初治多发性骨髓瘤临床路径

初治多发性骨髓瘤临床路径 一、多发性骨髓瘤临床路径住院流程 （一）适用对象 第一诊断为多发性骨髓瘤（MM）（ICD-10：）。 （二）诊断依据 根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（中华内科，2008，47，869-872）。 主要标准： ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。 ②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。　 次要标准： ①骨髓检查：浆细胞10%～30%。 ②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。 ③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。 凡满足下列任一条件者可诊断为MM： 主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准② ③ ④中之一；或第2项主要标准+次要标准① ③ ④中之一；或次要标准① ②+次要标准 ③ ④中之一。 2、最低诊断标准（符合下列二项） ①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤 ②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项，详见1）[其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断] 3、有症状MM诊断标准： ①符合MM的诊断标准。 ②出现任何ROTI。 4、无症状MM诊断标准： ①符合MM的诊断标准。 ②没有任何ROTI的症状与体征。 （三）、分型 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型： IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。 （四）、分期 Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。 ISS分期体系 分期 ISS分期标准 中位生存期（月） I β2-MG＜3.5mg/L， 白蛋白≥35g/L； 62 II 不符合I和III期的所有患者 45 III β2-MG≥5.5mg/L。 29       Durie-Salmon分期体系 分期 Durie-Salmon分期标准 I 血红蛋白＞l00g/L 血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL] 骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤 血清骨髓瘤蛋白产生率低 IgG＜50g/L IgA＜30g/L 本周氏蛋白＜4g/24h 瘤细胞数 ＜0.6x1012/m2体表面积 II 不符合I和III期的所有患者 瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积 III 血红蛋白＜85g/L 血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL] 血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高 IgG＞70g/L IgA＞50g/L 本周氏蛋白＞12g/24h 骨骼检查中溶骨病损大于三处 瘤细胞数 ＞1.2x1012/m2体表面积 亚型 标准 A 肾功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]） B 肾功能异常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）       （五）选择治疗的依据 根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（中华内科，2008，47，869-872）和《NCCN多发性骨髓瘤诊治指南》（），《临床诊疗指南——血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 (1)、治疗原则 1、  无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。 2、  有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。 3、  年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。 4、  适合临床试验者，应考虑进入临床试验。 (2)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗 1、诱导治疗：诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在3~4个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。 年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 ?        VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) ?        TD（沙利度胺+地塞米松） ?        BD(硼替佐米+地塞米松) ?        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ?        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) ?        BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176mmol/L者：可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 ?        VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱) ?        TD（沙利度胺+地塞米松） ?        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ?        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176mmol/L者：除以上方案之外，还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 ?        MP（马法兰+强的松） ?        M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） ?        MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) ?        MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 2、原发耐药MM的治疗 ①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； ②符合临床试验者，进入临床试验； 3、MM复发的治疗 化疗后复发 ①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； ②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案； ③条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 ①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案； ②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 4、维持治疗 维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50~200mg/d ，QN，联合强的松50mg/d,QOD；干扰素3MU, QOD。 维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复查以上指标。 5、自体干细胞移植 ①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 ②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。 ③第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 6、异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。 7、支持治疗：在化疗基础上进行 骨病的治疗 ①使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能； ②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术； ③剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。 高钙血症 ①水化、利尿：日补液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天； ②使用双膦酸盐； ③糖皮质激素和/或降钙素。 贫血：可考虑促红细胞生成素治疗。 肾功能不全 ①水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄； ②有肾功能衰竭者，应积极透析； ③慎用非甾类消炎镇痛药； ④避免静脉肾盂造影。 感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。 高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。 （六）根据患者的疾病状态选择路径 初治MM临床路径（附后）。 初治MM临床路径 一、初治MM临床路径标准住院流程 （一）标准住院日为20天内 （二）进入路径标准 1.第一诊断必须符合ICD-10：D 多发性骨髓瘤编码。 2.各项检查指标符合需要住院指征：有骨痛，病理性骨折， 血钙（校正后）升高，肾功能不全，贫血等终末器官损害表现。 3.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （三）明确诊断及入院常规检查需5～7天（指工作日） 1.必需的检查项目： （1）血常规、尿常规、大便常规+隐血； （2）肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、血沉、血涂片、血型、β2-微球蛋白、CRP、M-蛋白鉴定+免疫固定电泳； （3）心电图、腹部B超、心脏彩超、下肢血管超声； （4）胸椎MRI、腰椎MRI、头颅正侧为片、骨盆正位片或骨盆MRI、肋骨CT三维重建，如有髓外浆细胞瘤需行胸部CT和/或腹部CT。 2.发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查； 3.骨髓形态学检查、骨髓免疫分型、骨髓染色体及FISH检查及骨髓病理检查。 （四）化疗前准备 1.建议对发热患者立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。 2.对于Hb＜80g/L，PLT＜30×109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。 3.对于有凝血功能异常的患者，输注相应血液制品。纤维蛋白原＜1.5g/L时，输注新鲜血浆或浓缩纤维蛋白原。 4.急性肾功能不全或血肌酐>450mmol/L可行血液透析治疗。 （五）化疗开始于诊断第1天 （六）化疗方案 1.诱导治疗： 年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一诱导治疗4疗程。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 ?        VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) ?        TD（沙利度胺+地塞米松） ?        BD(硼替佐米+地塞米松) ?        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ?        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) ?        BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176mmol/L者：可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 ?        VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱) ?        TD（沙利度胺+地塞米松） ?        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ?        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176mmol/L者：除以上方案之外，还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 ?        MP（马法兰+强的松） ?        M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） ?        MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) ?        MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 2. 骨病的治疗 ①使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。 ②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术； ③剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。 3.高钙血症 ①水化、利尿：日补液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天； ②使用双膦酸盐； ③糖皮质激素和/或降钙素。 4.贫血：可考虑促红细胞生成素治疗。 5.肾功能不全 ①水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄； ②有肾功能衰竭者，应积极透析； ③慎用非甾类消炎镇痛药； ④避免静脉肾盂造影。  6.高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。 （七）治疗后15天内必须复查的检查项目 1.血常规、肝肾功能、电解质。 2.脏器功能评估。  （八）化疗中及化疗后治疗 1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。 2.脏器功能损伤的相应防治：止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、治疗糖皮质激素相关并发症（高血糖、消化道出血、兴奋、高血压等）、抑酸剂等。 3.成分输血： 适用于Hb＜80g/L，PLT＜30×109/L或有活动性出血患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板。有心功能不全者可适当放宽输血指征。 4.造血生长因子：化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·Kg-1 ·d-1。 （九）出院标准 1.一般情况良好。 2.没有需要住院处理的并发症和（或）合并症。 （十）变异及原因分析 1.治疗过程中出现感染、贫血、出血及其他合并症者，需进行相关的诊断和治疗，可适当延长住院时间。 2.诱导治疗2疗程未达缓解者退出本路径。 3.若治疗前或治疗过程中发生截瘫退出本路径。 初治MM临床路径表单 适用对象：第一诊断为初治多发性骨髓瘤（ICD-10：C92.4，M9866/3） 行诱导化疗 患者姓名：      性别：    年龄：    门诊号：      住院号：      住院日期：  年 月  日  出院日期：  年  月  日  标准住院日 20天内 时间 住院第1天 住院第2~7天 主 要 诊 疗 工 作 l 询问病史及体格检查 l 完成病历书写 l 开化验单 l 上级医师查房与化疗前评估 l 根据血象及凝血功能决定是否成分输血 l 确定治疗方案和日期 l 向家属告知病重或病危并签署病重或病危通知书 l 患者家属签署骨穿同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（必要时） l 上级医师查房 l 完成入院检查 l 骨穿：骨髓形态学检查、免疫分型、细胞遗传学、骨髓病理检查、相关基因检测 l 根据血象及凝血功能决定是否成分输血 l 完成必要的相关科室会诊 l 住院医师完成上级医师查房等病历书写 重 点 医 嘱 长期医嘱： l 血液病护理常规 l 二级护理 l 饮食 l 抗菌药物（必要时） l 补液治疗（水化、碱化） l 重要脏器功能保护 临时医嘱： l 血常规、尿常规、大便常规 l 肝肾功能、电解质、血型、凝血功能、输血前检查 l M蛋白鉴定+免疫固定电泳，ESR，CRP，β2-MG l 胸片、心电图、腹部B超 l 超声心动（视患者情况而定） l 静脉插管术（必要时） l 病原微生物培养（必要时） l 输血医嘱（必要时） l 眼科会诊（眼底检查） l 胸椎MRI、腰椎MRI、头颅正侧为片、骨盆正位片或骨盆MRI、肋骨CT三维重建，如有髓外浆细胞瘤需行胸部CT和/或腹部CT。 l 下肢血管超声 l 血液透析治疗（必要时） l 其他医嘱 长期医嘱： l 患者既往基础用药 l 抗菌药物（必要时） l 高钙血症补液治疗（水化、碱化） l 降钙素（必要时） l 促红细胞生成素（血色素<90g/L l 重要脏器功能保护：防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、保肝等 l 抗凝治疗（必要时） l 其他医嘱 临时医嘱： l 骨穿 l 骨髓形态学、免疫分型、染色体核型、FISH、相关基因检测，骨髓病理检查 l 血常规，肾功能（必要时），凝血功能（必要时） l 输血医嘱（必要时） l 双磷酸盐（血肌酐<176mmol/l） l 血液透析治疗（必要时） l 其他医嘱 主要护理 工作 l 介绍病房环境、设施和设备 l 入院护理评估 l 宣教（血液病知识） 病情变异记录 □ 无 □ 有，原因： 1. 2. □ 无 □ 有，原因： 1. 2. 护士 签名     医师 签名           时间 住院第8～19天 出院日 主 要 诊 疗 工 作 l 上级医师查房 l 根据初步骨髓结果制定治疗方案 l 患者家属签署化疗知情同意书 l 化疗 l 复查血常规、凝血功能 l 住院医师完成病程记录 l 上级医师查房，进行化疗（根据骨穿）评估，确定有无并发症情况，明确是否出院 l 完成出院记录、病案首页、出院证明书等 l 向患者交代出院后的，如：返院复诊的时间、地点，发生紧急情况时的处理等 重 点 医 嘱 长期医嘱： l 洁净饮食 l 化疗医嘱 l 重要脏器功能保护：止吐、保肝等 l 抑酸保护胃粘膜等 l 抗感染治疗（必要时，根据临床经验及药敏结果） l 胰岛素或降糖药物（必要时） l 其他医嘱 临时医嘱： l 输血医嘱（必要时） l 心电监护（必要时） l 监测血糖（每周2次） l 每周复查肝肾功能、电解质、凝血功能 l 隔天复查血常规 l 影像学检查（必要时） l 血培养（高热时） l 病原微生物培养（必要时） l 静脉插管维护、换药 l 血液透析治疗（必要时） l G-CSF 5μg? Kg-1 ? d-1（必要时） l 其他医嘱 出院医嘱： l 出院带药 l 定期门诊随访 l 监测血常规、肝肾功能、电解质 主要 护理 工作 l 观察患者病情变化 l 心理与生活护理 l 化疗期间嘱患者多饮水 l 指导患者办理出院手续 病情 变异 记录 □ 无 □ 有，原因： 1. 2. □ 无 □ 有，原因： 1. 2. 护士 签名     医师 签名