注射用重组人干扰素a-2b工艺规程

注射用重组人干扰素a-2b工艺规程 技术文件 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 目 页 数 第 1 页 共 页 工艺规程 制定人 制定日期 颁发部门 干扰素车间 审核人 审核日期 颁发份数 批准人 批准日期 生效日期 分发部门 1(产品概述 1.1 产品名称: 商 品 名:隆化诺 通用名:注射用重组干扰素α-2b 英 文 名:Recombinant Human Interferon α-2b for Injection。 汉语拼音:Zhusheyong Chongzurenganraosu α-2b。 1.2 产品代码: 1.3类别:生物药 1.4剂型:冻干粉针剂 1.5规格:?100万单位; ?300万单位 ;(3)500万单位 1.6批量:60000 瓶 1.7性状:本品为白色薄壳状疏松体，加入标示量注射用水后应迅速复溶为澄明液体。 1.8作用与用途:治疗慢性乙型肝炎、肿瘤及其它病毒性疾病。 1.9包装规格:100万单位×10瓶×40盒/箱， 300万单位×10瓶×40盒/箱，500万单位×10瓶×40盒/箱 1.10贮藏:2,8?避光保存。 1.11有效期:2年6个月 1.12批准文号: 100万单位:国药准字S19980006; 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 2页共28 页 工艺规程 300万单位国药准字S19980005; 500万单位国药准字S20000041; 1.13注意事项: 1.13.1 本品冻干制剂为白色疏松体，溶解后为无色透明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则 不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 1.13.2. 以注射用水溶解时应沿瓶壁注入，以免产生气泡，溶解后宜于当日用完，不得放置保存。 1.14禁忌: 2b或该制剂的任何成分有过敏史。 1.14.1. 对重组人干扰素α- 1.14.2. 患有严重心脏疾病。 1.14.3. 严重的肝、肾或骨髓功能不正常者。 1.14.4. 癫痫及中枢神经系统功能损伤者。 1.14.5. 有其他严重疾病不能耐受本品者，不宜使用。 2(处方及处方依据: 2.1处方 2.1.1 规格:100万单位/瓶;批量:60000 瓶 批处方 投料量 重组干扰素α-2b 600亿单位 600亿单位/ 效价 人血白蛋白 240.00g 240.00g/ 效价 20%甘露醇 2400.00g 2400.00g/ 含量 NaHPO 51.96g 51.96g/ 含量 24 NaHPO 32.28g 32.28g/ 含量 24 注射用水加至 60000ml 2.1.2规格: 300万单位/瓶;批量:60000 瓶 批处方 投料量 重组干扰素α-2b 1800亿单位 1800亿单位/ 效价 人血白蛋白 240.00g 240.00g/ 效价 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 3页共28 页 工艺规程 20%甘露醇 2400.00g 2400.00g/ 含量 NaHPO 51.96g 51.96g含量 24 NaHPO 32.28g 32.28g/含量 24 注射用水加至 60000ml 2.1.2规格: 500万单位/瓶;批量:60000 瓶 批处方 投料量 重组干扰素α-2b 3000亿单位 3000亿单位/ 效价 人血白蛋白 240.00g 240.00g/ 效价 20%甘露醇 2400.00g 2400.00g/ 含量 NaHPO 51.96g 51.96g/ 含量 24 NaHPO 32.28g 32.28g/ 含量 24 注射用水加至 60000ml 2.2处方依据: 规格: 100万IU /瓶 国药准字S19980006; 规格: 300万IU /瓶 国药准字S19980005 规格: 500万IU /瓶 国药准字S20000041 2.3生产批件: 药品GMP证书及生产批件复印件:见附录 3(工艺 3.1工艺流程图 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 4页共28 页 工艺规程 说明 原辅料 百级区 万级区 脱包消毒 十万级区 备料a 压缩空气 0.2µm过滤器 配制b 压缩空气 注射用水 无菌过滤c 洗烘瓶e 灌装+半加塞d 胶塞清洗灭菌 西林瓶 冷冻干燥f 胶塞 压塞 铝盖 主要检查项目 轧盖 铝盖处理 a 称量检查 b 配制系统SIP、CIP c 过滤器灭菌+完好性 目检 过滤后药液澄明度 d 装量检查 e 洗瓶澄明度检查 贴签g 标签 f 温度、真空度+时间 g 标签数额平衡 装盒 说明书 装箱 入库 封箱捆轧 外包材 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 5页共28 页 工艺规程 3.2 生产过程及技术参数 3.2.1配料 )核对原料“合格证”上的代号、名称、规格、仓库配料人员应认真对照生产领料单(附件1 有效期，按生产领料单上物料品名及数量仔细称量，在生产核料单(附件2)和配料标签上注明物料的物料编码、名称、批号、重量，由QA中控人员监督复核生产核料单、重量、配料标签与封签，内容无误后，由配料人和复核人共同在生产领料单和核料单签字。配料完毕交车间核料人员。 3.2.2核料 车间核料人员接收生产核料单及由仓库配料间配封好的物料，认真核对物料的品名、规格、批号、重量等，进一步确证无误后，在生产核料单上车间收料处注明日期及签名。将核准物料传递到原辅料暂存间。由配料人员确认电子秤已经校正后，根据核料单上的领取数量核对领来的原辅料的种类、数量。 3.2.3配制过滤 3.2.3.1 主要设备为250L配制罐及过滤系统，所在区域为C级区。 3.2.3.2 确认配制罐及过滤系统已灭菌，操作室无与生产无关的物品。 3.2.3.3 配制罐及过滤系统在线灭菌121?、30min，对0.22μm滤芯做完整性测试(0.2μm?0.31MPa;0.45μm?0.24MPa)(MILLIPORE)。 3.2.3.4 配制过滤过程 A(浓配0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液。 B(按处方量加入浓配0.01mol/L磷酸盐缓冲溶液，甘露醇注射液、再加入人血白蛋白和适量的10?以下注射用水，搅拌均匀，测pH值。 C(辅料溶液pH值的范围应在7.0—7.2之间，如不在此范围内，用0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.01mol/L磷酸溶液调节。 D(将处方量的原液加入配制好的辅料溶液中，加注射用水至规定体积，搅拌均匀测pH值。药液pH值的范围应在6.8—7.3之间，如不在此范围内，用0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.01mol/L磷酸溶液调节。 E(将药液经0.45μm及0.2μm的过滤器精滤，通过管道输送至灌装间。取50ml,药液送质量部QC测pH值、可见异物和细菌内毒素。中间体质量检验合格后，按标示量的100%计算装量。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 6页共28 页 工艺规程 F(过滤结束后，对过滤器进行气泡点试验，0.2μm?0.31MPa;0.45μm?0.24MPa(MILLIPORE) G(将可拆卸的部件送至清洗间清洗，将配制过滤系统在线清洗灭菌。 H(清场，清除与生产无关物品，清洁地面并清除废弃物，经检查合格后，挂上清场合格证。 3.2.3.5 工艺技术要求: (工艺用水:注射用水符合公司内控标准。 A B(注射用水及氮气均应经0.22μm滤膜过滤。 (配制好的药液应在6小时内除菌过滤结束;除菌过滤后的药液应在6小时内灌装完毕。 C D(除菌过滤器在使用前应清洗灭菌。 2.3.4 灭菌物品存放规定: A(不锈钢盘、桶等工器具及灌装机部件经清洗、灭菌后应存放在百级层流下，且存放时间不得超过8小时，否则应重新清洗、灭菌。 B(已灭菌的无菌服只能当班使用。 3.2.4洗瓶 3.2.4.1洗烘瓶:主要设备为QCL40立式洗瓶机和KSZ920/120A隧道式灭菌烘箱，所在区域为D级洁净区，隧道烘箱出口在灌装A级区。 3.2.4.2 生产流程: 管制抗生素瓶 循环水超声波清洗 循环水冲洗2次 压缩空气吹1次 注射用水冲洗1次 瓶 灌 装 冷 却 330?灭菌 压缩空气吹2次 2.4.3 生产过程: 3. A. 理瓶 ---根据内包材配料/核料单核对领取批量的2ml管制抗生素瓶; ---在理瓶间(控制区)除去内包装，码盘过程中检查有无缺陷，经传递窗传入瓶暂存间。 B. 生产前准备 ---清场检查，更换模具; ---各传动部件检查，滤芯气泡点试验，水电气检查，超声波、循环泵和各管路检查; 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 7页共28 页 工艺规程 ---隧道烘箱网带检查，往清洗槽注水，更换本批生产状态标志，准备生产。 C. 清洗灭菌操作 ---将隧道式干热灭菌器打开预热，设定灭菌温度330?; ---打开洗瓶机超声波，开启循环泵、增压泵和相关清洗管路，按生产流程进行清洗、灭菌、干燥。 D. 生产操作全过程应随时注意观察设备的运行状况和各仪指示变化，发现异常及时报告并妥善处理，保证生产的正常进行。 E. 停机 ---停止洗瓶相关操作，关闭注射用水、压缩空气，清洗槽排空; ---隧道烘箱在管制抗生素瓶全部传出后进行 “日间停止”操作。 F. 打印隧道烘箱灭菌记录，并将记录贴在批生产记录上。 G. 记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 H. 清场 ---将本批剩余未清洗瓶子退库; ---不锈钢盘、工器具等清洗消毒后保存; ---滤芯气泡点试验; ---清洁设备表面、墙面、地面、地漏等; ---清场结束由IPC人员检查并发放清场合格证。 3.2.4.4 工艺技术要求: A. 工艺用水:注射用水符合公司内控标准。 B. 循环水经1.0μm过滤器过滤，注射用水及压缩空气经0.22μm过滤器过滤，每批生产前后均需作0.22μm滤芯完整性测试。 C. 循环水压力0.2,0.4MPa，注射用水压力0.2,0.4MPa，压缩空气压力0.2,0.4MPa。 D. 洗净的瓶子在传送时应有防止污染的措施，并应在2小时内灭菌。 E. 灭菌后的瓶子应在100级层流下存放，并在8小时内使用完，否则应重新清洗、灭菌。 3.2.5胶塞处理 3.2.5.1 主要设备为KJCS-5全自动胶塞清洗机，所在区域为C级洁净区，出料口在无菌万级区局部百级下。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 8页共28 页 工艺规程 3.2.5.2 生产流程: 干燥 出料 冷却70? 注射精洗5min 纯蒸汽灭菌121?，30min 喷淋 3.2.5.3 生产过程: A(根据内包材配料/核料单核对领取相应规格的胶塞，并核对数量。 B(生产前准备:清场检查，滤芯气泡点试验，水电气检查，更换本批生产状态标志，准备生产。 C. 参数设定及核对: 注射精洗时间 灭菌时间 灭菌温度 5分钟 30分钟 121? 真空干燥时间 真空干燥循环次数 出料温度 15分钟 70? 2 D(加料:将胶塞放入进料桶中，真空吸料。 E(清洗灭菌:按设定程序进行清洗、灭菌、干燥。 F. 生产操作全过程应随时注意观察设备的运行状况和各仪表指示变化，发现异常及时报告并妥善处理，保证生产的正常进行。 G. 出料:由无菌万级区的出料人员操作，设备运行结束后打印本批操作记录，并将其附在批生产记录中。 H. 记录:及时、准确、完整地填写批生产记录及其它相关记录。 I. 清场 ---将本批剩余胶塞退库，清洗胶塞机腔体; ---滤芯气泡点试验; ---清洁设备表面、墙面、地面、地漏等; ---清场结束由QA人员检查并发放清场合格证。 2.3.2.3工艺技术要求: A. 工艺用水:注射用水符合公司内控标准。 B. 注射用水及压缩空气经0.22μm过滤器过滤，生产前后均需作完整性测试。 C. 灭菌后的胶塞应在100级层流下存放在洁净、干燥、无菌的不锈钢桶内，并应在8小时内使用 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 9页共28 页 工艺规程 完。 3.2.6铝盖处理 3.2.6.1 主要设备为KJCS-5全自动铝盖清洗机，所在区域为C级洁净区，出料口在百级区域。 3.2.6.2 生产流程: 干燥 出料 冷却70? 注射精洗5min 纯蒸汽灭菌121?，30min 喷淋 3.2.6.3 生产过程: A(根据内包材配料/核料单核对领取相应规格的铝盖，并核对数量。 B(生产前准备:清场检查，水电气检查，更换本批生产状态标志，准备生产。 C. 参数设定及核对: 注射精洗时间 灭菌时间 灭菌温度 5分钟 30分钟 121? 真空干燥时间 真空干燥循环次数 出料温度 15分钟 2 70? D(加料:将铝盖放入进料桶中，真空吸料。 E(清洗灭菌:按设定程序进行清洗、灭菌、干燥。 F. 生产操作全过程应随时注意观察设备的运行状况和各仪表指示变化，发现异常及时报告并妥善处理，保证生产的正常进行。 G. 出料:由C级区的出料人员操作，设备运行结束后打印本批操作记录，并将其附在批生产记录中。 H. 记录:及时、准确、完整地填写批生产记录及其它相关记录。 I. 清场 ---将本批剩余铝盖退库，清洗铝盖机腔体; ---滤芯气泡点试验; ---清洁设备表面、墙面、地面、地漏等; ---清场结束由QA人员检查并发放清场合格证。 3.2.6.4 工艺技术要求: 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 10页共28 页 工艺规程 A. 工艺用水:纯化水符合公司内控标准。 B. 压缩空气经0.22μm过滤器过滤，生产前后均需作完整性测试。 C. 灭菌后的铝盖应在100级层流下存放在洁净、干燥、无菌的不锈钢桶内，并应在8小时内使用完。 3.2.7灌装加塞 主要设备为DGS-8灌装加塞机，所在区域为A级区。 3.2.7.1生产流程: 灌装 半压塞 管制抗生素瓶 冲氮 3.2.7.2生产过程: A. 生产前准备 ---清场检查，安装模具并用75%酒精擦拭; ---水电气、层流装置检查，终端滤芯气泡点试验，更换本批生产状态标志。 ---从对开门烘箱取出已灭菌的工器具，安装振荡盘和陶瓷泵、连接灌装管路; ---胶塞出料后转移至百级下备用; ---与配制人员协作完成药液的压滤，将缓冲罐转移至灌装区百级下，与计量泵相连接; ---确认管制抗生素瓶清洗、干燥灭菌合格(由QA人员确认)。 B. 生产操作 ---开启主机，排除系统内气泡; ---试装，检查可见异物及调节装量; ---启动输送带、理塞、真空泵，选择“无瓶不灌”; ---调节灌装速度，在出料口将灌装好的产品整齐地排列在不锈钢盘内放入冻干机内。 ---灌装过程每小时取1次样(每次每灌装头1支，共8支)，检查装量及可见异物。 C.灌装结束后，排出剩余药液，收集至容器中，贴上可回收标签传递至配制岗位存放。 D.终端滤芯气泡点试验。 E.记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 F. 清场 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 11页共28 页 工艺规程 ---将剩余胶塞、管制抗生素瓶收集清理，作报废处理; ---可拆卸部件及工器具传至非无菌万级区工器具清洗间进行清洗、灭菌; ---75%酒精清洁设备表面、墙面、地面、层流装置等; ---清场结束由QA人员检查并发放清场合格证。 3.2.7.3工艺技术要求 A(控制装量1.0 ml。 B(无可见异物。 3.2.8冻干 3.2.8.1主要设备为上海远东YO-20(CIP.SIP)型真空冷冻干燥机 3.2.8.2 生产流程: 压塞 出料 预冻 一次升华 二次干燥 保温 3.2.8.3 生产过程: A. 生产前准备 ---清场检查，确认设备已清洁、灭菌干燥; ---检查设备各装置仪表的运行情况，更换本批生产状态标志，准备生产。 B. 预冻:依次开启循环泵、压缩机，对制品降温。当制品温度降至?-40?时，设定导热油温度为-45?保温2小时;并对捕水器进行制冷，使其降温至-55?以下。 C. 一次升华:依次开真空泵、小蝶阀、中隔阀、罗茨泵，选择掺气程序，设定真空度为15Pa，当前箱真空达到设定值时，将导热油温度设定为-20?，保持1小时;将导热油温度设定为0?，保持1小时，将导热油温度设定为5?，保持2小时，将导热油温度设定为10?，保持2小时，将导热油温度设定为15?，保持1小时，将导热油温度设定为20?，保持1小时,观察制品的干燥层和冻结层的交结面应到达瓶底并消失，否则继续保温。 D. 二次干燥:将导热油温度设置在35?，保持4小时;观察冻干曲线，制品温度曲线趋于平稳且接近设定温度30?时，二次干燥结束。 E. 保温3小时。 F. 保温结束前半小时关闭真空控制。当前箱真空度?2Pa时，关闭中隔阀，做压力回升试验，60 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 12页共28 页 工艺规程 秒内压力升高值应小于1Pa，否则继续保温。 G. 打开中隔阀，自动压塞;停机出料。 H. 在线清洗: 出料结束后启动程序进行清洗。 I. 记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 J. 清场 ---清洁冻干机设备、墙面、门窗、地面、地漏等; ---清场结束由QA人员检查合格后发放清场合格证。 3.2.8.4 工艺技术要求 A. 生产全过程应密切注意温度和真空度的变化情况，并随时监控冻干曲线和冻干报表。 B. 设备运行时密切注意压缩空气、冷冻水、纯蒸汽、注射用水等生产介质的供应情况，观察设备 运行情况，防止设备受损或影响产品质量。 C.冻干机灭菌条件为: 121?，30min;清洗、灭菌有效期为24h。 3.2.9轧盖 3.2.9.1主要设备为ZG-300C轧盖机，所在区域为C级区，进瓶端输送网带设局部百级层流装置。 3.2.9.2生产过程: A(根据内包材配料/核料单核对领取相应规格的铝塑组合盖，并核对数量。 B(生产前准备 ---清场检查，动力电源检查; ---安装模具并用75%酒精擦拭，更换本批生产状态标志，准备生产。 C. 轧盖操作:调节理盖机速度使铝盖满布轨道，启动输送带，调节轧盖速度?150瓶/分。 D. 记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 E. 清场 ---生产结束，将不合格品标明品名、批号、数量传至不合格品间; ---剩余铝盖用洁净塑料袋装好贴签退库; ---清洁设备表面、墙面、地面、输送带层流装置等; ---清场结束由QA人员检查并发放清场合格证。 2.3.7.2工艺技术要求 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 13页共28 页 工艺规程 A. 初检:紧密，不松动，边缘整齐，无切皮。 B. 紧密性检查:一手按瓶，一手大拇指、食指、中指卡住瓶盖边缘呈三角直立，向一方轻轻拧盖，以拧不动为合格。 3.2.10灯检 3.2.10.1冻干粉针在普通照明光环境下进行目检。 3.2.10.2生产过程: A(生产前准备:清场检查，灯检仪器检查，更换本批生产状态标志，准备生产。 B. 灯检: ---核对待检品名称、规格及数量; ---灯检工用各自的色标笔在铝盖上标记。 C. 若有下列情形作为不合格品处理: ---瓶子外观即瓶身、瓶底如有裂纹、瑕癖及瓶外壁不洁等。 ---冻干药品外观有明显塌料、熔化现象。 ---铝盖松动、裙边、皱折、卷边、铝盖轧破等封口不良。 ---铝盖塑料部分松动较大、缺损、外形不规则、较脏或混有其它类型的铝盖。 ---检出色块、玻璃屑、纤维或其它异物。 D. 灯检合格品插上“已合格”标志、未检产品插上“待检”标志。灯检可回收品和不可回收品必须严格区分统计管理。 E. 记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 F. 清场 ---如果一天不能检完，应将未检的产品送回原存瓶架，不合格品送至不合格品间并计数、登记、签名; ---检查合格的产品整齐码放在不锈钢盘中，放上合格标签，转入外包或贴上物料标签转入灯检暂存间上锁存放; ---清洁灯检台面、地面等;清场结束由QA人员检查合格后，发放清场合格证。 2.3.8.2工艺技术要求 A. 灯检员视力应在0.9以上，无色盲，每年检查一次。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 14页共28 页 工艺规程 B. 灯检人员每2小时应休息一次，每次15分钟。 3.2.11贴签包装 3.2.11.1主要设备为KK916贴签机和批号打印机。 3.2.11.2生产过程: A. 生产前准备 ---清场检查，电源、压缩空气检查; ---检查贴签机、喷码机、打码机、打包机运行是否正常，更换本批生产状态标志。 B. 领取包装材料 ---由外包班长到仓库领取包装材料并核对品名、入库序号、规格、数量; ---将领来的瓶签、说明书、合格证放入标签柜内，小盒及大箱整齐地码放在外包材料存放间。 C. 准备药品:将待包装药品自灯检暂存间转入包装间，并核对品名、规格及数量。 D. 贴签 ---根据批包装指令在瓶签上刻印正确生产日期，有效期，批号; ---QA负责核对、检查，要求端正、适中、牢固，批号等清楚正确，字迹清晰。 E. 打码 ---小盒、大箱需喷印或打印产品的生产日期、批号、有效期; ---QA负责核对、检查，要求清晰准确、无遗漏。 F. 包装:将已贴标签的产品每10只放入1小盒中，并在小盒中放入1张说明书。每个大箱装20个小盒和1张合格证。 G. 装箱，包装规格: 100万单位×10瓶×40盒/箱; 300万单位×10瓶×40盒/箱; 300万单位×10瓶×40盒/箱。 H. 合格证:每箱1张，并按批包装指令刻品名、规格、批号、包装规格。 I. 产品零头:每批包装结束后产生的零头核对数量后，单独装箱，放入合格证，并在合格证上标明零头数量，外箱上贴上标签。经QA人员核对后入库。 J. 入库 ---入库人员在仓库指定的库位将本批的产品码放整齐; ---与仓库相关人员进行交接，装零头的箱子应特殊说明，并核对入库数量; ---仓库管理人员复核验收后，在入库单上签字，并将入库单带回车间。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 15页共28 页 工艺规程 K. 记录:认真、及时、完整填写批生产记录及其它相关记录。 L. 清场 ---清点不合格品，用塑料袋装好，贴上标签，转入不合格品间; ---清点剩余及报废的标签、说明书、合格证数量及报废数量，将剩余的包装材料核实数量后，退库; ---将报废的包装材料核实数量后销毁; ---检查包装区域内无遗留产品、半成品、瓶签、说明书、合格证等包装材料; ---贴签机、打码机、打包机、操作台等; ---清洁墙面、门窗、地面等;清场结束由QA人员检查合格后发放清场合格证。 2.3.9.2工艺技术要求 A. 如果同一批产品不能在同一天内包装结束，则包装完的成品应在当天入库，未包装好的产品应记录数量后锁在存放柜里。 B. 所有标签类文字材料需严格管理，控制包材偏差，防止包装材料在包装过程中流失。 3.3主要岗位定员 岗位 配料 洗瓶 洗塞 灌装 冻干 铝盖处理 轧盖 灯检 包装 人数 2 2 1 6 1 1 2 3 8 3.4主要岗位环境级别 区域 配料 洗瓶 洗塞 灌装 冻干 铝盖处理 轧盖 灯检包装 级别 C级 D级 C级 A/B级 C级 A/C级 一般区 3.5生产过程质量控制要点: 工 序 监 控 要 点 频 次 1(细菌内毒素?0.25EU/ml 1次/周 2(电导率?1.0μs/cm 1次/周 注射用水 3(80?以上保温或65?以上保温循环 随时/每班 4(pH值、氯化物、铵盐 1次/2h 1(胶塞漂洗水澄明度白点毛点总数?8个/150ml,水分?3% 胶塞处理、 1次/2h 西林瓶洗涤 2(西林瓶灌装过滤水检查澄明度白点毛点总数?3个/5瓶 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 16页共28 页 工艺规程 配料称量 核对称量 每批 1(在线清洗 配制 2(在线灭菌 每批 3(核对总体积 1(气泡点试验 0.2μm?0.31MPa 过滤前后 过滤 0.45μm?0.24MPa(MILLIPORE) 2(清洗 3. pH值 4. 中间体含量 每批 灌装、加塞 1. 过滤药液澄明度 每批 2. 灌装后澄明度 1次/h 3. 灌装量检查 1次/30min 4. 浮游菌监测 每批 5.尘埃粒子测试 每批 冻干 1. 冻干曲线 2. 在线清洗 3. 在线灭菌 每批 轧盖 轧盖紧密度和外观 随时/每班 1. 密封完好性 随时/每班 目检 2. 冻干制品外观检查 1. 标签数额平衡 每批 贴签、包装 2. 包装质量检查 3. 清场检查 1. 无菌 2. 内毒素检查 每批 成品 3. 化学项目检查 4. BPR 3.6技术安全 3.6.1进入洁净区(室)人流和物流严格分开。 3.6.2各工序生产结束后由岗位操作人员进行平衡率、收率的计算，防止产生偏差等事故。发现计 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 17页共28 页 工艺规程 算收率与理论收率的比值超出了合理的范围，有显著差异，则必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，经批准方可按正常产品处理或进行下一步的生产。 3.6.3生产操作严格按工艺流程进行，各生产工序衔接合理。 3.6.4每一生产操作间，每一盛物容器、设备应能够表明正在加工的产品、名称、规格、生产批号等状态标志。每一贮存间，对每批产品应有效隔开，并标明品名、规格、生产批号等，挂上明显的合格(不合格或待检)标示卡。 3.6.5对生产用计量容器、衡器以及测定测试仪器、仪表，定期进行必要的检查(或校正)，超过计量检定有效期的计量仪器不得使用。 3.7工艺卫生 3.7.1配药罐上用于向管路压送药液的压缩空气须经净化过滤后使用。 3.7.2内包材均应符合药用要求。 3.7.3原辅料、内包材的领料按传递程序执行。为避免包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境，在物料入口除去外包装;对于不能除去外包装的物料，应除去表面尘埃，擦拭干净后才 能通过气闸进入生产区。 3.7.4洁净工作服的洗涤、整衣应在洁净环境下进行。 3.7.5生产各工序所用设备的清洁，均按生产设备清洁程序执行。可移动设备及部件在工器具清洗室清洗、消毒，不可移动的设备在各处岗位区域进行清洗。 3.7.6洁净区(室)在生产前及生产结束后，执行严格的清场，由岗位操作人员进行清场和自查，由质量部人员复查，发放“清场合格证”。 3.7.7生产厂房及环境的卫生按清洁程序清洗，并定期(D级每三个月、C级每一个月)进行尘埃粒子及活微生物的监测。 3.7.8生产操作区内不得存放非生产物料，严禁吸烟和带入(或贮存)生活用品、食品及个人杂物等。 3.7.9人员卫生按人员清洁卫生制度执行，并定期检查身体，建立健康档案。 3.8消耗定额 A、规格:100万单位/瓶 批量:60000瓶 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 18页共28 页 工艺规程 消耗定额:见下表 材料 代号 物料名称 需料量 单位 重组干扰素α-2b 600亿 单位 人血白蛋白 240.00 g 原 20%甘露醇 2400.00 辅 g 料 NaHPO 51.96 24 g NaHPO 32.28 24 g 管制抗生素瓶(2ml) 60000 只 内 包 丁基橡胶抗生素瓶塞(20-D2) 60000 只 材 抗生素瓶铝塑组合盖(ZB-20B) 60000 只 大箱 150 只 标签 60000 张 说明书 6000 张 外 包 中盒 6000 套 材 合格证 150 套 塑料托 6000 套 B、规格:300万单位/瓶 批量:60000瓶 消耗定额:见下表 材料 代号 物料名称 需料量 单位 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 19页共28 页 工艺规程 重组干扰素α-2b 1800亿 单位 人血白蛋白 240.00 g 原 20%甘露醇 2400.00 辅 g 料 NaHPO 51.96 24 g NaHPO 32.28 24 g 管制抗生素瓶(2ml) 60000 只 内 包 丁基橡胶抗生素瓶塞(20-D2) 60000 只 材 抗生素瓶铝塑组合盖(ZB-20B) 60000 只 大箱 150 只 标签 60000 张 说明书 6000 张 外 包 中盒 6000 套 材 合格证 150 套 塑料托 6000 套 C、规格:500万单位/瓶 批量:60000瓶 消耗定额:见下表 材料 代号 物料名称 需料量 单位 重组干扰素α-2b 3000亿 原 单位 辅 人血白蛋白 240.00 料 g 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 20页共28 页 工艺规程 20%甘露醇 2400.00 g NaHPO 51.96 24 g NaHPO 32.28 24 g 管制抗生素瓶(2ml) 60000 只 内 包 丁基橡胶抗生素瓶塞(20-D2) 60000 只 材 抗生素瓶铝塑组合盖(ZB-20B) 60000 只 大箱 300 只 标签 60000 张 说明书 6000 张 外 包 中盒 6000 套 材 合格证 300 套 塑料托 6000 套 3.9收率及物料平衡 物料流程 平衡率 收率 a=实际投料量 b=灌装数量 + e + fb×c+ db×c 111 c=实际装量 =------------------ × 100% =---------- × 100% d=剩余药液量 a a 1 e=取样量 合理范围: 98.0,100.0% 合理范围:95.0,100.0% 1 f=废液量 1 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 21页共28 页 工艺规程 + gh + fh 21 h=冻干合格品数量数量 =------------ × 100% =-------- × 100% f=报废数量 2 R R g=可回收品 1应等于100.0% 合理范围:95.0,100.0% I=轧盖后得到的数量 + g+ e I + fI+e322 2f=报废数量 =-------------- × 100% =-------- × 100% 3 g=可回收品 h h 2 e应等于100.0% 合理范围:99.0,100.0% =取样量 2 J=灯检合格数量 + g + e J +fJ+e433 3f=报废数量 =----------------- × 100% =------- × 100% 4 g=可回收品 I I 3 e=取样量 应等于100.0% 合理范围:98.0,100.0% 3 K=入库数量 + g+ e K + fK+e544 4f=报废数量 =----------------- × 100% =-------- × 100% 5 g =可回收品 J J 4 e=取样量 应等于100.0% 合理范围:99.0,100.0% 4 K M×c+ d+ e+ f111 最终成品率=------------- × 100% 最终物料平衡率= --------------------- × 100% a/20 a 合理范围 98.0,100.0% 合理范围 90.0,100.0% (M=K+ f + g+ f+ g+ e+f + g + e+ f+ g+ e) 21322433544 3.10环境保护 生产中产生少量的废水，多为冲洗配液系统、灌装系统的废水，几乎不含药物成分，能达到污水二级排放标准，不需处理直接排放。 不合格品、废品的处理: 灌装中装量不合格品回收后重新灌装。包装中由于外包材破损的不合格品进行重新包装;由 于瓶子破损的不合格品作为废品处理。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 22页共28 页 工艺规程 3.11设备一览表及主要设备生产能力 序号 设备名称 设备型号 生产厂家 设备编号 1 立式洗瓶机 上海新旭发 2 隧道式灭菌烘箱 上海新旭发 3 胶塞清洗机 温州亚光机械制造有限公司 4 配制罐 5 灌装加塞机 上海新旭发 6 真空冷冻干燥机 上海远东制药机械有限公司 7 真空冷冻干燥机 上海远东制药机械有限公司 8 轧盖机 9 贴签机 10 对开门灭菌烘箱 11 脉动蒸汽灭菌柜 12 脉动蒸汽灭菌柜 13 铝盖清洗机 4(质量标准 4.1原辅料质量标准 重组干扰素α-2b 质量标准依据:《中国药典》2005年版该品项下。 标准: 【性状】 本品为无色澄明液体。 【检查】 蛋白质含量测定:应符合规定; 比活性:?1.0×108IU/mg; 效价测定:应符合规定; 纯度测定:?95%; 细菌内毒素:应符合规定; 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 23页共28 页 工艺规程 鼠IgG残留量:应符合规定; 分子量测定:19.2KD?10%; 残余外源性DNA:?100μg; 残余抗生素活性:应符合规定。 6.7 等电点:4.0- 紫外光扫描:最大吸收波长为278?3nm 宿主菌蛋白残留量:不高于总蛋白的0.1% ,20?以下保存。 【贮藏】 人血白蛋白 质量标准依据:本企业质量标准。 标准: 【性状】 冻干制剂应为白色或灰白色疏松体，无融化现象。液体制剂和冻干制剂重溶后，应为略 粘稠，黄色或绿色澄明液体，不应有异物、混浊和沉淀。 【检查】 按照《中国药典》人血白蛋白制造及检定规程的各项规定进行试验，均应符合规定。 【HIV】 不得检出。 【HBsAg】不得检出。 【贮藏】 液体制剂2,8?遮光保存;冻干制剂在8?以下遮光保存。 质量标准依据:本企业质量标准。 标准: 【性状】 本品为无色的澄明液体。 【鉴别】 应呈正反应。 【检查】 pH值:应4.5,6.5; 细菌内毒素:应,0.5EU/ml; 无菌:应符合规定。 【含量测定】 含甘露醇(C6H14O6)应为标示量的95.0%,105.0%。 【贮藏】 避光、密闭保存。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 24页共28 页 工艺规程 磷酸氢二钠(NaHPO) 24质量标准依据:本企业质量标准 标准: 【性状】 本品为无色结晶，溶于水，在干燥空气中易风化。 【检查】 酸碱度:pH值应为9.1,9.4; 溶液澄清度:应符合规定; 铁:应?0.0005%; 重金属?0.0005%; 砷:应?0.0005%。 【贮藏】 密封保存。 磷酸二氢钠(NaHPO4?HO) 22质量标准依据:《中国药典》2005年版二部该品项下 标准: 【性状】 本品为无色结晶或白色结晶性粉末;无臭，味咸、酸;微有潮解性。 【检查】 酸度:pH值应为4.1,,.5; 干燥失重:减失重量应为10.0%,15.0%; 重金属:不得过百万分之十; 氯化物、硫酸盐、铝盐、钙盐、砷盐:应符合规定。 【含量测定】 本品按干燥品计算，含NaH2PO4不得少于98.0%。 【贮藏】 密封保存。 4.2中间体质量标准 质量标准依据:本企业质量标准 标准 【性状】 本品为无色澄明液体; 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 25页共28 页 工艺规程 【检查】 pH 值:6.8,7.3; 澄明度:应符合规定; 细菌内毒素:应符合规定; 4.3成品质量标准 质量标准依据:《中国药典》2005年版三部该品项下。 标准: 【性状】 应为黄色薄壳状或白色疏松体，加入1ml注射用水溶解后，溶液应澄清、透明、无肉眼 可见的不溶物 【鉴别】应呈正反应 【检查】 pH值:6.5,7.6; 水分:?3%; 溶液澄明度:应符合规定; 无菌:应符合规定; 异常毒性:应符合规定; 热原质:应符合规定; 【效价测定】 应为标示量的80%,150%。 4.4 包装材料的质量标准 标 签, 说 明 书 【文字内容】见包装材料标准 。 【质量标准】依据本企业质量标准。材质符合设计要求，文字内容正确、无误，版式依设计稿为 准，其它依本企业质量标准执行。 纸 盒 【文字内容】以100万单位为例 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 26页共28 页 工艺规程 100万单位 隆 化 诺 (注射用重组人干扰素α-2b) 100万IU×10支/盒 国药准字S19980006 【作用】 抗病毒，抗肿瘤，调节免疫功能 【用途】 治疗慢性乙型肝炎，肿瘤及其它病毒性疾病 【用法】 用1ml注射用水溶解后，供皮下肌肉或病烘注射。详见使用说明书 【贮存】 2—8?避光保存 批 号: 生产日期: 有效期至 厂址:江苏省苏州市, 电话:0512—67533275、67530034, 【质量标准】材质符合设计要求，文字内容正确、无误，版式依设计稿为准，其它依本企业质量 标准执行。 合 格 证, 纸箱 【文字内容】 隆 化 诺 注射用重组人干扰素α-2b(以100万单位为例) 规格: 100 万单位×10瓶×20盒(10瓶/盒，20中盒/箱)。 3体积:0.28m×0.27m×0.1m=0.00756m 批准文号:国药准字S19980006 批 号: 生产日期: 年 月 日 有效期至 年 月 数量:200瓶 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 27页共28 页 工艺规程 重量:3.6Kg 苏州新宝制药有限公司 贮存条件:2—8?避光保存 厂址:江苏省苏州市城北公路2号桥 67533275 、67530034 电话:0512— 邮编:215008。 【质量标准】材质符合设计要求，文字内容正确、无误，版式依设计稿为准，其它依本企业质量 标准执行。 版 本 号 No.01.00 注射用重组人干扰素a-2b 题 目 页 数 第 28页共28 页 工艺规程 5.最终包装形式的稳定性考察 本产品最终包装形式为管制抗生素瓶，将灌封好的产品(三批)于室温条件下长期留样观察，于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样试验，考察其性状、酸度、有关物质和含量等(附质技部检验报告)。 时间(月) 0 3 6 9 12 18 24 36 项目 性状 酸度 有关物质 含量 性状 酸度 有关物质 含量 性状 酸度 有关物质 含量 6.变更历史 序号 修订日期 文件修订原因及内容简述 修订前版本号 修订后版本号