溶酶体贮积病累及心脏的临床表现（可编辑）

溶酶体贮积病累及心脏的临床现（可编辑） 溶酶体贮积病累及心脏的临床表现 ? 6 0 6 6中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 3 1 ) 0 2 年 7 月 第 7 卷 第 3 1 期 C hi n J C l i n i i c ns a ( E l n t o c e r i c E d i t i n o ) , J u l y 3 1 0 2 1 , , V l o 7 , . N o . 3 1述? 综 溶 酶 体 贮 积 病 累 及 心 脏 的 临 床 表 现 田庄 郭潇潇 溶 酶 体 是 一 种 细 胞 器 , 其 内 含 有 0 6 多 种 酸 性 水 解 酶 , 这 些 体细胞膜 上的氨 基 酸 蛋 白 , 目 前 已 知 的 功 能 主 要 是 参 与 分 子 伴 发 生数量 酶或功能 异常时 就会导 致 特 定 生 物 分 子 不 能 被 正 常 降 侣 介导的 自体吞 噬过程 , 缺 乏后 可 能 会 导 致 自 噬 小 体 功 能 障 碍 、 解, 从而 贮积在 组织细 胞内 , 引发 一 系 列 疾 病 统 称 为 溶 酶 体 贮 积 细 胞器运 动力丧 失 。 由 于 P M A L 2 唱 主要分 布在心 肌 、 骨骼肌和 脑 [ 1 ] 症( l a m o s o s y l e g a r o t s e s a e s i d , D S L ) 。 D S L 的 心 脏 受 累 比 较 常 组 织中, 因此 n o n a D 病主要 表现为 以上脏器 的受累 。 见, 对患 者预后 有重要 影响 , 本文 将 对 几 种 主 要 累 及 心 脏 的 D S L n o n a D 病是 X 连 锁 遗 传 疾 病 , 男 性 患 者 通 常 发 病 早、 进 展 的临 床特点 进行总 结 , 提高对 这些疾 病的认 识。 快 、 预 后差。 文献报 道 男 性 患 者 常 在 0 2 岁 之 前 发 病 , 临 床 表 现 一、 糖原贮 积病 ( n e g o c y l g e g a r o t s e s a e s i d , D S G ) ? a 型 主 要为骨 骼肌 病 、 智 力 发 育 迟 缓 和 心 肌 病 变 。 心 脏 受 累 主 要 表 称 又 e p m o P 病, 是一 种常染 色体隐 性 遗 传 病 , 系 溶 酶 体 内 参 现 为 左 心 室 肥 厚 ( 约 8 8 % 0 0 ) % 1 , ~ 通 常 为 显 著 、 向 心 型、 对 称 与 葡 萄 糖 降 解 的 1 , 4 唱 α 葡 萄 糖 苷 酶 ( d i c a 唱 α 唱 D 唱 e s a d i s o c u l g , 性 肥厚, 室壁 厚度最 厚可达 5 6 m m , 大 多 数 无 左 心 室 流 出 道 的 梗 A A G ) , 即 酸性麦 芽糖 酶 缺 乏 , 导 致 糖 原 及 麦 芽 糖 贮 积 在 细 胞 胞 阻 。 也有 少数 患 者 ( 2 1 ) % 表 现 为 左 心 室 的 扩 大 和 收 缩 功 能 减 浆和 溶 酶 体 内, 全 身 系 统 均 可 受 累 , 其 中 骨 骼 肌、 心 肌 和 肝 脏 最 低 。 心电 图检 查 显 示 常 常 会 有 预 激 综 合 征 2 % 6 8 ) % , ~ ( 畅 8 6 其 [ 2 ] 容易 被累及 。 次 有显著 的左心 室高电 压 和 T 波 深 倒 、 房 室 传 导 阻 滞 和 房 性 心 1 1 ] [ 9 唱 根据临 床表现 分为婴 儿期起 病 的 早 发 型 和 幼 儿 及 成 人 期 起 律 失常等 。 女 性 P M A L 2 唱 基因 缺陷者 临床表 现 不 一, 可 以 无 病的 晚发型。 早 发 型 起 病 早、 病 情 重 、 进 展 快, 患 儿 出 生 后 不 久 任 何心脏 受累表 现 , 或者仅 出现 预 激 综 合 征 和 房 性 心 律 失 常 , 也 即出 现多器 官功能 异 常 , 其 中 3 8 0 % 0 % 1 ~ 出 现 心 脏 受 累 , 主 要 可 以出现 左心室 肥厚或 扩大伴 心 功 能 不 全 。 表 型 不 一 的 原 因 可 糖 原贮积 是在心肌 细 胞 内 导 致 的 显 著 左 右 心 室 肥 厚 , 心 室 腔 正 能 是 X 染色体 失活偏 倚, 即 临 床 表 现 较 重 的 女 性 恰 好 是 未 发 生 常或 缩小, 约 6 % 甚至 可 以 出 现 左 心 室 流 出 道 梗 阻 ; 起 病 时 左 心 P M A L 2 唱 基因突 变的 X 染 色 体 失 活。 女 性 出 现 心 脏 症 状 或 心 电 室收 缩功能 多为正 常 , 如果没 有 酶 替 代 治 疗, 通 常 快 速 进 展 为 严 图 异 常 的 年 龄 较 男 性 晚 ( 8 2 岁 ) , 合 并 预 激 综 合 征 较 少 [ 1 1 ] 重的 收 缩 性 心 力 衰 竭。 G C E 表 现 为 R P 间 期 缩 短、 宽 S R Q 波 和 7 ) % 畅 ( 6 2 。 n o n a D 病临床 恶 化 通 常 比 较 迅 速, 从 无 或 轻 微 症 复极 异常( 或者是 预 激 综 合 征 ) 。 除 此 以 外 患 者 有 肝 脏 肿 大 、 因 状 、 左 心室收 缩功能 正常发 展至终 末期心 力衰竭 的平均时 间 为 6 骨骼 肌受累 表现低 张力 、 喂养 困 难 和 呼 吸 衰 竭。 病 情 进 展 迅 速, 个 月, 如果不 进行心 脏移植 , 男 性 患 者 一 般 在 0 2 岁 左 右, 女 性 患 [ 3 ] 如无 酶替代 治疗一 般 1 岁前 死于心 肺 功 能 衰 竭 。 晚 发 型 患 者 者 在 0 4 岁 左 右 死 于 左 心 室 收 缩 功 能 不 全 所 致 的 充 血 性 心 力 衰 由于 残存部 分 A A G 活 性 , 多 于 儿 童 甚 至 成 人 期 起 病, 主 要 累 及 竭 、 恶 性心律 失常或 猝死 。 n o n a D 病常容 易出现 恶性室 性心 律 失 近 端 四 肢 肌 、 呼 吸 肌 和 吞 咽 肌 , 通 常 无 左 心 室 肥 厚 和 心 力 衰 竭 ; 常 , 约 0 5 % 为难 治性, 即使植 入心 脏 自 动 除 颤 器 ( D C I ) 也 无 法 将 [ 0 1 ] 病情 进展较 慢 , 呼 吸 衰 竭 是 其 主 要 死 亡 原 因 。 也 有 一 些 病 例 报 其 转复 。 道成 人型 e p m o P 病患 者表现 为左心 室扩大 伴 收 缩 功 能 减 低 和 传 心 脏受累 除外 0 0 1 % 0 7 % , ~ 的 男性患 者 和 0 5 % 的 女 性 患 者 [ 4 ] 导异 常 , 因此对 于表现 为不 明 原 因 “ 扩 张 型 心 肌 病 ” 的 成 人 要 存 在 认 知 功 能 障 碍 , 大 多 数 患 者 为 轻 度 , 表 现 为 感 知 速 度 减 慢 , 考虑 e p m o P 病 的可能 。 注 意力分 散 , 言语能 力 差 等。 0 8 % 的 男 性 患 者 和 0 5 % 的 女 性 患 实验室 检查显 示血清 肌酸激 酶 ( K C ) 升 高 , 特 别 是 早 发 型 患 者 会出现 骨骼肌 病变 , 主要 表现 为 轻 度 的 四 肢 近 端 肌 力 的 下 降 。 者 的 K C 明 显升高 ( 最高 可达 0 0 0 2 U / L ) , 晚发型 患者 K C 可以轻 男 性患者 血中 K C 有 0 1 5 ~ 倍的 升 高 , 而 女 性 患 者 K C 可 以 正 常 度增 高甚至 正常 ; 同时 还伴有 谷 丙 转 氨 酶 和 乳 酸 脱 氢 酶 的 升 高。 或 仅轻度 升 高 。 另 外 由 于 肝 脏 中 溶 酶 体 含 量 较 多 , 因 此 n o n a D 肌肉 组织光 镜 下 可 见 细 胞 空 泡 样 变 性 , 过 碘 酸 希 夫 反 应 ( S A P ) 病 患 者 的 血 清 谷 丙 转 氨 酶 和 谷 草 转 氨 酶 有 所 升 高 ( 4 5 ~ 1 1 ] [ 9 唱 显示 空泡内 有较多 糖原贮 积 。 皮 肤 成 纤 维 细 胞 或 者 外 周 血 白 细 倍 ) 。 肌肉活 检 时 特 征 性 的 病 理 改 变 是 肌 纤 维 细 胞 内 含 有 的 胞 A A G 活性降 低 , 早发型患 者活性 不到正 常人 的 1 % , 晚 发 型 较 多自嗜 性空 泡 , S A P 染 色 显 示 有 糖 原 沉 积, 与 e p m o P 病 病 理 表 6 ] [ 5 唱 患者 活性通 常较高, 但 仍会小 于正常 范围的 0 3 % 。 现 相似; 但是 免疫组 化 染 色 P M A L 2 唱 为 阴 性 ; 电 镜 下 显 示 胞 浆 和 二、 溶 酶 体 相 关 膜 蛋 白 2 型 ( e m o s o s y l d e t a i c o s s a e n a r b m e m 溶酶体内 存在许 多 蜘 蛛 网 样 的 膜 性 自 噬 小 体 , 其 内 含 有 糖 原 颗 [ 9 ] n i e t o r p e p y t 2 , P M A L 2 ) 唱 缺乏病 粒 和胞质 降解后 的碎片 。 即 n o n a D 病, 又称 D S G ? b 型, 为 X 染 色 体 上 编 码 P M A L 2 唱 n o n a D 病需 要与 肥 厚 型 心 肌 病 ( M C H ) 和 e p m o P 病 相 鉴 别 , 基因 突变所 致 的 显 性 遗 传 病 。 发 病 率 不 详 , 有 研 究 显 示 在 儿 童 因 为治疗 、 预 后截然 不同 。 与 M C H 相比, n o n a D 病男 性患者发 病 或青 少年起 病的 “ 肥 厚 型 心 肌 病 ” 患 者 中 进 行 基 因 检 测 , 发 现 约 年 龄早 ( 5 1 岁3 3 . 岁 ) , 左 心 室 壁 肥 厚 较 为 显 著 ( 5 3 m m. 8 ] [ 7 唱 4 % 患者 为 P M A L 2 唱 基 因 突 变 所 致 。 P M A L 2 唱 是 分 布 在 溶 酶 4 2 m m ) , 而 且更多 合 并 预 激 综 合 征 ( 6 8 %0 % ) , . 有 肌 肉 和 认 [ 8 ] 知 功 能 受 累 以 及 X 连 锁 遗 传 的 特 点 。 M C H 的 心 肌 病 理 主 要 D O I 3 8 7 7 / 1 0 畅 : c m a . j 1 2 6 . 1 3 . s n i s 2 0 1 3 . 0 7 8 5 . 1 6 7 4 唱 . 表现为心 肌纤维 排 列 的 紊 乱 和 纤 维 化 , 而 且 病 变 基 因 为 肌 节 蛋 作 者 单 位 : 1 0 0 7 3 0 中 国 医 学 科 学 院 北 京 协 和 医 学 院 北 京 协 和 医 白 。 另外 , 心 脏 I R M 也 有 助 于 二 者 的 鉴 别 诊 断。 M C H 患 者 的 延 院 心 内 科 迟钆增强 通常出 现 在 心 肌 最 肥 厚 的 区 域 , 即 室 间 隔 和 靠 近 右 心 通 讯 作 者 : 田 庄 , E m a i l : t i a n z h u a n g c n @ s i n a . c o m 室附着处 , 为 室壁中 部 、 片 状 的 增 强 ; 而 o n a n D 病 时 延 迟 增 强 则中 华 临 床 医 师 杂 志 ( 电 子 版 3 1 ) 0 2 年 7 月 第 7 卷 第 3 1 期 C h i n J C l i ni i c n a s ( E l c e t r ni o c E d i t i n o ) , u J l y 3 1 0 2 1 , , V l o 7 , . N o . 3 16 0 6 7 表 累及心 脏的溶 酶体贮 积病 疾 病 发 病 机 制 心 脏 受 累 表 现 心 脏 外 的 主 要 表 现 糖 原 贮 积 症 ( G S D ) 常 染 色 体 隐 性 遗 传 导 致 1 , 4 唱 α 葡 萄 糖 心 肌 肥 厚 、 快 速 进 展 的 心 力 衰 竭 、 预 激 G S D ? a ( P o m p e 病 ) 呼 吸 肌 、 四 肢 肌 肉 明 显 受 累 、 肝 大 苷 酶 缺 乏 综 合 征 X 染 色 体 显 性 遗 传 导 致 溶 酶 体 相 关 膜 显 著 心 肌 肥 厚 、 预 激 综 合 征 、 快 速 进 展 四 肢 近 端 骨 骼 肌 轻 度 受 累 、 智 力 发 育 G S D ? b ( D a n o n 病 ) 蛋 白 2 型 缺 乏 的 心 力 衰 竭 迟 滞 鞘 脂 贮 积 症 X 染 色 体 隐 性 遗 传 导 致 唱 α 半 乳 糖 苷 酶 心 肌 肥 厚 、 心 内 膜 双 边 征 和 瓣 膜 轻 度 增 外 周 神 经 疼 痛 、 少 汗 、 皮 肤 血 管 角 化 瘤 、 法 布 里 病 ( F a b r y ) 缺 乏 厚 ; 束 支 或 房 室 传 导 阻 滞 蛋 白 尿 、 肾 功 能 不 全 常 染 色 体 隐 性 遗 传 导 致 唱 β 葡 糖 脑 苷 酶 少 见 ( 可 以 有 瓣 膜 增 厚 、 心 包 炎 和 心 肌 高 雪 氏 病 肝 脾 大 、 贫 血 等 缺 乏 受 累 ) 常 染 色 体 隐 性 遗 传 导 致 酸 性 鞘 磷 脂 酶 极 少 见 ( 可 以 有 血 脂 异 常 和 冠 状 动 脉 的 尼 曼 匹 克 病 肝 脾 大 、 中 枢 系 统 退 行 性 变 缺 乏 病 变 ) 黏 多 糖 贮 积 症 常 染 色 体 隐 性 导 致 唱 α L 唱 艾 杜 糖 酶 ( ? 特 殊 面 容 、 身 材 矮 小 、 智 力 迟 滞 、 关 节 活 ? 、 ? 、 ? 型 型 ) 、 半 乳 糖 6 唱 唱 硫 酸 酯 酶 ( ? a 型 ) 、 N 唱 乙 瓣 膜 增 厚 、 狭 窄 或 关 闭 不 全 、 心 肌 肥 厚 动 受 限 、 骨 骼 畸 形 等 酰 半 乳 糖 胺 4 唱 唱 硫 酸 酯 酶 ( ? 型 ) 缺 乏 X 染 色 体 隐 性 遗 传 导 致 艾 杜 糖 醛 酸 2 唱 唱 ? 型 硫 酸 酯 酶 缺 乏 5 1 ] [ 1 4 1 , 唱 多见 于前、 侧和( 或) 后 壁, 可 以 是 心 内 膜 下, 也 可 以 是 心 肌 内 或 些 患者因 此需要 安装起 搏器 。 [ 2 1 ] 透壁 性, 通常室 间隔不 受累 及 。 早 发 型 e p m o P 病 心 脏 受 累 发 y r b a F 病 也需要与 M C H 进行鉴 别 诊 断 , 有 研 究 显 示 在 0 4 岁 较 生 n o n a D 病早( 1 岁内5 1 . 岁) , 而 晚发型 e p m o P 病 心 脏 受 累 以 上表现 为 M C H 3 % 畅 6 的男 性患者 中, 经 基 因 检 测 确 诊 为 y r b a F [ 1 4 ] 少见 ; 另 外 e p m o P 病的肌 病 表 现 更 重 , A A G 活 性 、 肌 肉 病 理 有 助 病 。 临床 鉴别的 要点在 于 y r b a F 病通常 会 合 并 其 他 系 统 的 受 [ 5 ] 于二 者的鉴 别 。 累 , 例 如外周 神 经 疼 痛 、 少 汗、 皮 肤 血 管 角 化 瘤 、 蛋 白 尿 、 肾 功 能 [ 1 ] 三、 法布里( y r b a F ) 病 不 全和角 膜漩涡 状 混 浊 、 特 征 性 晶 状 体 混 浊 等 。 外 周 血 白 细 一种 是 X 连锁 隐性遗 传病。 由于溶 酶体中 参 与 糖 鞘 脂 代 谢 胞 或皮肤 成纤 维 细 胞 唱 α l a G A 酶 活 性 降 低 不 到 1 。 % 上 述 超 声 的 唱 α 半乳 糖苷酶 唱 ( α e s a d i s o t c a l a g A 唱 , α l a G A ) 遗 传 性 缺 失 , 导 致 心动图的 “ 双边” 现象 也有助 于鉴别 诊断, 此现 象 对 于 诊 断 y r b a F [ 1 6 ] 其降 解 底 物 神 经 酰 胺 三 己 糖 苷 ( e d i m a r e c l y s a i r t o b o l g , L G 3 ) 在 溶 病 的敏感 性和特 异 性 分 别 为 4 9 % 和 0 0 % 1 。 y r b a F 病 心 脏 受 酶体 中贮积 所致 , 主要 受累的 器 官 有 肾 脏 、 皮 肤、 血 管 内 皮、 外 周 累时的核 磁共振 显像与 M C H 也 有所不 同, 延 迟 增 强 通 常 出 现 在 [ 1 ] 神经 节以及 心脏 。 左 心室下 侧壁基 部 , 在心肌 内表 现 为 正 中 分 布 , 仅 心 内 膜 下 和 心 [ 7 1 ] 由于 是 X 连 锁 遗 传, 男 性 较 女 性 起 病 早 而 且 严 重 。 L G 3 可 外 膜下一 小部分 未受累 。 特别 要 注 意 的 是 有 一 类 “ 心 脏 变 异 以广 泛沉积 在 心 肌 细 胞 、 窦 房 结 、 房 室 结 、 传 导 系 统 和 瓣 膜 中 。 型 ” y r b a F 病 患者仅表 现 为 心 脏 的 受 累 而 其 他 系 统 症 状 不 明 显 , 最常 见的表 现是左 心室肥 厚 , 检出率 约为 4 5 , % 通常 表现 为 向 心 可 以见于 半合子 男性 和 杂 合 子 女 性 , 患 者 通 常 保 存 有 一 定 的 唱 α 性、 均匀 肥厚, 也有 报道可 以出现 非 对 称 性 肥 厚 伴 左 心 室 流 出 道 l a G A 酶活性 , 此时 基因检 测对于 明确诊 断非常 重要 。 1 5 ] [ 1 1 3 , 唱 阻 梗 ; 左 心室收 缩功能 大多正 常 。 心脏瓣 膜特 别 是 二 尖 瓣 四、 黏多 糖贮积 症 主 动脉瓣 和轻微的 结 构 和 功 能 异 常 也 比 较 常 见 , 二 尖 瓣 受 累 通 由于 细胞 溶 酶 体 内 黏 多 糖 ( s n a c y l g o n i m a s o c y l g , S G A G ) 水 解 常见 于年轻 患者 , 主动 脉瓣病 变 则 发 生 在 年 龄 较 大 者 , 主 要 表 现 酶 活性减 低或丧 失 , 导 致 各 类 S G A G 在 细 胞 内 沉 积 而 引 发 的 一 为轻 度增厚、 回 声增强 和轻中 度 的 关 闭 不 全 , 出 现 明 显 的 血 流 动 组 疾病。 根据水 解酶异 常类型 的 不 同, 分 为 、 ? 、 ? ? 、 ? 、 、 ? ? 1 4 ] [ 1 3 1 , 唱 学 异常 力 、 需要 手术的 瓣膜病 变极为少 见 。 另 外 由 于 内 膜 和? 型; 除? 型为 X 连锁隐 性遗传 病外 , 其他 6 型 均 为 常 染 色 体 增厚 、 L G 3 主要沉积 在内膜 下而肌 层 受 累 较 轻, 因 此 会 在 超 声 心 隐性连锁 遗传。 S G A G 是 构成成 长骨骼 、 关节 和心脏 瓣 膜 的 主 要 动图 上出现 内 膜 和 外 膜 回 声 强 而 中 间 肌 层 回 声 弱 的 “ 双 边 ” 表 物 质 , 因 此 这 类 疾 病 主 要 受 累 的 脏 器 为 软 骨 、 肝、 脑 和 [ 6 1 ] 4 3 2 5 [ 2 ] 4 3 1 2 唱 现 。 心肌病 理 显 示 心 肌 细 胞 肥 大 、 胞 质 内 空 泡 , S A P 染 色 阳 心 脏 。 性; 电镜 下可见 溶酶体 内糖脂 样物质 的沉积。 大多数 y r b a F 病 的 心脏 受累比 较 常 见 于 、 ? ? 、 ? 和 ? 型, 既 往 文 献 报 道 发 生 成年 患者都 会有静 息心电 图的 异 常, 最 常 见 为 左 心 室 肥 厚、 复 极 率可达 0 0 1 。 % 0 6 % ~ 受累 表现多 样 , 根据发 生率 由 高 至 低 分 别 异常 和短 R P 间期。 随 着 疾 病 进 展, 可 能 会 出 现 束 支 传 导 阻 滞 、 为 瓣 膜 结 构 和 功 能 异 常 、 心 肌 病 变 、 充 血 性 心 力 衰 竭、 冠 状 动 脉 0 2 ] [ 8 1 唱 房室 传导延 迟以及 窦房结 功能 的 异 常, 别 是 在 年 长 的 患 者 中 , 有 疾病和房 室传导 阻滞等 。 左 侧瓣膜 即二 尖 瓣 和 主 动 脉 瓣 最