障中转运 第五节 药物的排泄 一、肾排泄 三、 粪排泄 四、其它途径 第六节 多药耐药与外排转运载体 一、多药耐药现象 二、P-糖蛋白2 三、多药耐药相关蛋白 四、乳腺癌耐药蛋白 第三章 药物的代谢研究 第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化 一(药物代谢方式 二(药物经生物转化后的活性变化 第二节 药物代谢部位和代谢酶 一(药物在肝脏的代谢及其代谢酶 二(药物的肝外代谢及其代谢酶 第三节 影响药物代谢的因素 一(代谢相互作用 二(种属差异性 三( 年龄和性别差异 四( 遗传变异性 五(病理状态 第四节药物代谢研究常用的方法 一(药物体内代谢研究法 二(药物体外谢研究 第四节 药物代谢研究在新药研发中的作用 一(药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选 二(药物代谢与药物的毒性评价 三(药物代谢研究与药物的代谢相互作用 第四章 经典的房室模型理论 第一节 房室模型及其基本原理 一(房室模型及其动力学特征 二. 拉普拉氏变换 三. 房室模型的判别和选择 四. 药动学参数的生理及临床意义 第二节 一房室模型 一. 单剂量给药动力学 二. 多剂量给药动力学 第三节 多室模型 一. 单剂量给药动力学 二. 多剂量给药动力学 第五章 非线性药物动力学 第一节 非线性药物消除 一、非线性药物动力学的表达方法 二、动力学特征 三、非线性药物动力学的鉴别方法 四、t和AUC与C间的关系 1/20 第二节米氏参数的估算方法 第三节 非线性药物消除的个体化给药 第四节 非线性药物吸收 [1]一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究 [2]二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究 第五节 非线性药动学的研究进展 一、最近新发现的一些非线性消除的药物 二、其它因素引起的药物非线性消除现象 三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用 四、药物的非线性结合研究 第六章 非房室模型的统计矩方法 一、各阶统计矩定义以及计算公式 二、生物利用度 三、清除率 四、MRT和半衰期的相互关系 五、吸收动力学 六、稳态表观分布容积 七、代谢分数求算 八、稳态浓度的计算 九、预估到达稳态浓度的时间 十、非房室模型和房室模型的优缺点比较i 十一、附录:非连续取样AUC变异的计算 第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价 第一节 药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义 一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义 二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系 三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数 四、影响生物利用度的因素 五、生物利用度的分类 第二节 生物利用度及生物等效性试验原则和方法 一、受试者的选择 二、受试者的例数 三、参比试剂选择 四、试验 五、数据 第三节(生物等效性评价的统计学方法 一、方差分析 二、双单侧 t 检验法 三、(1-2α)%置信区间法 四、Wilcoxon方法 五、研究功效(power of study) 六、实例 第四节(缓控释制剂的生物等效性评价 一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容 二、缓控释制剂的评价 第五节 个体生物等效性评价和群体生物等效性简介 一、问题的提出 二、试验设计 三、统计模型 四、个体生物等效性的评价 五、群体生物等效性的计算 六、群体等效性，个体等效性以及平均等效性的关系 第八章 临床药物动力学 第一节 临床药物动力学研究的目的和意义 一(临床药物动力学的基本概念及其研究目的 二(哪些药物需要进行血药浓度监测 三(血药浓度变化的影响因素 四(临床药物动力学的研究内容和研究方法 第二节 特殊人群的药物动力学 一. 在老年人中的药物动力学 二(在儿童中的药物动力学 三(在肝功能不全病人中的药物动力学 四(在肾功能不全病人中的药物动力学 第三节 新药的临床药物动力学研究的原则和方法 一(研究的目的和意义 二(临床试验应遵循的原则 三. 试验设计 第四节 群体药物动力学 一、关于群体药物动力学的基本概念 [2]二、群体药动学参数的估算方法分类 三(非线性混合效应模型法(NONMEM法) 四(非参数期望极大值法(NPEM法) 五.个体给药的制定—Bayesian法 第五节 临床血药浓度监测 一.基本原理 二.肌酐清除率的测定方法 三.给药剂量的调整方法 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型 第一节 概述 第二节 药效学模型 一(药效指标的选择 二(血药浓度-效应曲线的类型 三(药效学模型 第三节 药动学与药效学结合模型 一(药动学与药效学结合模型的理论基础 二、效应室的归属 三、一房室PK-PD模型 四、二房室PK-PD模型 五(药动学和药效学参数的估算方法及其意义 第四节 药动学与药效学结合模型的应用 一(药物的药动学与药效学结合研究 二(药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究 三(药物的药动学和药效学相互作用研究 第十章 生理药物代谢动力学模型及其实践 第一节 概述 一、生理药物代谢动力学模型的发展 二、生理药物代谢动力学模型的基础 第二节 药物在组织中的命运 一、药物清除模型及清除率 一) 肝脏清除 二) 胆汁清除 三) 肾清除 二、分布 三、生理药物代谢动力学模型参数的来源 一) 生理学和解剖学参数 二) 组织/血浆中药物浓度比Kp测定 三) 药物的清除率 四) 其它参数 第三节 整体生理药物代谢动力学模型的建立 一、收集资料 二、整体生理药物代谢动力学模型 三、 物质平衡方程 四、组织中药物浓度预测 五、模型的验证和修订 第四节 种属间比放(Species scaling) 一、生理药物代谢动力学模型 二、异速增大方程 第五节 生理药物代谢动力学模型的应用 一、在新药研制中的应用 一)体外代谢结果预测药物在体的清除率 二)表观分布容积(Vd)的预测 三)在临床试验中的初始剂量的确定 二(在毒理学研究中的应用 一) 毒性暴露剂量的确定 二) 靶组织浓度预测 第十一章 手性药物的药物代谢动力学 第一节 概述 第二节 手性药物的生物活性 一、手性药物的作用模式 二、手性排斥、静态手性和手性易化 三、手性药物的生物活性类型 第二节 药物代谢动力学立体选择性 一、药物吸收 二、分布 三、药物代谢 四、排泄 第三节 临床用药复杂和对新药研究的影响 一、体内外对映体优/劣活性比的比较 二、临床血药浓度与效应关系的复杂性 三、临床药物代谢动力学与血药浓度检测中的复杂性 四、动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性。 第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节 新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 第二节 新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法 一(临床前药动学研究试验设计的基本原则 二(临床前药动学研究方法和内容 第三节 生物样品分析技术的特点与要求 一(生物样品分析方法的特点 二(生物样品分析方法的基本概念 第四节新的缓、控释制剂的临床前研究的内容与方法 一(研究的目的和意义 二(实验设计的基本原则 三(研究的内容和方法 第十三章 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 一、最小二乘法的一般原理 二、非线性最小二乘法算法的比较 三、估算药代动力学参数中的若干问题 四、 曲线拟合的影响因素 五、目前常用计算机药动学数据拟合程序 第一章 概述 一、什么是药物代谢动力学 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学 (pharmacodynamics)和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收(Absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即所谓 ADME。药物代谢动力学是定量研究药物(包括外来化学物质)在生物体内吸收、分布、排泄和代谢(简称体内过程)规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学发展，药物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，同时药物还需要从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，可以对药物在体内过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体药物代谢动力学试验，了解其药物代谢动力学过程。 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 药物代谢动力学研究成果在医学等相关学科中得到广泛地应用。 1. 在临床及药物治疗学中应用 大多数药物疗效、毒性与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切，调节血药浓度往往可以控制药物的疗效或降低毒性。药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的解析。药物代谢动力学在临床上已形成一个重要的分支—临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics)。临床药物代谢动力学在药物临床给药方案的制定、治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)和药物相互作用研究中得到广泛应用。人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研究领域—遗传药理学(pharmacogenetics)。遗传药理学包括药效学和药物代谢动力学两方面。药物代谢动力学的遗传变异主要表现在药物代谢方面，如在一些药物的羟化代谢，S-甲基化代谢和乙酰化代谢等方面出现遗传多态现象(genetic polymorphism)，此外在药物转运方面也存在遗传多态现象。 药物作用有时受到生物节律的影响，如5-氟尿嘧啶体内的代谢酶—二氢嘧啶脱氢酶存在昼夜变化，一些疾病如冠脉梗塞、心绞痛和哮喘等在一天24小时内的发病几率也是不同的。由于生物时辰节律的存在，药物与机体的相互作用呈时辰变化，出现了时辰药理学(chronopharmacology)、时辰药物代谢动力学(chronopharmacokinetics)和时辰治疗学(chronotherapy)、时辰毒理学(chronotoxicology) 等研究课题。它们的研究引申出关于抗高血压、抗缺血、平喘药、激素、免疫调节剂和细胞毒药物的治疗新概念，有助于调整给药时间，使之与生物节律和疾病节律相适应，达到增加疗效，降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜间比白天的病情重，服用茶碱后的代谢节律表明，血药浓度白天比夜间高，这与哮喘病情变化的节律相吻合，通过调整剂量可以解决这一问题， 即白天少服一些，晚上剂量增加。又如氨基苷类抗生素通常12小时一次，该药时辰药物代谢动力学研 究表明该药主要经肾排泄排出，并对肾和听神经有一定毒性，该药物的白天浓度低，夜间浓度高。如果晚间减少用药剂量，而白天增加用药剂量，势必会减低毒性，而又不降低抗菌作用。 2. 在基础药理学应用 药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分。它的研究成果除直接应用于医药科学实践外，还可以充实基础药理学，深化人们对药物作用的认识，有时导致药理学新理论和新概念的发现。如药物体内蓄积问题过去认为是药物本身属性，通过药物代谢动力学研究发现它还取决于给药方案，特别是给药间隔、时间等因素。现代技术的发展使得我们可能同时检测药物浓度和效应(包括毒性)，将药物代谢动力学和药效动力学结合研究，可以动态分析浓度、效应和时间的关系。将药物代谢动力学研究成果用于毒理学研究中，形成交叉研究领域-毒代动力学(toxicokinetics, TK)。 3. 在药剂学中应用 好的药物必须有好的剂型，方才能发挥好的疗效。经典的药品往往只注意药物的含量及外观。事实上，即使是含量相同的同类药物制剂，因制造厂商不同，其吸收速率与程度(统称为生物利用度)不同，可以导致疗效不同。同样的药物、同样的制剂，人们常常喜欢服用进口药物，其中有崇洋的思想作怪，但是其制剂质量有差异是不可否认的事实。因此制剂的研究应同步研究其药物吸收程度和速率，才能保证其质量。制剂生物利用度研究已成为新制剂必不可少的内容。此外，对于在体内停留时间短的药物，通过将其制成控释、缓释制剂，可以达到减少给药次数、方便病人服药的目的。药物代谢动力学研究成为生物药剂学(biopharmaceutics) 研究的基础。 4. 在药物化学中应用 药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构的关系研究，建立药物代谢动力学、药效学与药物化学结构的相关关系，有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。如抗生素氨苄西林在胃酸pH下稳定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，而在苯环上引入羟基形成阿莫西林后生物利用度可达90%。代谢产物结构及其活性研究，有助于发现新的药物。如抗组胺药特菲那定有很好的抗过敏作用，而无中枢镇静作用， 但该药高剂量时，导致心电图的Q-T延长，已有死亡的报道。与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性更容易发生. +进一步研究发现，高浓度时，特菲那定可阻断心肌细胞中K通道，导致心律失常。该药在体内代谢是由CYP3A4介导的。而其活性代谢产物菲索那定(fexofenadine)在体内不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低。类似通过雷诺他定(loratadine)代谢产物活性研究，得到了活性更强的抗组胺药物地洛他定(desloratadine)。通过对地西泮的代谢产物研究，得到系列活性代谢物，这些产物多数已作为药物上市。 5. 与其它医学领域的关系 药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来化学异物(如毒物、食品添加剂、化妆品等)研究。因此，药物代谢动力学与环境科学，工业毒理学、农药研究、食品科学、法医学、军事毒理学等学科存在密切关系。 (王广基, 刘晓东) - 3 -