穿心莲内酯滴丸的制备工艺研究

穿心莲内酯滴丸的制备工艺研究 1 2 3 2李杨秋 , 崔升淼 , 邢占磊 ( 1. 中国科学院广州生物医药与健康研究院 ,广东 广州 510663; ) 510006 2. 广东药学院 ?中药学院 ,广东 广州 摘要 :目的 研究穿心莲内酯滴丸成型的最佳工艺条件 。 以滴丸的硬度 、外观 、黏连为评价指标 ,对影响滴丸的成型 因素进行考察 ,采用正交实验法研究滴丸成型的最佳工艺条件 。结果 穿心莲内酯滴丸的优化工艺条件为 : PEG6000 为 基质 ,二甲基硅油为冷却剂 ,药液温度为 90 ?,冷却液的温度为 6?,药物 ?基质 = 1?3,滴距为 7 cm。结论 该方法确定 的穿心莲内酯滴丸制备工艺稳定可行 。 关键词 :穿心莲内酯 ; 滴丸 ; 制备工艺 ; 正交实验 DO I标识 : do i: 10. 3969 / j. issn. 1008 20805. 2010. 09. 119 ( ) 中图分类号 : R944文献标识码 : B 文章编号 : 1008 20805 2010 09 22381 202 穿心莲为爵床科穿心莲属植物穿心莲 A nd rog raph is pan icu la te 表 1 不同基质与药物的配比对滴丸成型的影响 () B u rm. f. N ee s的干燥地上部分 ,性寒味苦 ,具有清热解毒 ,燥湿 药物 ?基质 硬度 圆整度 拖尾 黏连 光泽度 总分 ( )的功效 。穿心莲内酯 andrograp ho lide是从穿心莲中提取的纯中 4. 0 4. 5 3. 5 4. 5 5. 0 21. 5 1 ?3 [ 1 ] 药有效单体 ,具有抗菌 、消炎 、清热 、解毒的药理作用 。穿心莲内 4. 5 4. 5 4. 0 4. 0 4. 5 21. 5 1 ?4 [ 2 ] 酯片临床应用多年 , 取得良好的治疗效果 。但穿心莲内酯片剂 4. 5 4. 5 4. 0 4. 0 4. 5 21. 5 1 ?5 4. 0 4. 0 4. 5 4. 0 4. 0 20. 5 1 ?6 水溶性差 ,口服后药物崩解缓慢 ,溶出也不好 ,不能完全发挥药物 3. 5 4. 0 4. 5 4. 0 3. 5 19. 5 [ 3 ] 1 ?7 效用 。故本文制备了穿心莲内酯滴丸 ,解决了由于穿心莲内酯 类成分疏水性较强而造成穿心莲内酯片溶出度过低的问题 。 表 2 不同料温对滴丸成型的影响 1 试药与仪器 料温 T / ? 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分 () (穿心莲内酯 宝鸡亚鑫生物工程有限公司 ; PEG6000 天津 80 3. 0 4. 0 4. 0 4. 5 16 85 3. 5 4. 5 4. 0 4. 5 17 ) () 市大茂化学 试 剂 厂 ; 二 甲 基 硅 油 上 海 化 学 试 剂 厂 。DW J - 90 4. 0 4. 5 4. 0 4. 5 17 () 2000滴丸机 烟台百药泰中药科技发展有限公司 ; ZB S - 6 G95 4. 5 4. 0 4. 5 4. 5 17 智 100 1. 0 3. 5 5. 0 4. 0 16. 5 () 能崩解实验仪 天津大学无线电厂 。 由实验结果可知 ,料温太高 ,滴丸在冷却液中冷却不充分 ,圆 2 方法与结果 整度和硬度均较差 ;料温太低滴丸冷却太快 ,容易拖尾且滴制困 2. 1 基质选择 滴丸作为中药急症制剂 ,需要选用水溶性的基质 ( ) 难 。结果确定合适的料液温度为 85,95?。 以发挥速效作用 。聚乙二醇 PEG类聚合物是目前较为理想的 2. 5 滴距的选择 滴距主要影响到滴丸的圆整度 。滴距过小 ,滴 一类水溶性基质 ,故选用 PEG作为穿心莲内酯滴丸的基质 。经 液来不及收缩 ,丸型不圆整 ;滴距过大 ,液滴容易成扁形或因重力 过预试验得知 ,本实验选用的 PEG6000 熔点低 、具有良好分散力 和较大内聚力 ,能够得到较好的滴丸质量 ,且有利于有效成分的 作用被打碎而产生小丸 。采用单因素实验法 ,以滴丸的硬度 、圆 (溶出 。 整度 、拖尾 、黏连作为指标 , 对滴距 进行预试 , 其他条件固定 同 ) 2. 2 冷却剂的选择 冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂 ,其密度直 “2. 3”项 。结果见表 3。 接影响着滴丸的圆整度和药液的沉降速度 。经过预试 ,以二甲基 表 3 不同滴距对滴丸成型的影响 硅油为冷却剂 ,能满足滴丸滴制的要求 。 滴距 l / cm 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分 2. 3 基质与药物的配比的选择 将穿心莲内酯与基质按不同的 4 4. 0 3. 0 4. 0 4. 5 15. 5 (比例混合制成滴丸 , 其他条件 固定 基质为 PEG6000; 冷却剂为 5 5. 0 3. 5 4. 0 4. 5 17. 0 二甲基硅油 ;料液温度为 90 ?;冷却温度为 6 ?; 滴距为 4 cm; 滴 6 4. 0 4. 5 4. 0 4. 5 17. 0 ) () 头直径 3 mm ,观察指标 :硬度由适中到差 5 ,1 级 手按 ,外形 7 4. 0 4. 5 4. 5 4. 5 17. 5 8 4. 5 4. 0 4. 0 4. 0 16. 5 由圆整到不圆整 5 ,1 级 ,拖尾由好到差 5 ,1 级 ,黏连由不黏连 到黏连 5,1级 ,光泽由好到差 5,1级 。结果见表 1。 实验结果表明 ,滴距在 5 ,7 cm 之间 ,对滴丸的成型影响不 实验结果表明 ,药物与基质的配比为 1?3,1 ?5 时 ,药物与 大 。 基质融合性较好 ,稠度适宜 ,并易于滴制 ,滴丸成型较好 。 2. 6 冷却温度的选择 对下层冷却液温度进行预试 ,其他条件固 2. 4 料温的选择 根据处方中主要有效成分的理化性质 ,拟定药 () 定 同“2. 3 ”项 。结果见表 4。 () 液温度在 80,100?进行预试 ,其他条件固定 同“2. 3 ”项 。采 用单因素实验法 ,以滴丸的硬度 、圆整度 、拖尾 、黏连为指标 ,进行 表 4 不同冷却液温度对滴丸成型的影响 预试 。结果见表 2。 冷却液 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分 : 2009 208 227; 修订日期 : 2009 212 209 收稿日期 温度 T / ? ( ) () 作者简介 :李杨秋 1981 2,女 汉族 , 辽宁朝阳人 , 现任中国科学院广州 4 5. 0 4. 0 4. 0 5. 0 18. 0 生物医药与健康研究院研究实习员 ,学士学位 ,主要从事新药研发及药物 6 4. 5 4. 5 4. 5 5. 0 18. 5 8 4. 0 4. 5 4. 5 5. 0 19. 0 动力学研究工作. 3 10 3. 5 4. 5 4. 5 5. 0 17. 5 通讯作者简介 :崔升淼 ( 1974 2) ,女 (汉族 ) ,辽宁大连人 , 现任广东药学 12 3. 0 5. 0 5. 0 4. 5 17. 5 院中药学院副教授 ,博士学位 ,主要从事中药新剂型研究工作. 14 2. 0 5. 0 5. 0 4. 0 16. 0 ?2381? 时珍国医国药 2010年第 21卷第 9L ISH IZH EN M ED IC IN E AND MA TER IA M ED ICA R ESEARCH 2010 VOL. 21 NO. 9 期 以硬度 、圆整度 、拖尾 、黏连 、崩解时限 、丸重差异变异系数作为评 ,冷却液的温度越低 ,滴丸收缩越多滴丸的硬实验结果表明 价选择最佳成型工艺 。因素水平见表 5 ,成型工艺实验及结 度越好 ;反之则硬度差 。结果确定冷却液合适温度为 6,8?。 果见表 6,外观指标方差分析见表 7,丸重差异方差见表 8,崩解 2. 7 滴速的选择 滴速主要影响滴丸的黏连度 。滴速快 ,相邻的 9。时限方差分析见表 液滴容易粘合并融合在一起 ,滴速慢则效率低不利于实际生产 。 本实验发现如将把控制滴速的阀门完全打开 ,让料液在自身重力 表 5 因素水平 的作用下自行滴制 ,滴速为 46滴 /m in,结果滴丸并未出现黏连现 A B C D 水平 象 ,因此滴速选择 46滴 /m in。 药物 ?基质 料温 / ? 滴距 / cm 冷却剂温度 / ? 2. 8 正交设计实验 在单因素筛选的基础之上 ,选出决定滴丸质 1 85 5 4 1 ?3 2 90 6 6 1 ?4 ()()( )()量的四个因素 : A 药物与基质的配比 , B 料温 , C 滴距 , D 4 3 1 ?5 95 7 8 ( )冷却剂温度 。每个因素选择 3 个水平 ,选用 L3 表安排实验 , 9 表 6 正交实验及结果 因素 实验 圆整 丸重变异系 崩解时限 硬度 拖尾 黏连 总分 ( ) ( )( )号 度 数 % n = 20 /m in n = 6 A B C D 1 1 1 1 1 5. 0 4. 5 4. 0 4. 0 17. 5 3. 25 9. 42 2 1 2 2 2 4. 5 4. 0 4. 5 4. 5 17. 5 2. 79 7. 47 3 1 3 3 3 4. 0 5. 0 4. 5 5. 0 18. 5 5. 83 8. 97 4 2 1 2 3 3. 5 4. 0 3. 5 4. 5 15. 5 2. 39 7. 78 5 2 2 3 1 4. 0 3. 5 3. 5 4. 5 15. 5 1. 80 5. 80 6 2 3 1 2 4. 0 3. 5 4. 0 4. 5 16. 0 5. 89 5. 73 7 3 1 3 2 2. 0 2. 0 2. 0 4. 0 10. 0 4. 57 6. 78 8 6 2 1 3 4. 0 2. 0 3. 0 4. 0 13. 0 1. 94 5. 67 9 3 3 2 1 3. 0 3. 0 3. 0 4. 0 13. 0 3. 61 4. 97 K 53. 5 43. 0 46. 5 45. 0 1K 247. 0 46. 0 46. 0 43. 5 K 336. 0 47. 5 44. 0 47. 0 R 117. 5 4. 5 1. 5 3. 5 L 16. 87 10. 21 11. 08 8. 66 L 210. 08 5. 93 8. 79 13. 25 L 310. 12 15. 42 12. 20 10. 16 R 23. 25 9. 49 3. 41 4. 59 M 125. 08 24. 03 20. 82 20. 19 M 219. 31 18. 94 20. 22 19. 98 M 317. 42 19. 67 19. 74 22. 42 R 7. 66 5. 09 1. 08 2. 44 3 K、K、K为外观指标 ; L 、L 、L 为丸重变异系数指标 ; M 、M 、M 为崩解时限指标 1 2 3 1 2 3 1 2 3 表 7 外观指标方差分析 化条件为 ABCD。由表 6 和表 9 可知 ,对滴丸的崩解时限影 1 2 2 1 响因素由大到小为 C > B > D > A ,优化条件为 ABCD。 方差离差平方和 方差 自由 均方 1 2 3 2 值 P 值 F SS 来源 度 f M S j结果可见 ,因素 A 对滴丸外观质 量影响有显著性差异 A 832. 17 2 416. 08 44. 7 0. 022 ( ) P < 0. 05,对崩解时限和丸重差异的影响较小 ,故选择 A;因素 1 B 3. 50 2 1. 75 3. 0 0. 25 B 是丸重差异的主要影响因素 ,故选择 B ;因素 C对滴丸崩解时 2 C 1. 17 2 0. 58 ( ) 限影响有显著性差异 P < 0. 05,对外观质量和丸重差异的影响 D 28. 17 2 14. 08 0. 57 0. 36 较小 ,故选择 C; 因素 D 是外观质量 和崩解时限 的 第 二 影 响 因 3 表 8 丸重差异方差分析 素 ,但是两者的条件刚好相反 ,因此择其中选 D,即冷却剂的温 2 离差平方和 方差 自由 均方 度为 6?。优化后的条件是 : ABCD,即药物 ?基质 = 1 ?3;料 1 2 3 2 值 P 值 F SS 来源 度 f M S j温为 90 ?;滴距为 7 cm;冷却液温度为 6?。 A 2. 32 2 1. 16 (2. 9 验证性实验 用最佳的生产工艺 药物 ?基质 = 1 ?3; 料温 B 0. 15 0. 13 44. 31 2 22. 16 )为 90 ?;滴距为 7 cm;冷却液的温度为 6 ?重复滴制 3批滴丸按 C 34. 87 2 17. 44 1. 15 0. 46 照平均丸重 、重量差异 、崩解时限为评价标准对 3 批滴丸进行评 D 36. 51 2 18. 25 0. 63 0. 39 价 ,结果见表 10。 表 9 崩解时限方差分析 ( )穿心莲内酯滴丸工艺验证实验结果 x? ?s 表 10 离差平方和 方差 自由 均方 值 P 值 F SS ( )来源 度 f M S RSD % j生产批号 平均丸重 /m g 崩解时限 /m in A 0. 09 2 0. 045 090317 1. 01 35. 8 ?0. 17 ?0. 21 6. 15 B 5. 74 2 2. 87 2. 10 0. 32 090318 35. 8 ?0. 23 1. 48 5. 45 ?0. 17 C 24. 67 2 12. 34 17. 8 0. 049 090319 35. 9 ?0. 26 1. 62 5. 72 ?0. 17 D 1. 22 2 0. 61 8. 71 0. 11 验证实验结果表明 ,用正交实验优选穿心莲内酯滴丸制备工 6和表 7可知 ,对滴丸的外观指标影响因素由大到小由表 艺稳定可行 。 为 3 讨论 A > D > B > C,优化条件为 ABCD。由表 6 和表 8 可知 ,对滴 1 3 1 3 实验表明 ,滴丸的质量与穿心莲内酯在基质中是否均匀分散 ()丸的丸重差异 越小越好 影响因素由大到小为 B > D > C > A ,优 ?2382? 时珍国医国药 2010年第 21卷第 9L ISH IZH EN M ED IC IN E AND MA TER IA M ED ICA R ESEARCH 2010 VOL . 21 NO. 9 期 密切相关 ,所以制备前要将穿心莲内酯和基质混匀后再加入到水 参考文献 : 浴上 。 滴丸的成型和滴丸的质量受多种因素的影响 ,在优选制备工 [ 1 ] 戴桂馥 , 王俊峰 , 何帅伟 , 等. 穿心莲内酯及其衍生物的药理活性 艺时 ,选择任一指标均有一定的局限性 。因此 ,本实验在设计时 , ( ) 研究进展 [ J ]. 中成药 , 2006 , 28 7 : 1032. 陈炯华 ,符为民. 穿心莲内酯片治疗上呼吸道感染临床观察 [ J ]. 中 [ 2 ] 在进行单因素考察时就以滴丸的外观质量包括硬度 、圆整度 、是 ( ) 国中医急症 , 2004 , 13 2 : 87. 否拖尾 、是否黏连为评价指标确定一个范围 ,然后再进行正交实 王景云. 穿心莲滴丸及穿心莲内酯片释放度的比较实验 [ J ]. 河南 [ 3 ] 验时增加了重量差异和崩解时限这两个评价标准避免了标准的 ( ) 中医药学刊 , 2001 , 17 4 : 29. 片面性 ,使评价标准客观 、全面 、合理 、可靠 。 羚羊角与柴性羚羊角生药学研究 1, 2 1代丽萍 ,陈随清 ( )100102 450008; 2. 北京中医药大学中药学院 ,北京1. 河南中医学院 ,河南 郑州 摘要 :目的 采用不同的方法对羚羊角 、柴性羚羊角进行生药学研究 。方法 分别采用性状鉴别法 、显微鉴别法 、薄层色谱 法 、紫外光谱法对柴性羚羊角 、羚羊角进行对比研究 。结果 柴性羚羊角与羚羊角药材的性状特征 、显微特征 、紫外光谱 特征等方面均存在显著差异 ;色谱法 、光谱法鉴别结果均提示羚羊角药材风化后其化学成分差别较大 。结论 从药材形 态及所含物质基础两个层面对柴性羚羊角与羚羊角对照药材进行了比较研究 ,建立了柴性羚羊角药材生药学资料库 ,为 柴性羚羊角的鉴别方法提供了有益探讨 。 关键词 :羚羊角 ; 柴性 ; 鉴别 DO I标识 : do i: 10. 3969 / j. issn. 1008 20805. 2010. 09. 120 ( ) 中图分类号 : R282. 6文献标识码 : B文章编号 : 1008 20805 2010 09 22383 202 ( ),角的下半段中央呈空洞 。全角呈半透明 ,光润如玉 ,对去骨塞后 羚羊角为牛科动物赛加羚羊 Sa iga ta ta rica的角 ,为传统名 [ 1 ] 贵珍稀中药材 。始载于《神农本草经 》,其性寒 ,味咸 ,功效平 光透视 ,上半段中央有一条隐约可辨的细孔道直通角尖 , 称“通 [ 4 ] 肝息风 、清热镇惊 、解毒 ,用于治疗热病神昏痉厥 ,谵语发狂 ,近年 天眼 ”。质坚硬 ,性寒 ,味咸 。见图 1。 来治疗 小 儿 肺 炎 、流 感 发 热 、麻 疹 等 病 症 、临 床 疗 效 确 切 独 2. 1. 2 柴性羚羊角 灰棕色 ; 上部渐细略弯 ,红棕色 ,稍发黑 ,全 [ 2, 3 ] 特 。目前以羚羊角为主要药物的临床常用方剂六十余种 ,由 角不光滑 ,具有纵裂纹 , 不透明 。余同“2. 1. 1 ”项下 。由性状特 于其确切的临床疗效和紧缺的药材资源 ,使其伪劣品层出不穷 , 征可以看出 ,“柴性羚羊角 ”具备“合把 ”、“通天眼 ”等羚羊角药材 () 尤其是“羚羊角丝 ”。近年来发现风化 柴性 羚羊角充斥市场 , 的性状特征 ,与对照药材相比 ,其形状 、大小亦没有明显差异 ,表 ( ) 这种现象尤其对中成药市场危害较大 。然而有关柴性羚羊角的 明上述样品来源于牛科动物赛加羚羊 Sa iga ta ta rica的角 ; 但药 材质地 、颜色均有显著变化 。见图 2。 生药学研究至今未见文献报道 ,为此我们从药材形态及其所含物 质基础的差异两个层面对二者进行了较为系统的生药学研究 ,建 立了柴性羚羊角药材的生药学资料库 ,为确保羚羊角药材临床用 药的安全性 ,保证药材质量 ,提供了科学依据 ,为含羚羊角中成药 的质量控制提供了科学支撑 ,也是对劣质羚羊角药材鉴别方法的 有益探讨 。 1 仪器与试药 B ECKMAN - DU40型紫外可见分光光度仪 。柴性羚羊角购 图 1 羚羊角药材 图 2 柴性羚羊角药材 于安徽亳州药材市场 ,经河南中医学院生药教研室的陈随清教授 ( )鉴定为牛科动物赛加羚羊 Sa iga ta ta rica风化的角 。羚羊角对照 2. 2 显微特征鉴别 () 药材 批号 : 1064 - 9801 ,购自河南省食品药品检验所 。水为蒸 2. 2. 1 羚羊角 基本角质组织近无色或淡黄色 ,角质细胞长梭形 馏水 、所用试剂均为分析纯 。 类长方形或多角形 ,细胞中央有一个发亮核状或线状物 ,不规则 2 方法与结果 碎块大小不等 ,近无色 ,淡黄色或淡灰色 ,有透明感 ,稍有光泽 ,有 2. 1 性状特征鉴别 的碎块表面具细密条纹 ,均匀分布有同向排列的孔隙 ,孔隙长条 2. 1. 1 羚羊角 呈长圆锥形 ,略呈弯曲 ,习称三道弯 。长 1 ,40 形 ,裂缝状 ; 有的碎块孔隙无方向性 ,近无色孔隙呈新月形 ,长圆 cm ,基部直径 2 ,4 cm , 下 部 较 粗 , 灰 白 色 ; 上 部 渐 细 略 弯 , 黄 白 形 ,少数碎块可见类圆形空隙 ,其周围具有放射状纹理 ,似骨陷窝 色 ,嫩者角尖多为棕色 ,其内部常有红色斑纹 。除顶端光滑部分 与骨小管 。见图 3,5。 外 ,有 10,16个隆起的环脊 ,其间距约 2 cm ,用手握之 ,四指正好 2. 2. 2 柴性羚羊角 基本角质组织近无色或灰黄色 ,角质细胞长 嵌入凹处 。基部锯口面类圆形 ,内有骨塞 ,骨塞长约占全角的 1 /2 梭形 、类长方形或多角形 ,较少 ,细胞中央有一个发亮核状或线状 或 1 /3 ,表面有突起的纵棱与其外面角鞘内的凹沟紧密嵌合 。除 物 ,不规则碎块大小不等 ,近无色 ,淡灰色或灰色 ,有透明感 ,稍有 光泽 ,有的碎块表面具细密条纹 ,均匀分布有同向排列的孔隙 ,孔 收稿日期 : 2009 210 223; 修订日期 : 2009 212 231 隙长条形 ,裂缝状 ; 有的碎块 孔隙无方向性 , 近无色孔隙呈新月 ( ) () 作者简介 :代丽萍 1976 2,女 汉族 , 河南商丘人 , 现任河南中医学院生 形 ,长圆形 ,少数碎块可见类圆形空隙 ,其周围具有放射状纹理 , 药学科讲师 ,硕士学位 ,主要从事中药品种整理与质量标准研究工作. 似骨陷窝与骨小管 。见图 6,8。 ?2383?