新生儿期使用糖皮质激素的不良反应及使用规范

新生儿期使用糖皮质激素的不良反应及使用规范 新生儿期使用糖皮质激素的不良反应及使 用规范 世?界?临?床?药?物 作者简介 曩琳:复旦大学附属儿科医 院新生儿科,硕士研究生. 陈超:复旦大学上海医学院 JLl-,1-学系副主任,复旦大学附 属儿科医院新生儿科主任.博 士生导师,中华医学会围产学 会委员,全国新生儿学组委 员,上海儿科学会秘,上海 新生儿学组组长.主要研究方 向为新生儿呼吸疾病,肺面 活性物质,重症监护等. WRLDCLINICALDRUGS 新生儿期使用糖皮质激素 的不良反应及使用规范 复旦大学附属儿科医院新生儿科袁琳陈超 近年来研究显示,新生儿期使用糖皮质激素治疗可能存在诸多不良反应,如近 期可能出现的高血压,高血糖,胃肠道出血,坏死性小肠结肠炎(NEC)JCJ.对下丘 脑-垂体-肾上腺轴的一过性抑制;远期可能影响脑发育,导致精神运动发育异常, 特别是脑瘫的发生,及对认知行为的影响.发达国家已提出,除非有严格的适应 证.新生儿期应尽量避免应用糖皮质激素. 糖皮质激素;新生儿期;不良反应 1972年Baden首次报道在患有呼吸窘迫综合征(RDS)的新-"-bJL~ 应用糖皮质激素后,过去的3O年间,在新生儿重症监护室中,糖 皮质激素应用较多,特别是用以缩短机械通气以及预防早产儿慢性肺疾病 (OLD)的发生.近1O年来许多研究显示,新生儿期应用糖皮质激素治疗可以 促进气体交换,改善肺功能,从而缩短机械通气的时间,降低早产儿的死 亡率,减少慢性肺疾病及动脉导管未闭(PDA)的发生.在出生后7,14天应 用地塞米松,存活率可提高6.25%,CLD的发生也明显减少…. 当前,糖皮质激素中应用最多的是地塞米松,此外还有倍他米松和氢化 可的松.新生儿早期,糖皮质激素主要用于治疗全身性炎症反应综合征 (SIRS),感染性休克,也用于缺氧缺血性脑病(HIE)的治疗;中晚期主要用 于慢性肺疾病,如支气管肺发育不良症(BPD)及先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)的治疗. 世?界?临?床?药?物2005V_01.26NO.6 有报道,出生体重极低的新生儿 接受糖皮质激素治疗者超过50%,出 生体重501,750g的新生儿,接受糖 皮质激素治疗者为57%,并且新生儿 期的应用,大有超过孕妇分娩前糖皮 质激素治疗的趋势[2].因此,近年有 关新生儿期使用糖皮质激素的不良反 应,尤其是神经系统不良反应,越来 越引起关注,本文就新生儿期糖皮质 激素治疗导致的不良反应作一综述. 易引发败血症 Papile等[3]进行的多中心随机双 盲对照研究,对371例新生儿进行分 组,其中182例接受糖皮质激素治疗 2周,然后安慰剂治疗2周,另外189 例先接受安慰剂治疗2周,然后部分 接受糖皮质激素,部分接受安慰剂 治疗2周.研究发现,在治疗的前 2周,糖皮质激素治疗组更易发生院 内感染一一败血症.血培养发现, 最常见的致病菌是凝固酶阴性葡萄球 菌,其次为革兰阴性菌和真菌. Anday[41总结了6项新生JLq=期应用 糖皮质激素治疗的研究结果,也发 现治疗组更易发生感染.但也有些 研究得出了不同的结论,认为糖皮 质激素治疗与败血症的发生没有直接 的关系【5】. 心血管系统不良反应 高血压 Stark等[6]的研究纳入220例出生 生体重501~1000g的新生儿,其中 wORLDCLINICALDRUGS 111例出生24小时内应用糖皮质激 素,一日0.15mg/kg,连用3天; 减量至一日0.1mg/kg,连用3天: 减量至一日0.05mg/kg.连用2天: 减量至一日0.02mg/kg,连用2天后 停用.研究发现,当患JLg2正胎龄 达到36周时,糖皮质激素治疗组高 血压发生率远高于对照组,治疗组患 儿收缩压大-T80mmHg者为30%,而 对照组仅为4%:治疗组患儿收缩压 大于90mmHg者为7%,而对照组为 0(P<0.001).需接受降压药物者治疗 组同样也高于对照组,为14%对5% (P=-0.04).还有治疗组患儿发生高血 压脑病的报道. 肥厚性心肌病 动物试验发现,地塞米松会导 致大鼠肥厚性心肌病,表现为心脏/ 体重比例的增加,总蛋白含量和肌 动蛋白含量的增高,总蛋白/总DNA 比例的升高.糖皮质激素导致肥厚性 心肌病的临床研究报道也非罕见,多 为左心室肥大.一般为可逆性一过性 反应[7].但亦有报道,因室间隔的肥 厚导致患儿左心室流出道受阻,进而 发生充血性心力衰竭【8].Israel[.】发 现,肥厚性心肌病的发生与糖皮质激 素使用的疗程密切相关,若疗程大于 2周,则该病的发生率可高达57%, 且部分患儿发生的肥厚性心肌病是不 可逆的,并可直接导致死亡. 消化系统不良反应 胃肠道穿孑L Garland等[10】的研究纳入241例 出生体重500,1500g的新生儿,其 中118例于出生24,--48iJ\时内开始连 用地塞米松3天,结果显示,糖皮 质激素治疗组发生早期肠穿孔(出生7 天内)者更常见,为8%(安慰剂组为 1%).Stark等【6】发现,出生14天内 的新生儿使用糖皮质激素治疗,14 例发生胃肠道穿孔.而对照组仅为4 例(m=-0.02).所有发生胃肠道穿孔的 患儿中,13例发生在小肠.1例发 生在胃,另4例具体部位不清. Gordon等【1】对51例出生体重小于 1001g的新生儿进行对照研究,发现 接受地塞米松预防性治疗的新生儿. 发生肠穿孔的相对危险是对照组的 12.3倍.主要是局灶性小肠穿孔,显 微镜检可以发现,病变肠段有一系 列发育紊乱,包括回肠粘膜增厚,周 围肠段外肌层变薄和退化.这些病理 改变和动物试验的结果一致.动物试 验显示,糖皮质激素可加速粘膜成熟 形成屏障,同时改变肠平滑肌细胞胶 原和胶原酶mRNA的表达. 坏死性小肠结肠炎(NEC) 有关糖皮质激素应用与NEC发生 率关联性的报道尚不一致.Anday[4] 总结了7项新生JLq=期应用糖皮质激 素治疗的研究,发现糖皮质激素治 疗与诸多消化系统不良反应相关, 包括胃肠道出血和NEC.目前认 为.NEC主要发生在新生JLq=晚期 应用糖皮质激素的患儿中.但也有 报道NEC与糖皮质激素治疗无必然 联系. 世?界?临?床?药?物 内分泌系统不良反应 >))糖皮质激素对下丘脑一垂体一 肾上腺轴(HPA)的影响 糖皮质激素是调节应激反应的重 要激素,其作用主要由糖皮质激素 受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)介 导.GR和MR在海马,脑皮层,下 丘脑和各脑干核团均有较高水平的表 达.MR可维持糖皮质激素水平,而 GR主要参与糖皮质激素的负反馈作 用.较低浓度的糖皮质激素与海马 区MR结合,维持HPA轴的基础活 动,而当糖皮质激素的浓度过高 时,其就与GR结合,负反馈抑制 HPA轴的作用.Wilson等【12]研究连 续7天应用大剂量糖皮质激素对患有 BPD的早产儿下丘脑一垂体一肾上腺轴 的影响,接受糖皮质激素治疗前,早产儿基础皮质醇水平为8.2mg/dL, 经过ACTH刺激后,所有早产儿的血 清皮质醇浓度都升至23.5mg/dL. 但糖皮质激素治疗7天后,地塞米松 组患儿皮质醇的峰谷浓度都出现大幅 下降,直至治疗结束后10天才回升 到和对照组相同的水平.这些数据 表明,糖皮质激素治疗对下丘脑.垂 体.肾上腺轴有一过性的抑制作用. >))高血糖 VermontOxford研究小组【]对42 个中心542例新生儿进行研究,其中 273例早期给予地塞米松治疗12天, 结果显示,74%的治疗组患儿血糖大 于180mg/dL,而对照组仅为57%. 而且糖皮质激素治疗与胰岛素的使用 WRLDCLINICALDRUGS 也成正相关,62%的治疗组患儿应 用了胰岛素治疗,对照组仅为 38%.该研究由于糖皮质激素治疗 的明显不良反应而中断.其他若干 研究也得出了相同的结论. >))其他 Amin等[13]发现,地塞米松会导 致高脂血症,高胰岛素血症并提高 血清游离脂肪酸水平.同时还发 现,地塞米松治疗组促甲状腺激素 TSH)对促甲状腺激素释 刺激激素( 放激素(TRH)~IJ激的反应低下.总T3 和游离T3水平都降低,反T3(rT3)水 平提高,总T4和游离T4水平无明显 改变,这主要是由于地塞米松促进 T4转化为rT3,而使其转化为T3的 量减少,使得本来就存在甲状腺功 能不全的早产儿,特别是男性的甲 状腺功能和甲状腺素依赖性神经发育 受到损害. 中枢神经系统不良反应 >))糖皮质激素对脑发育的影响 大量动物试验表明,糖皮质激 素治疗对脑发育有影响.大鼠出生 后第1天应用氢化可的松会抑制脑胸 腺嘧啶脱氧核苷酸激酶的活性,后 者可调节DNA的合成速度,同时对 嘧啶核苷酸的生物合成相当重要. 与对照组相比,出生后4天内使用单 剂量糖皮质激素会使大鼠脑重量减轻 30%,并且糖皮质激素可明显抑制2 位?C标记的胸腺嘧啶脱氧核苷酸掺 入DNA,从而抑制细胞增殖.糖皮 质激素对中枢神经系统髓鞘形成也有 不良影响,有报道在大鼠出生后第6 天应用甲泼尼龙,可导致视神经中 有髓神经纤维的量明显减少,停止 治疗后会有所改善,但最终神经轴 突表面形成的髓鞘较薄,该改变是 不可逆的. 临床研究发现,新生儿早期应 用糖皮质激素治疗对生长有一定影 响.Stark等【6]发现,在校正胎龄36 周时,糖皮质激素治疗组患儿的体 重,身长,头围都小于对照组.头 围的减少提示脑发育受到影响. Murphy等【14]研究18例早产JL(胎龄 23~31周,其中7例接受地塞米松治 疗)以及14例健康足月儿,在其校正 胎龄38~41周时行MRI检查.结果 发现,与非治疗组早产儿相比,糖 皮质激素治疗组早产儿脑容量减少 22%,脑皮层灰质容量减少35%, 而非治疗组早产儿与足月儿无明显区 别.皮层下灰质容量如丘脑,神经 节容量,3组无明显区别.这一研究 表明,新生儿使用糖皮质激素治疗会 影响脑发育,特别是脑皮层灰质. >))糖皮质激素对精神运动发育 的影响 Doyle等【15]总结了5项新生儿期 应用糖皮质激素治疗对运动发育影响 的研究,结果发现,与对照组相 比,糖皮质激素治疗组患儿运动功 能障碍的发生率明显增高(37.9%对 11.3%),且具有统计学意义的显着 性.接受糖皮质激素治疗的时间,5 项研究中1项是出生4天内,其余均 世?界?临?床?药?物2005Vl_26No.6 为出生14天后,如果去除早期应用 糖皮质激素的研究,则结果无统计 学意义.由此可见,新生儿早期应 用糖皮质激素更易发生运动发育异 常.Bos等【16】研究发现,糖皮质激 素治疗24小时后,患儿的自主运动 明显减少,包括运动速度和幅度. 该研究由于脑损伤发生率过高,以 至于无法进行长期评估.Yeh等?的 研究纳入133例患有RDS出生64\时 内需要行机械通气的新生儿,其中 7O例于出生后平均8.1小时开始接受 地塞米松,每12小时1次,持续1 周,随访至2岁.与对照组相比, 治疗组更易发生精神运动功能障碍, 精神运动发育指数(PDI)评分也较低, 治疗组中26例(41-2%)和对照组中22 例(31.4%)新生儿有严重神经系统缺 陷和(或)智力缺陷.治疗组患儿更易 发生双侧瘫和肌张力减低. >>)糖皮质激素对行为及神经系 统检查结果的影响 研究发现,在发育的关键时期 给予糖皮质激素治疗还会导致行为异 常,如大鼠出生后2周内每日应用糖 皮质激素会影响其游泳能力,出生 后3周内连续应用糖皮质激素会导致 更广泛的行为异常,如奔跑活动减 少,运动协调性降低和情感控制能 力减弱.上述行为异常可以因糖皮 质激素作用于大脑各部位不同种类的 神经元而不同.有研究随访12例出 生后2次接受氢化可的松治疗的患 者,1年后脑电图和神经系统检查异 常者明显多于对照组.meta分析发 WRLDCLINICALDRUGS 现,应用糖皮质激素的患儿神经系 统检查异常者明显增多.失明,耳 聋,脑电图异常,行为异常的发生 率和心理测试则无明显异常. 目前只有2项研究[18,19】显示糖皮 质激素治疗对神经系统发育并无明显 损伤作用,但由于样本量较小,不 能排除样本误差. 新生儿期使用糖皮质激素的建 议 据统计,新生儿应用地塞米松治 疗CLD者,从1990—1992年的43% 提高到1993—1995的84%,同时脑 瘫的发生率同比增高,从1O%提高 到16%,认知功能异常也从20%增 高~1J48%[2.由于各项研究报道了新 生儿早期糖皮质激素治疗对神经系统 的不良反应,现在其应用有所减 少,Shinwell等【21]进行的回顾性队列 研究(1993—1994,2001)发现,因 RDS需要行机械通气的早产儿,静 脉糖皮质激素使用率从22%降至 6%,而改用口服倍他米松或吸入型 布地奈德(一日0.1一O.5mg/kg)治 疗.对于有严重肺疾病必须应用糖 皮质激素者,许多医生选择低剂量 和(或)短疗程的糖皮质激素疗法替代 大剂量疗法,另有报道可运用多途径 给药,如静注氢化可的松,口服倍 他米松及布地奈德吸入等. 美国和加拿大儿科学会共同发表 了新生儿糖皮质激素应用指南【22】: 不推荐在极低出生体重儿常规全身性 应用糖皮质激素预防和治疗BPD. 全身性糖皮质激素的应用仅严格限于 那些完善的随机双盲对照研究, 只有在特殊临床情况下,如患儿需 依靠最大通气和氧气支持,并告知 家属糖皮质激素治疗的近远期不良反 应后才能应用.鼓励开展更多研究 以评估糖皮质激素对神经系统的远期 不良反应.在获得临床研究证实 前,尚不推荐多种糖皮质激素给药 途径. 欧洲围产医学联合会也制定了相 应的指南【23】:尽可能避免使用糖皮 质激素;在出生天内禁用地塞米 松;能自主呼吸的新生儿不应给予 糖皮质激素治疗;病情很重,需要 依赖机械通气的新生儿可应用糖皮质 激素;尽可能应用最低剂量,最短 疗程,局部给药. 总之,除非有严格的适应证,应 尽量避免新生儿期应用糖皮质激素. HIE应用糖皮质激素治疗无效,故应 禁用;SIRS应尽量避免使用;对于 低血糖,应采取病因治疗为主;先 天性肾上腺皮质增生症采用替代治 疗,应尽量使用盐皮质激素;CLD 禁用全身用糖皮质激素,可采用布 地奈德,倍氯米松等吸入给药,每 次501~g,一日2次,疗程2周. 参考文献 1.HallidayHL.EhrenkranzRA,DoyleLW. Moderatelyearly(7-14days)postnatalcorticos. teroidsforpreventingchroniclungdiseasein preterminfants.CochraneDatabaseofSystem- aticReviews,2003,(1):CD001144 2.VermontOxfordNetworkSteroidStudyGroup. Earlypostnataldexamethasonetherapyforthe preventionofchroniclungdisease.Pediatrics, 2001,108(3):741-748 f]转第356页)