35、老年人肌松药的药动学和药效学 闻大翔[资料]

35、老年人肌松药的药动学和药效学 闻大翔[资料] 35、老年人肌松药的药动学和药效学 上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科,200001, 闻大翔 杭燕南 年龄因素对肌松药药代动力学和药效动力学的影响一直是临床麻醉中受到关注的一个研究领域。近年来，随着老年病人全身麻醉比例的提高，肌松药在老年病人中的应用也越来越广，因此，增龄对肌松药的影响更加受到重视。本文就肌松药的体内过程以及老年人药代动力学和药效动力学的特点作一概述。 一、肌松药的体内过程 1、肌松药的分布和起效 肌松药是高度解离的极性化合物，溶于水而相对不溶于脂肪，细胞膜的类脂质层阻止其进入细胞内，因此其在体内的分布容积有限，其分布容积接近细胞外液容积。肌松药口服吸收慢且不规则。而静脉给药起效快，肌松药经血流稀释，部分与血浆蛋白结合，同时有部分透过毛细血管壁。肌松药的血药浓度一般在静注后1~2分钟即达到高峰，但其作用的峰值多数要在注药后5,7分钟才能达到。达到血药浓度峰值与作用峰值之间的时间差异受多种因素影响，这取决于影响肌松药由血液进入神经肌肉接头以及由神经肌肉接头再回至血液的各种因素。肌松药以不同速度分布到不同部位的细胞外液，静脉注药后，早期肌松药分布到各组织的量与该组织的血流量有密切关系。血管丰富灌流量大的组织，如肝、肾、心、肺等，其血流量占心排量的70%~75%，而其重量仅占体重的9%，肌松药在这些组织内的浓度迅速达到峰值。而占体重50%，血流量仅占心排量17%左右的肌肉组织，肌松药在其细胞外液与血浆浓度之间相平衡的时间较血流量高的组织所需时间长。此外，不同部位肌肉组织内的肌松药浓度达到峰值时间，也因受心排血量、心脏至该肌肉之间的距离和其血流量等因素的影响而有所不同，并非全身各部位肌肉在同一时间内肌松药作用均达到峰值。肌松药的起效时间还与肌松药的再分布速率以及肌松效能有关，再分布速率快的肌松药如琥珀胆碱、米库氯铵起效较快，肌松效能弱的肌松药其起效相对肌松效能强的肌松药要快。一般肌松药注药后5,7分钟肌松作用即达峰值，而肌松效能强的杜什溴铵，在临床上作用达到峰值的时间在静注后10分钟，甚至更长。 2、肌松药血药浓度的变化特征 根据一次静注肌松药其血药浓度的时间变化，其药代动力学符合二室模型。肌松药在血浆内浓度的衰减有两个时相，开始时血药浓度迅速降低，这是继松药在体内分布所引起，称为分布相。在此时相，肌松药在血液以及细胞外液分布，并结合在特异作用部位(神经肌肉接头处的受体)。分布半衰期(Tα)一般仅数分钟。其后血药浓度缓慢降低，这是由于肌1/2 松药在体内代谢、排泄以及被非特异性作用的组织摄取所引起，即为消除相。消除半衰期(T1/2β)时间较长。肌松药在体内总清除率包括肾脏、胆系排泄和在体内代谢等清除率的总和。肌松药除了与受体结合以外，还与组织内的粘多糖、骨以及血浆蛋白等结合。不同肌松药与血浆蛋白的结合率不同。增加肌松药与蛋白或其组织结合，这增加了肌松药在体内储存和分布容积。结合型肌松药越多则导致游离有活性的肌松药分子越少，但是结合型肌松药没有肌松作用，因此这削弱了肌松效应。由于结合型肌松药不能滤过肾小球，当肌松药因再分布、代谢和清除使得血浆浓度降低时，结合型肌松药又可与结合部位分离成为具有活性的肌松药释放至血浆中，这延迟了肌松药血浆浓度的降低并延长了肌松药的作用时效。消除半衰期长的肌松药长时间反复给药后容易引起蓄积作用。 3、肌松药的代谢和清除 不同肌松药在体内代谢和清除的途径有所不同。肾脏是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药可以经肾小球滤过，由于肌松药高度解离，所以在肾小管内并不被重吸收。用渗透性 利尿药如甘露醇增加尿量并不影响肌松药的消除。一些老的长效肌松药如加拉碘铵、氯二甲箭毒、氨酰胆碱等几乎完全通过肾脏排泄。阿库氯铵、潘库溴铵、派库溴铵以及杜什溴铵等长效肌松药也主要经肾脏排泄，只有很小部分由肝脏消除。由于肌松药的水溶性阻碍了肝细胞摄取肌松药分子，以及肝微粒体内的细胞色素P-450氧化酶亲脂性基质，因此，相对亲水性的肌松药一般不易被肝脏分解代谢。但甾类机送药例外，约15%~40%的潘库溴铵在肝内代谢，去乙基化产生三个肌松作用较弱的3-OH、17-OH及3，17-OH的衍生物，其中以3-OH衍生物为主，且肌松作用相对较强。维库溴铵在肝内代谢与潘库溴铵相似，维库溴铵在体内消除经尿和胆汁以原型排出各占约15%和40%，而代谢成3-OH维库溴铵衍生物消除约占30,40%。罗库溴铵主要以原型和水解或结合产物由胆汁排出。阿曲库铵和顺式阿曲库铵在体内消除可不依赖肾脏和肝脏，其消除途径较复杂，至今尚未完全明确。霍夫曼消除(Hofmann Elimination)和酶性分解可能是阿曲库铵的主要消除途径，除此两种途径外，还有一定量的阿曲库铵经某一目前尚不清楚的途径消除。顺式阿曲库铵经霍夫曼消除的比例高于阿曲库铵且不经过酶性分解。霍夫曼消除是不依赖肾、肝等脏器功能在生理pH和正常体温下通过盐基催化的一种自然分解过程。使阿曲库铵失去阳电荷而产生一种叔胺N-甲四氢罂粟碱(Laudanosine)和另一单季铵丙酰酸盐。此两产物没有肌松作用。在酸性环境和低温状态下，霍夫曼消除变慢，因此低温可以明显延长阿曲库铵的作用时效。另外，分解阿曲库铵的酶并非血浆假性胆碱酯酶，因此，血浆假性胆碱酯酶异常时仍不至于影响阿曲库铵的分解。米库氯铵能为血浆假性胆碱酯酶分解，血浆假性胆碱酯酶分解米库氯胺的速度约为分解琥珀胆碱速度的70%。琥珀胆碱能迅速被血浆假性胆碱酯酶分解，因而其在血中的浓度降低非常迅速。琥珀胆碱的分解分为两步进行，第一步是琥珀胆碱分解为琥珀单胆碱，第二步再分解成胆碱和乙酸。前一步分解速度快，后一步分解速度慢。琥珀单胆碱的肌松效能仅为琥珀胆碱的1/80,1/50，其消除半衰期仅3.5分钟。此外，还有极少量琥珀胆碱可通过在碱性溶液中水解而灭活。常见肌松药的代谢和消除途径见表1。 表1. 常见肌松药的体内代谢和清除途径 肌 松 药 时效 代 谢 消 除 肾脏 肝脏 琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 1,2 , 米库氯铵 短 血浆胆碱酯酶 <5 , 瑞库溴铵 短 3-OH衍生物 20% 未知 维库溴铵 中 肝脏(30~40,) 20,30 70,80 罗库溴铵 中 主要经肝脏 30 70 阿曲库铵 中 Hofmann消除和酯酶水解 10,40 , 顺式阿曲库铵 中 Hofmann消除(80,) 10,15 , 筒箭毒碱 长 , 80% 20% 氯二甲箭毒 长 , >98% <2% 阿库氯铵 长 , 80~90% 10~20% 三碘季铵酚 长 , 100% , 潘库溴铵 长 肝脏(10,,20,) 85%% 15% 哌库溴铵 长 肝脏(10,) 90% 10% 杜什溴铵 长 , 90% 10% 二、老年人药代动力学和药效动力学特点 1、药物吸收 老年人的胃肠道功能会发生变化，包括:胃酸减少;胃动力降低，粘膜和肌肉萎缩，胃排空延迟;小肠绒毛变厚变钝，吸收面积减少;肠道血流减少;胃肠道内体液量减少等等。 这些变化会影响药物的吸收速度和程度，尤其是口服药物的吸收。临床麻醉中所用的肌松药全部是通过静脉注射给药的，因而老年人这些胃肠道功能的改变对肌松药的吸收的影响非常轻微。老年人静注肌松药的改变主要在于药物在体内的分布和消除。 2、药物分布 老年人机体构成以及生理学的改变往往会影响药物在体内的分布， 从而影响药物的效 β)取决于药应。根据药代动力学公式 Tβ= 0.693×Vd – Cl，药物的消除半衰期(T1/21/2 物在体内的表观分布容积(Vd)和血浆清除率(Cl)。Vd增大和(或)Cl降低都会使药物消除时间延长。老年人体内脂肪-瘦质比增加，因此，脂溶性药物在老年人更易分布至周围脂肪，使分布容积增大，水溶性药物更集中于中央室，使分布容积减小。老年人体内总含水量减少大约15% ，致使药物分布容积降低。老年人血清白蛋白减少，从40岁至70岁，血清白蛋白浓度自4.1g/100ml降至3.0g/ml。这导致游离型药物增加，到达作用部位的药物浓度增加，易引起用药过量。大多数肌松药在血浆中结合低于50%，因此，老年人血清白蛋白的改变对其影响较小。 3、肝脏代谢 随着年龄增长，肝脏重量减轻，从20,80岁减轻约18,25%。老人心排血量降低，内脏血流减少，肝血流量从30岁后每年减少0.3%,1.5%，在65岁时减少可达到40%，而且肝血流的减少快于心排血量的减少，某些肝细胞酶系的活性降低，对药物的排泄和灭活能力降低。但内脏血流减少对肌松药的影响并不十分明显，肌松药中维库溴铵和罗库溴铵主要依赖肝脏降解，所以老年人维库溴铵和罗库溴铵的作用时间可能较青壮年有所延长。 4、肾脏排泄 大多数药物及其代谢产物以肾脏作为主要排泄途径，随着增龄，主要经肾脏排泄的药物即使无肾脏疾病，也逐渐减少排出，结果药物的肾清除率降低，其半衰期延长。在40,80岁之间，肾实质减少约10%,20%，肾小单位的数量和大小也减少。增龄后肾血流减少的程度胜于心排血量的减少，与其他组织如脑、冠状动脉或骨骼肌等相比，肾血流占心排量的百分比逐渐减小。65岁老人的肾血流约为年轻人的40,50%。老年人肾小管转运能力也降低。因此，临床上凡应用依赖肾脏排泄的肌松药，尤其是一些长效肌松药如泮库溴铵等应予重视。 5、作用部位和药物效应变化 一般来说，临床上老年人对肌松药的耐受性和需要量均有所降低，但这并不一定是老年人对药物敏感性增加或药效作用增强的原因。因为当作用部位的药物浓度发生变化时，药物的效应也会相应有所增减，如果给予相同剂量的同一药物，在相同的作用部位出现浓度和效应的差异，多数只能说明是药代动力学而非药效动力学改变的结果。肌松药的作用部位是神经肌肉接头，老年人的神经肌肉接头处可以发生以下变化:?细胞内钾含量降低而钠增高;?钠泵活性降低，膜电位恢复变慢;?递质释放减少;?因ATP、糖原减少和组织氧化作用降低，骨骼肌能量释放减少。此外，老人运动神经单元的形态学亦发生改变，形成具有特征的衰老性运动神经单元。由于递质释放显著减少，神经-肌接头与终板连结分离造成突触裂变宽，结果不但使运动单元总数量减少，而且使肌力全面降低。每个神经-肌接头处约有五百万受体，只有1/10受体可使用，起到传递神经冲动到达肌肉的作用。由于受体相对过剩，虽然老年人受体数量减少，但功能的变化并不明显。另外，老人神经-肌接头对肌松药的敏感性也没有明显的改变。 三、常用肌松药在老年人中的药理学特点 (一)长效肌松药 1、潘库溴铵、筒箭毒碱和氯二甲箭毒 许多临床研究报道潘库溴铵、筒箭毒碱和氯二甲箭毒在老年人群中药代动力学和药效动力学均有明显的变化。它们的血浆清除率在老年人群中显著降低，导致其肌松作用时效明显延长。另外，这些肌松药绝大多数经肾脏排泄，因而，老年人应用后，自肾脏的排泄也较青壮年缓慢，作用时间延长。Curaldestin等研究75岁以上老年人静注0.1mg/kg潘库溴铵后，其临床有效时间和恢复指数都比年轻人延长约60%左右。但是老年人和年轻人潘库溴铵的量效曲线以及血浆药物浓度-效应曲线并无明显差异。同样，有研究报道老年人筒箭毒碱的血- 浆清除率、表观分布容积均明显降低，消除半衰期明显延长。其恢复指数约为年轻人的一倍。检测血药浓度-效应关系，没有发现与年轻人有显著差异，排除了因老年人神经肌肉接头对筒箭毒碱敏感性变化而导致肌松时效的延长。 2、哌库溴铵和杜什溴铵 同样为长效非去极化肌松药，有临床研究显示派库溴铵和杜什溴铵的药代动力学和药效动力学在老年人和年轻人之间并无十分明显的差异。它们的血浆清除率以及消除半衰期在老年人和年轻人之间相比较为接近。与年轻人相比，老年人杜什溴铵的临床作用时效稍有延长且变异性很大。除此之外，这两种肌松药在老年人的药效学方面另一相似之处是两者在老年人的起效时间均明显长于年轻人的起效时间。 (二)中时效肌松药 1、维库溴铵和罗库溴铵 对于维库溴铵在老年患者中的药代动力学和药效动力学的研究已有不少文献报道，但是这些研究所得出的结论却不尽相同。D Hollander等比较了在60岁以上老年患者和2组低 岁青壮年患者之间连续输注维库溴铵后的药效学，他们得出的结论是维库溴铵在老年于60 患者的恢复时间明显长于青壮年患者。Rupp等同时比较了维库溴铵在老年患者中的药代动力学和药效动力学，他们得出的结论是老年患者(>70岁)维库溴铵的血浆清除率和分布容积明显降低，但是清除半衰期和恢复指数却和青壮年患者无显著差异。Lien等比较了单次静注维库溴铵(0.1mg/kg)在老年患者和青壮年患者中的药代动力学和药效动力学，他们发现老年患者对于青壮年患者维库溴铵的清除半衰期和血浆清除率分别为125,55 vs 78,55min，2.6,0.6 vs 5.6,3.2ml/kg/min，有显著差异。而且老年患者T恢复到25%，75%1对照值的时间以及恢复指数RI均达到青壮年患者的2~3倍，明显延长。在我们先前的研究中观察到即便是单次静注2倍ED剂量的维库溴铵，老年人维库溴铵肌松恢复各项药效学参95 数较青壮年均有所延长。罗库溴铵主要经肝脏代谢，只有小部分经肾脏清除。在老年人，罗库溴铵的血浆清除率降低而表观分布容积增大，因此，其肌松作用时效在老年人明显延长。 2、阿曲库铵和顺式阿曲库铵 由于这两种肌松药有其特殊的代谢途径，即霍夫曼降解和血浆非特异性酯酶水解，并不依赖肝、肾等脏器功能，所以，年龄因素对这两种肌松药的药代动力学和药效动力学并无明显影响。两者的血浆清除率、消除半衰期等药代动力学在老年人和年轻人之间无明显差异，仅稳态分布容积在老年人中有轻度增大。我们先前的研究也表明单次静注顺式阿曲库铵后，临床有效时间以及恢复指数等药效学参数在老年人和青壮年之间无显著差异。Ornstein等以及Sorooshian等同时比较了顺式阿曲库铵的药代动力学和药效动力学，他们的研究表明顺式阿曲库铵在老年患者中其生物相平衡时间延长(keo降低约16%)，这导致效应室(神经肌肉接头)的血浆药物峰值浓度降低，由此，起效时间延长，药效时间也延长。但是同时从另一方面，他们又发现老年患者中，顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大，这导致相反的效果即药物作用时效缩短，所以，最终结果，顺式阿曲库铵的肌松效应在老年患者和青壮年患者之间无显著差异。 (三)短效肌松药 1、米库氯铵 米库氯铵几乎完全通过血浆假性胆碱酯酶水解而代谢，只有大约5%以原型经肾脏清除。所以，只有血浆假性胆碱酯酶的数量或活性发生变化才会影响米库氯胺的代谢和清除以及相对应的肌松作用时效。有研究表明老年人和年轻人米库氯铵的药代动力学以及药效动力学参数无显著差异。也有研究报道老年人假性胆碱酯酶活性虽然在正常范围，但是较青壮年降低约26%，所以该酶对米库氯铵的分解作用也有所降低，导致米库氯铵在老年人的作用时效延长约20~25%。 2、瑞库溴铵 瑞库溴铵是新型短效非去极化肌松药，具有起效快、时效短的特点。其血浆清除率约为8.5~11.1mL/kg/min，稳态分布容积为457mL/kg，消除半衰期为72~88min。对于该肌松药的代谢和清除途径尚未完全明确，推测肝脏代谢为其主要代谢途径，只有大约22%的药物经肾脏排泄。其代谢产物为一3-OH衍生物(ORG9488)，已有研究表明其代谢产物ORG9488的肌松效能和作用时效比母药更强和更长。因而，随着年龄的增加，瑞库溴铵的肌松作用时效延长。因为近几年来瑞库溴铵引起支气管痉挛的临床报道较多， 该肌松药目前已经停止在临床上应用。 综上所述，由于增龄引起的生理和一些病理改变可以造成老年人肌松药药代动力学和药效动力学的变化，对于肌松药在老年人中的应用应该加以重视，注意使用剂量和合理的使用方法。对老年人的肌松效应加以严密监测，尤其是对肌松作用恢复过程中的监测，确保肌松药在老年人中的安全应用。