以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸尿症9例分析

以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸尿症9例 以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸 尿症9例分析 1日中国循证儿科杂志2010:E~E11月第5卷第6期?447? ? 论着? DOI:10.3969/j.issn.1673~501.2010.06.009 以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸尿症9例分析 刘小梅陈植袁林周楠蒋也平沈颖 摘要目的以肾脏损害为首发症状的甲基丙二酸尿症(MMA)患儿的临床特点,为提高临床诊断和治疗水平提 供经验.方法选择2008年4月至2010年1月首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科以肾脏损害为首发症状的MMA 患儿为研究对象.从病案中采集患儿一般情况,临床表现,实验室检查,影像学检查,病理学检查结果,治疗和预后结局数 据.结果9例患儿进入分析,其中男5例,女4例,确诊年龄1个月至9.9岁.9例患儿均以肾脏损害为首发症状入院, 主要表现为蛋白尿,血尿,水肿和高血压,其中2例患儿出现急性肾功能衰竭.9例患儿均无阳性家族史.9例患儿均经气 相色谱.质谱联用尿有机酸测定确诊为MMA,其中8例患儿同时合并高同型半胱氨酸血症.尿液检查提示6例患儿尿微 量蛋白升高.1例行肾穿刺活检提示轻度系膜增生性肾小球肾炎.肾外系统表现为精神,智力和发育落后,抽搐发作和贫 血等.9例患儿确诊后均给予维生素B.等治疗.1例患儿合并溶血尿毒综合征并进展至多器官功能衰竭于住院期间死 亡.余8例患儿经治疗尿甲基丙二酸浓度均较治疗前明显下降,精神状态和肾功能均明显好转.8例患儿随访1,6个月 神经系统症状均明显改善,未再发现肾脏损害.结论MMA可合并较严重肾脏损害, 部分患儿以肾脏损害为首发症状,早 期诊断和治疗能使病情得到及时,有效控制,并明显改善预后. 关键词甲基丙二酸尿症;肾脏损害;儿童 Renalinjuryastheprimarysymptominmethylmalonicaciduriain9paediatriccases LIUXiao— mei,CHENZhi,YUANLin,ZHOUNan,J1ANGYe-ping,SHENYing(BeringChildrensHospitalaffiliatedtothe CapitalUnwe~ityofMedicalSciences,Beiji,100045,China) CorrespOndingAuthor:SHENYing,E一,nail:ying— l16sh@sohu.com AbstractObjectiveToreviewtheclinicalfeaturesofthepatientsdisgnosedasMMAwithrenaldysfunction,inorderto improvetheprognosis.MethodsPatientsdiagnosedasMMAwithrenaldysfunctionasthemaincomplaintfromBeijingChildreng HospitalaffiliatedtotheCapitialUniversityofMedicalScienceswereincluded.Thebasicdata,clinicalfeatures,laboratory examination,treatmentandoutcomeofthepatientsweresummarizedandanalyzed.ResultsNinepatients(5male,4female) diagonsedasMMAbyGC/MSfromApril2008toJanuary2010wereincluded.Eightof9MMApatientswerediagnosedas hyperhomocysteinemia.Themainfeatm'esafrenalimpairmentincludedproteinuria,haematuria,edemaandhypertension.Two patientshadacuterenalinjure.Withauxiliaryexamination,6patientsuricsniallproteinwasincreased.Renalbiopsyofone patinetwasperformed.Lightniicroscopicalevaluationofglomerulishowedproliferationoftheintercapillarycellsandsubstance. Somepatientssufferedfromdevelopmentalretardation,comaandanemia.NinepatientsweretreatedwithvitaminBl2andcalomide— Mebyoraladministration.MMAwasdecreasedobviouslyaftertreatment,alsotherenalfunctionofthepatientswasimprovedexcept 1diedduetoMODS.Therenalfunctionandmentaldevelopmentof8patientswereallnormalb y1——6monthsfollowup. ConclusionsMMAcanbecomplicatedwithsereverenalimpairmentorrenaldysfunctionast hemainsymptom.Earlydiagnosis andtreatmentcaneffectivelycontrolthediseaseandimprovetheprognosis. KeywordsMethyhnalonicaciduria;Renalimpairment;Children 甲基丙二酸尿症(methylmalonicacademia,MMA)是有 机酸代谢病中最常见的类型,属于常染色体隐性遗传病. 随着气相色谱一质谱联用分析(GC/MS)技术的普及,本病的 作者单位首都医科大学附属北京儿童医院肾内科北京,100045 通讯作者沈颖,E—mail:ying,116sh@sohu.corn 诊断率逐年提高.目前MMA报道多以神经系统损害表现 为主,如智力低下和运动障碍等,但以肾脏损害为首发症状 的病例报道较少.临床对以肾脏损害为首发症状的MMA 容易误诊,若未得到及时的诊断将失去早期治疗时机,严重 影响患儿预后.MMA的发病率美国为1:48000,意大利为 1:115000,德国为1:169000,日本为1:50000,中国的发 病率尚不明确.MMA肾脏损害的发生率目前国内外均无 确切的统计资料,仅见于个别病例报道.鉴于此回顾性收 集首都医科大学附属北京儿童院(我院)肾脏科以肾脏损 害为首发症状的MMA患儿的临床资料,以期提高对该病 的诊断和治疗水平. 1方法 1.1纳入和排除同时满足以下条件者被纳入:?明 确符合MMA的诊断(GC/MS检测尿液甲基丙二酸明显超 过正常值范围,排除其他有机酸代谢异常疾病,排除维生素 B:缺乏),免疫荧光偏振法测定血清总同型半胱氨酸含量, 若升高则诊断为高同型半胱氨酸血症…;?初发的MMA; ?仅我院肾脏科收治的以肾脏损害为首发症状的MMA住 院患儿;?除外乙酰乙酸,B一羟基丁酸及丙酮除外酮症酸中 毒;?染色体检查除外唐氏综合征;?超声心动图检查除外 先天性心脏病;?通过病史除外脑性瘫痪. 1.2资料提取通过调阅我院肾脏科病案,收集符合本文 纳入和排除标准的病例,采集患儿的一般情况,临床表现, 实验室检查,影像学检查,病理学检查结果,治疗和预后结 局的数据. 1.3实验室检查方法及界值标准?尿甲基丙二酸GC/ ChinJEvidBasedPediatirNovember2010,voI5lNo6吁 MS分析:采用日本岛津ShimadzuQP-2010GC/MS仪对患 儿晨尿进行有机酸测定;?血浆维生素B.:测定:正常值 140—960ng?L,;?其他指标均以我院临床检验科的判 断标准为依据. 2结果 2.1一般情况和外院治疗回顾2008年4月至2010年1 月共收治以肾脏损害为首发症状的MMA患儿9例,其中 男5例,女4例,确诊年龄1个月至9.9岁.9例MMA患 儿中8例合并高同型半胱氨酸血症.9例患儿均无阳性家 族史.例1发现蛋白尿外院诊断肾病综合征,予足量糖皮 质激素治疗4个月未见缓解.例3间断水肿,蛋白尿,血尿 5个月,平日血压均高于正常,外院予足量糖皮质激素治疗 未见好转.例9贫血病史1年,且进行性加重,人院前伴水 肿,尿量减少及高血压3周.例4和5病程中出现高血压, 予多种降血压药联合治疗效果不佳. 2.2入我院时诊断6例患儿因表现为水肿,蛋白尿入我 院考虑为肾病综合征;例7患儿生后1个月起病,表现为水 肿,蛋白尿入我院考虑为先天性肾病综合征;例2尿蛋白阳 性,未达到.肾病综合征诊断标准以蛋白尿原因待查入我院; 例9表现为急性肾功能衰竭,同时伴贫血和ALT降低,拟 诊溶血性尿毒综合征.9例MMA患儿的人口学资料,主要 临床表现和人院诊断见表1. 表19例MMA患儿的人口学资料,主要临床表现和入院诊断 Tab1Demographicdata.mainclinicalfeaturesanddiagnosisatadmissionof9patientswithM MA Female Female Male Male Fernale Female Male Male ? ?囵 —曩 皿 Proteinuriafo|-7dwithfeverandcough Edemafor5months Edemafor9dwithhypertension Edemafor1mortth Edemafor40dwithproteinuria Edemafor8dwithpmteinuria Edemafor8monthswithpmteinufia Edemafor3weekswi出hypertensior — h"oteinuria — Nephmtiesyndrome — Nephroticsyndrome — Nephrotiesyndrome — Nephroticsyndrmne — Congenitalnephrotiesyndrome — Nephrotiesyndrome,malignanthypertension — Acuterenalinjure,haemolytie—uremicsyndrome? 2.3肾脏和肾外系统损害表现9例MMA患儿均以肾脏 损害为首发症状,主要表现为蛋白尿,血尿,水肿及高血压. 肾外系统损害主要为神经系统损害(惊厥和智能迟缓各5 例),血液系统损害6例(贫血),肝脏损害2例(A异 常),心肌损害3例(CK—MB升高,ECGT波改变).例2既 往有智力发育落后,社会生活能力评定为极重度障碍.例 3自幼双下肢肌张力低,语言发育落后于正常同龄儿,性格 孤僻,不愿与同龄儿童玩耍.例518个月会走,目前只会 说简单词语.9例MMA患儿肾脏和'肾外系统损害表现见 表2. 2.4辅助检查 2.4.1尿液检查9例患儿尿常规检查均出现蛋白尿,蛋 白定量+,++++;7例患儿尿红细胞1,10?HP,;9 例患儿尿酮体均为阴性.MMA,HCA和维生素B等生化 检查结果见表3. 2.4.2病理学检查例1进行了肾穿刺活检,光镜示肾小 23456789 —IFI中国循证儿科杂志2olo11月第5卷第6期 球系膜细胞及系膜基质轻度增生,肾小管上皮细胞轻度肿 胀变性,免疫荧光均阴性.电镜示肾小球毛细血管丛上皮 细胞轻度肿胀,足突细胞阶段性融合,毛细血管基底膜厚度 大致正常,无基底膜撕裂分层,无电子致密物沉积.系膜区 未见明确的电子致密物沉积. 表29例MMA患儿的肾脏和肾外系统损害表现 Tab2Clinicaldataofrenalinjuryandothersysteminjuresin9patientswithMMA + ++ + + + + + Notes:positive;一:negative;MR:mentalretardation 表39例MMA患儿的尿生化检查结果 Tab3Urinetestresultsof9MMApatients 117,4 347.5 578.4 2l6.1 414.0 427.1 l82.1 5123.7 25.6 8.6 5O >5O l7O.79 >5O >50 >50 >50 >5O NA NA NA NA NA 96l >l5o0 NA l320 481.O 5l1.2 NA NA 564.3 l550 704.6 637.0 NA 779.7 621.7 NA NA 205.6 366.6 449.2 69J.I NA 203.8 46.7 26.8 NA 56.3 93.7 30.4 66.4 NA 32,5 l49 8.6 NA 5.3 142 25.9 40.2 NA 17.8 20.6 25.5 NA 23.7 24.9 9.6 42.8 NA NA NA 325 824 1l11 322 330 387 330 NotesNA:notavailable;MMA:methylmalonieacid, HCA:homocysteieacid;RBP:retinolbindingprotein,NAG:N-acety1.B.D. gluc0saminida8e;mAlb:microalbumin 2.4.3影像学检查6例患儿行头颅cT或MRI检查,其 中5例显示有不同程度异常.例2存在脑白质髓鞘化延 迟,脑发育不良和胼胝体发育不良;例3大脑半球脑存在萎 缩样改变;例4双侧枕顶叶白质为主异常信号范围增大并 软化,基底节区异常信号范围增大,局部灰质核团肿胀,双 顶脑表面线样短T1信号,左枕蛛网膜下隙出血;例5额顶 叶脑白质内见多发散在小片状长信号. 图1MMA患儿头颅CT或MRI检查结果 Fig1BrainCTorMRIofMMApatients andeallosalagenesis(case2);B:Whitematterofparietal =霉 l23456789123456789 甜 -罟 a) 3_亘 . 叩 m.m h m 2.5治疗及预后例4人院后出现急性肾功能衰竭,行 连续性肾脏替代治疗及血浆置换.例9人院时已出现急性 肾功能衰竭及心功能不全,先后行2次血液透析治疗. 9例患儿确诊MMA后首先予大剂量维生素B(1 mg-d,,肌肉注射)试验治疗3,5d.长期治疗包括每周 1,2次肌内注射维生素B1mg或口服甲钴胺0.5,l mg?d,,并逐渐减量,同时予叶酸2.5,5mg?d,,左旋 肉碱0.5,1g?d,,甜菜碱1,2g?d,.例4因合并溶 血性尿毒综合征并进展至多器官功能衰竭在住院期间死 亡,余8例患儿治疗3—14d复查尿甲基丙二酸水平均恢 复至正常范围,复查尿常规提示尿蛋白均转阴.例9肾功 能好转,复查血BUN及cr恢复正常,心肌损害好转(CK— MB降至正常,ECG大致正常).例2,3,5,6和8精神状态 好转,表情较前丰富,主动言语增多,未见抽搐发作和昏迷 等症状,尿常规均明显好转.随访止2010年6月,8例患 儿随访1,6个月,神经系统症状均明显改善,目前智力和 运动功能发育与正常同龄儿童相近,出院后多次复查尿常 规,肾功能等均正常. 3讨论 MMA主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或 维生素B.代谢缺陷所致.正常情况下甲基丙二酸在MCM 及维生素B的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环. 若MCM缺陷或维生素BI2代谢障碍,则可导致甲基丙二酸 异常蓄积,引起神经,肝脏,肾脏和骨髓等多脏器损伤…. 根据酶缺陷的类型可分为MCM缺陷及维生素B代谢障 碍两大类.MCM缺陷可分为2型:无活性者为rout"型,有 残余活性者为mut一型.维生素B代谢障碍包括5型:2种 类型为腺苷钴胺素(AdoCb1)合成缺陷,即线粒体钻胺素还 原酶缺乏(cblA型)和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB 型);3种类型为胞质和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴 胺素和甲基钴胺素(MeCb1)合成缺陷(cblC型,cblD型和 cblF型),同时伴有同型半胱氨酸尿症,有研究显示为中囤 人群常见类型. 临床上根据维生素B负荷试验结果可分为2型:连续 3d肌内注射维生素B:1mg?d,,若症状好转,生化指标 异常改善为维生素B有效型,无改善者为维生素B无效 型.cblC,cblD和cblF型多为维生素B有效型,cblA和 cblB型为维生素Bj2部分有效.本组9例患儿均进行了 维生素B负荷试验,除1例住院期间死亡外,余8例临床 症状好转,肾功能改善,提示8例患儿均为维生素B.有效 型,推测中国MMA患儿可能多为维生素BI2有效型. MMA由于酶缺陷类型和程度的不同,临床表现差异很 大,常表现为多脏器损害.主要表现为:神经系统损害,可 表现为惊厥,运动功能障碍,手足徐动症和智力发育落后 ChinJEvIdBasedPediatrNovember2010,vol5,N.6 等;生长发育障碍,多见于新生儿期发病和mut一型患儿. 肝脏受累,可表现为肝脏肿大,肝功能异常.血液系统异 常,多见巨幼细胞性贫血,粒细胞及血小板减少,严重时出 现骨髓抑制.免疫功能低下,少数患儿易合并皮肤念珠菌 感染.此外尚可并发肥厚性心肌病或血管损害,急慢性胰 腺炎以及骨质疏松等J.目前,通过GC/MS检测尿中甲 基丙二酸水平可作为诊断本病的首选方法.基因突变分析 是MMA分型诊断最可靠的依据. MMA由于临床表现的非特异性,特别是部分患儿早期 仅有尿常规检查的异常,目前以肾脏损害为首发症状的 MMA报道较少.MCM缺陷及维生素B.代谢障碍的患儿 均可引起肾脏损害.王朝霞等发现MCM缺陷(尤其是 i~lut.)患儿发病早,引起肾脏损害的风险比维生素B,代谢 障碍者更大,且多于早期死亡.cblC,cblD和cblF型引起 的肾脏损害发病一般较晚,但可显着影响患儿的预后,有报 道慢性肾功能衰竭通常在J0岁以后出现'.. MMA所致的肾脏损害多以肾小管间质性损害为主,临 床表现为肾小管功能异常,慢性肾小管酸中毒或肾性高血 压J.部分患儿以肾小球的病变为主,临床表现为蛋白尿 及血尿,肾脏病理学检查可表现为局灶节段性肾小球硬化 与膜增殖性肾小球肾炎,尚有报道以慢性血栓性微血管性 肾病为唯一表现的MMA.李建国等报道了5例MMA 患儿,均提示有肾小管损害,其中1例表现为肾病综合征, 肾组织活检提示为重度系膜增生性肾小球肾炎伴肾小管上 皮细胞变性,提示以肾小球损害为主.本组患儿部分进行 肾小管功能检测,提示存在异常,但仍以肾小球损害为主, 主要表现为蛋白尿,血尿,水肿及高血压,甚至肾功能衰竭, 例1,3患儿均达到肾病综合征诊断标准,但予糖皮质激素 治疗效果欠佳;例1仅以蛋白尿为首发症状入院,行肾活检 显示轻度系膜增生性肾小球肾炎,并非MMA肾活检病理 的特异性表现. MMA并发高血压文献报道较少.本组例3—5病程中 出现高血压,例4和5为恶性高血压,多种降血压药联合治 疗效果不佳.分析引起高血压的原因,患儿均有肾脏损害, 例4出现溶血性尿毒综合征,血压可能因水肿和水钠潴留 引起;同时3例伴高血压患儿均合并血高同型半胱氨酸血 症,文献报道高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化性血管 病,脑卒中,血管栓塞和高血压的危险因素….同型半胱 氨酸作用于血管一方面直接和问接导致血管内皮细胞的损 伤使缩血管物质如内皮素,血管紧张素?生成增加;另一方 面可促进血管平滑肌细胞增殖和胶原合成引起体循环血管 阻力增加进而导致血压增高.部分误诊为肾病综合征水平 予糖皮质激素治疗的不良反应也可能导致高血压出现. 本病急性期的治疗应以补液,纠正酸中毒为主,同时应 限制蛋白质摄入,供给适当的热量.若出现持续高氨血症, 则需要通过血液净化去除毒性代谢物.为稳定病情可 中国循证儿科杂志2010年11月第5卷第6期 用左旋肉碱静脉滴注或口服.维生素B:1mg肌内注射, 每周1,2次,可用于维生素B.有效型的长期维持治疗;部 分患儿也可VI服甲钴胺0.5,1mg?d,.本组8例MMA 存活患儿均为维生素B.有效型,予维生素B或甲钻胺治 疗,神经系统和肾脏症状明显改善.维生素B:无效型患儿 则以饮食治疗为主.此外可使用生长激素,尤其对于新生 儿病例,可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢.肾移 植可纠正肾功能衰竭并在一定程度上降低甲基丙二酸水 平.也有研究认为肝一肾联合移植可能优于单独肝移植, 但其长期预后及移植存活率仍不确定. 本组9例患儿除1例多器官功能衰竭死亡,余8例经 早期及时治疗病情均有改善,随访未见病情反复.MMA临 床表现多样,部分患儿的病情严重,对于不明原因的血尿, 蛋白尿和肾功能损害,同时伴其他系统受损尤其是合并神 经系统症状体征的患儿,应特别注意本病可能,尽早行遗产 代谢病筛查及尿有机酸分析,以免延误诊断和治疗. 本研究的不足之处和局限性:?我院MMA患儿的就 诊和住院分布于肾脏科,神经科和新生儿科等,本文仅纳入 ,存在一定的选择偏倚; 在.肾脏科就诊和住院的MMA患儿 ?病例仅来源于2008年4月至2010年1月的连续病例, 样本量尚不多,本文总结的临床特征可能会有局限性. 参考文献 [1]HorsterF,HoffmannGF.Pathophysiology,diagnosis,and treatmentofmethylmalonicaciduria:recentadvancesandnew challenges.PediatrNephrol,2004,19(10):1071—1074 [2]ZhangR(张尧),SongJQ,LiuP,eta1.Clinicalstudieson fifty—sevenChinesepatientswithcombinedmethylmalonic aciduriaandhomocysteinenfia.ChinJPediatr(中华儿科杂 志),2007,45(7):513—517 [3]WangF(王斐),HanLS.Progressesofdiagnosisandtherapy inmethylmalonicacidemia.ClinJPediatr(临床儿科杂志), 2008,26(8):724-727 ? 451? 『41DeodatoF,BoenziS,SantorelliFM,eta1.Methylmalonieand propionicaciduria.AmJMedGenetCSeminMedGenet, 2006.142(2):104.112 [5]WangZX(王朝霞),ZhangW,YangYL,eta1.Clinicaland radiologicalfeaturesofthelate,onsetmethyhnalonicaciduria:a reviewofthreecases.ChinJNeurol(中华神经科杂志),2004, 37(4):327?330 [6]MorathMA,OkunJG,MoilerIB,eta1.Neurodegenerationand chronicrenalfailureinmethylmalonicaciduria:a path0physiologicalapproach.JInhe~tMetabDis,2008,31(1) :35.43 7]VanHoveJL,VanDamme.LombaertsR,GrunewaldS. 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