低分子肝素钙注射液

低分子肝素钙注射液 ?商品名:速碧林 通用名:低分子肝素钙注射液 英文名:Nadroparin Calcium Injection (Fraxiparineamultidose) 汉语拼音:Difenzigansugai Zhusheye 【理化特性】 主要成分:低分子肝素钙 结构式: 分子量:平均分子量为4500道尔顿 【性状】 澄清或略显乳浊的无色或淡黄色澄明液体 【药理毒理】 低分子肝素是一种低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成。 它具有很高的抗凝血因子?a(97IU/ml)活性和较低的抗凝血因子?a或抗凝血酶活性(30 IU/ml)。这二种活性比是3.2。 针对不同适应症的推荐剂量，低分子肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变APTT。 【药代动力学】 药代动力学参数的研究是根据血浆中抗凝血因子?a活性的改变来进行的。 生物利用度 皮下注射后，低分子肝素很快吸收并且可以达到近100%吸收。在使用后约3小时达到血浆峰值。 分布 低分子肝素中抗凝血因子?a活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5小时。而抗凝血因子 ?a的活性同抗凝血因子?a相比，在血浆中消失的很快。 清除 主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除。 危险人群 老年人 清除速率有点减慢，只要这类人群的肾功能在正常范围，既肾功能无相对不全，预防治疗时的使用剂量和注射时间都无需改变，在有效治疗中，建议测定抗凝血因子?a的活性( 参见注意事项和用法用量)。 严重肾功能不全患者 如果有效治疗对于这类患者是必需的(参看使用注意事项)，当肌酐清除率低于30ml/min 时，应调整剂量和测定血液循环中抗凝血因子?a的活性。 血液透析患者 将足量的低分子肝素注于血液透析环路的动脉端以防止透析环路中凝血。在理论上，这种剂量不会导致低分子肝素进入血透患者的体循环中。除非剂量过量，药代动力学没有明显改变。低分子肝素进入体循环可导致与终末期肾功能不全有关的高抗凝血因子?a活性。 妊娠期间 低分子肝素不太可能通过胎盘屏障，但尚无足够的证明。 【适应证】 预防血栓栓塞性疾病，特别是预防普通外科手术或骨科手术的血栓栓塞性疾病 治疗血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。 【用法用量】 -在预防和治疗中，低分子肝素应通过皮下注射给药。在血透中，通过血管内注射给药。 不能用于肌肉注射。 -皮下注射技术 皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。 1. 预防血栓栓塞性疾病 下列推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者。 硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。 *使用频率 每日注射一次 *剂量 普外手术: 每日一次，每次0.3ml，通常至少持续7天，在所有病例中，整个危险期应预防性用药，直至病人可以下床活动。普外手术首剂应在术前2-4小时用药。 骨科手术: 使用的剂量应该随患者的体重进行调节 ? 首剂应于术前12小时及术后12小时给予 ? 治疗至少持续10天 每天一次的剂量可依据下中患者体重范围决定剂量 从术前到术后第三天每日从第四天起每日每次体重(kg) 每 ?剂量 速碧林?次速碧林剂量 ,50 0.2ml 0.3ml 51-69 0.3ml 0.4ml ?70 0.4ml 0.6ml 特别监护病房(ICU)病人预防血栓性疾病用量: 体重(kg) 每天一次皮下注射剂量 ?70 0.4ml ,70 0.6ml *实验室监测 在整个肝素治疗过程中，必需监测血小板计数(参见使用警告)。 在正常情况下使用时，预防剂量的低分子肝素并不影响激活的部分凝血活酶时间(APTT) ，因此治疗中监测该项指标没有意义，也无需监测抗凝血因子?a的活性。 2.治疗血栓栓塞性疾病 每日2次皮下注射，间隔12小时，通常疗程为10天，剂量为0.1ml/10kg bid. 除非有禁忌症，应尽早给予口服抗凝药，应继续给予速碧林直至达到INR指标。应用速碧林过程中都应监测血小板计数。 3.血液透析: 通过血管注射 对于无出血危险或血透持续4小时左右的患者，应在透析开始时通过动脉端单次注射，可依据患者体重范围调整使用剂量 ?血透开始时注射速碧林剂体重 量 ,50kg 0.3ml 51-69kg 0.4ml ?70kg 0.6ml 如有必要，可依据患者个体情况或血透技术条件调整使用剂量。如有出血危险，可将剂量减半。如血透超过4小时，血透时可再给予小剂量速碧林，随后血透所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。 【不良反应】 1.偶有血小板减少症和和血栓形成的报道。很难预测这类事件的发生，最好的预防措施是详细询问患者的病史，系统地、定期地监测血小板计数，必要时在治疗的第10天前停用低分子肝素。 2.出血迹象:情况通常发生在伴有相关危险因素时:易出血的器质性病变，同其他药物联合使用(参见禁忌症和药物相互作用)。 偶有在脊柱或硬膜外麻醉和术后延长硬膜外导管留置时间时使用低分子肝素 而发生脊髓内血肿的报道。 这种情况能导致非常严重的神经损害，包括长时间的或终生的瘫痪(参见警告)。 3. 偶尔可因使用普通肝素和低分子肝素在注射部位发生皮肤坏死。其先兆表现为紫癜、浸润或疼痛性红斑，伴有或不伴有全身症状。如出现这种情况，应立即停药。 4.皮下注射有可能在注射部位产生小的血肿。如果不按正确的注射方法进行操作，上述情况发生的可能性增高，发生的面积增大。在一些病例中可在注射部位产生硬的结节，这并不表示肝素包裹形成而是一种炎症反应。这些硬结节通常几天后消失，并不构成停药的理由 5.偶尔可发生皮肤过敏和全身过敏，在一些病例中必需停药。 6.对于普通肝素，使用几个月后不排除产生骨质疏松的可能。 7.转氨酶增高。 【禁忌症】 下列情况下绝对不能使用速碧林: 1.有低分子肝素或其他任何肝素引起的血小板减少症病史，不管部分或全部，应尽可能避免使用。如果无法避免肝素化，参见使用注意事项中"血小板监测，患者有使用肝素后的血小板减少症病史"的章节。 2.与凝血障碍有关的出血倾向和症状(非肝素诱导的弥漫性血管内凝血除外，参看使用注意事项)。 3.易出血的器质性损伤。 4.急性细菌性心内膜炎(由机械假体引起的除外)。 5.低分子肝素过敏。 一般不易在下列情况中使用本药: 6.严重的肾功能损害。 7.出血性脑血管意外。 8.未控制的高血压。 一般不能同以下药物共同使用(参看药物的相互作用) 乙酰水杨酸(镇痛、解热剂量) 非甾体类消炎镇痛药 右旋糖酐 噻氯匹啶 【注意事项】 警告和使用注意事项 警告 不同浓度的低分子肝素可能用不同的单位系统(非标准 单位或毫克)表示，使用前要特别注意，仔细阅读相关 产品的特别说明。 脊柱或硬膜外麻醉 同其他抗凝药物一样，有在脊柱或硬膜外麻醉期间使用低分子肝素导致脊柱内血肿，进而导致瘫痪时间延长或呈永久性瘫痪的报道，非常少见。 手术后延长硬膜外导管留置时间可使上述少见事件发生增加。 必需进行神经系统方面的监测。 使用注意事项 -给药途径 不能肌肉注射。 在缺乏可靠治疗的情况下，脊柱或硬膜外麻醉时应尤其小心。 -实验室监测 * 血小板计数 对于使用低分子肝素的患者，同样有发生肝素诱导或与免疫有关的严重的血小板减少症的危险，偶有血栓形成。这些情况通常发生在治疗的第5到第21天之间(最可能发生在第10 天)。 对于曾有过肝素相关的血小板减少症病史的患者，发生上述情况的时间可能提前。因此，在病史询问时需系统地寻找上述危险因素。 此外，再次使用肝素后上述症状复发的危险性可能持续几年，也可能不确定。 因此，无论对何种适应症或使用剂量，血小板计数监测是必需的。 可能有三种情况: 1.无肝素相关血小板减少症史的患者 治疗前测定血小板计数，然后每星期两次，持续21天。此后，对于需要延长肝素治疗时间的病例，每星期测定血小板计数，直到治疗结束。 实际上，任何血小板数量明显下降(达到基础值的30%~50%)，即便是在临界值上，就应视为一个危险的信号。如果血小板计数减少，对任何病例需采取下列措施: ? 立即核实血小板数量， ? 如果确认血小板数量已下降或在对照检查中有进一步下降，暂停使用肝素治疗， ? 如果此时需要继续预防性的抗血栓治疗，可改用口服抗凝剂治疗。 2.有肝素相关血小板减少症病史的患者 无论先前发生肝素相关血小板减少症同再次使用肝素的时间间隔如何，无论以前使用何种肝素剂型，复发可能在很短时间内就可发生，通常是非常严重的。可作体外血小板凝集试验，但它没有足够的敏感度，因而不具有绝对的预测价值。 因此，需要采取以下措施: ? 无论是否可能，使用其它抗血栓药物， ? 如果决定使用低分子肝素，从第一天起就要加强临床和实验室监测(至少每天测定一次血小板数量)，尽量将治疗时间缩短，如有必要，立即开始抗维生素K治疗。 ? 使用特殊的血液学检测方法。 3.肝素相关的血小板减少症急性期 在所有病例，这种情况都作为急症。 遇到这种病例，可以不依据血小板体外凝集试验结果进行处理，因为这种试验只在一些特殊的化验室才能做，而且至少要延迟几个小时才有结果，这主要的危险在于延长与血小板减少症有关的肝素治疗时间，并有发生血栓的危险。 ? 如果必需继续进行肝素治疗: 在这种例外的情况下，可尝试换用不同的低分子肝素来治疗。尽管如此，即使体外交叉凝集试验是阴性的，延长或加剧血小板减少症和/或血栓形成仍可能发生。 ? 如果可以避免继续使用肝素 需立即替代用口服抗凝药物，用抗维生素K制剂取得平衡后才可使用抗血小板制剂。 * 用口服抗凝药物替代肝素治疗 逐步加强临床和实验室监测(用INR表示凝血酶原时间)来控制口服抗凝药物的效果。 因为达到抗维生素K最大药效前有潜伏期，所以肝素应维持足够长的时间确保 持在期望的治疗范围内，例如在2到3之间。 INR维 * 测定抗凝血因子?a活性 - 有效治疗: 测定抗凝血因子?a活性以确定患者个体敏感度，尤其是对临床治疗无效、出血或肾功能损害的病例;通常是在治疗的第2天，注射后第3到第4小时之间采血，可接受的治疗范围通常在0.5~1.0 IU抗Xa/ml。 - 血液透析: 当抗凝血因子?a活性低于0.4 IU/ml或高于1.2 IU/ml时调整使用剂量。 -危险情况 在有肝、肾功能不全，胃溃疡或其它任何易出血的器质性病变，脉络膜视网膜血管病史的情况下，脑部或脊髓手术之后应小心使用速碧林。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 动物研究未发现低分子肝素有胎儿致畸作用。 因为在动物中未发现胎儿致畸作用，可以推测在人类中也没有致畸作用。事实上，在目前完成良好的人类和动物的研究中，发现所有对人类有胎儿致畸作用的物质对动物也产生同样的致畸作用。 目前缺乏妊娠期间使用低分子肝素有潜在的胎儿致畸和毒性作用的相关资料。因此，从安全方面考虑，在妊娠期间，最好避免使用低分子肝素。 如果有进行硬膜外麻醉的可能，作为预防性使用的肝素应在麻醉前12小时停用。 哺乳 因为对于新生儿来说，胃肠道吸收在刚开始是不太可能的，哺乳期母亲使用低分子肝素并非禁忌。 【儿童用药】 无特殊资料 【老年患者用药】 参见危险人群 【药物相互作用】 不建议同以下药物联合使用 ? 乙酰水杨酸 以解热镇痛剂量使用时(包括其衍生物和其他水杨酸制剂) 增加出血危险(水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用)，可以使用非水杨酸类解热镇痛药。 ? 非甾体类消炎镇痛药(全身性) 增加出血危险(非甾体类消炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀 作用)，如果必需联合使用，应加强临床监测。 ? 右旋糖酐40(胃肠外途径) 增加出血危险(右旋糖酐40抑制血小板功能)。 ? 噻氯匹啶 增加出血危险(噻氯匹啶抑制血小板功能)。 同以下药物联合使用时要特别注意 ? 皮质类固醇(糖皮质激素，全身性运用) 皮质类固醇能增加肝素使用后的出血危险(胃肠道粘膜，血管脆性)，尤其是在大剂量或治疗时间超过10天以上。当联合使用时必需调整用量并加强监测。 ? 乙酰水杨酸 以抗血小板剂量使用时(治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗塞) 有潜在出血危险性。常规临床监测。 【药物过量】 当食入大量低分子肝素后(目前没有报道)，不会有严重损伤的危险，因为从胃肠道吸收的低分子肝素量很少。 偶尔因皮下过量注射低分子肝素导致出血并发症，可以通过静脉缓慢注射鱼精蛋白(硫酸鱼精蛋白或盐酸鱼精蛋白)来中和。 所需要的鱼精蛋白剂量依赖于: ? 使用过的肝素剂量(100UAH的鱼精蛋白可用来中和相当于100 IU抗凝血因子?a活性的低分子肝素)。 ? 应考虑肝素注射后经过的时间，可适当酌情减少鱼精蛋白用量。 尽管如此，可能不能完全中和抗凝血因子?a的活性。 此外，低分子肝素的吸收动力学决定这种中和作用是短暂的，要求在24小时内分几次(2 到4次)注射所计算的鱼精蛋白的总量。 【规格】 一次性预灌装注射液含有: 低分子肝素钙 剂量 注射器类型 (WHO IU Axa) 0.3ml 无刻度 3075 0.4ml 无刻度 4100 0.6ml 有刻度 6150 【有效期】 3年 【贮藏】 30?以下，避光保存。 【包装】 2支安全预灌装针剂/盒。 【上市公司】 SANOFI-SYNTHELABO FRANCE 174，avenue de France 75013 PARIS 电话:33 1 58 33 35 22 【生产厂家】 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1,rue de l`Abbaye 76960 Notre Dame de Bondeville, France. 电话:33 1 41 24 76 41 【分包装厂家】 杭州赛诺菲,圣德拉堡民生制药有限公司