造血免疫干细胞移植治疗实体肿瘤

造血免疫干细胞移植治疗实体肿瘤 医师进修杂志2O05年6月第28卷第6期内科版JP0咖 radMed.June2OO5,Vo1.28.No.6A 造血免疫干细胞移植治疗实体肿瘤 郭凯郭坤元 恶性实体肿瘤已成为常见病和致死性的疾病, 发病率在逐年增长,有很多肿瘤转移得很早,诊断时 就失去了手术的机会.并且,很多肿瘤抵抗常规化 学治疗和放射治疗的程度也越来越严重.目前,提 倡多种方法有计划的联合治疗和引入新的治疗方 法.高强度化学治疗,放射治疗,造血免疫干细胞理 联合组成了实体肿瘤的造血免疫 论和技术的发展, 干细胞移植治疗新技术. 一 ,自体造血免疫干细胞移植(auto—transplant— ation) 1.概念和基本原理:自体造血免疫干细胞移植 的是自体的造血免疫干细胞.严格地讲,是用自体 造血免疫干细胞来挽救高强度化学治疗,放射治疗 对自身造血免疫系统的损伤,又称造血挽救.对肿 放射治疗对 瘤的治疗效果取决于高强度化学治疗, 肿瘤的杀灭程度. 2.技术操作:共分为三步.第一步先获得自体 造血免疫干细胞和冻存起来;第二步给病人投入高 强度化学治疗,放射治疗;第三步解冻保存的造血免 疫干细胞和输入体内. 3.临床治疗效果:(1)病人入选的基本原则:? .预计对高强度化学治疗,放射治疗是敏感的.?病 人的全身状况和主要脏器可以耐受高强度化学治 疗,放射治疗的不良效应.(2)部分肿瘤的临床效 果:?转移性乳腺癌:EhasAD(BioBloodMarrow Transplant,2OO2)了Dana—FarbedBethIsrael STAMT研究组从1988,1998年对188例转移性乳 腺癌移植的结果.68例患者接受长诱导,单次移植, 68例患者接受长诱导,双次移植,58例患者接受短 诱导,双次移植,平均整体生存时间分别为30个月, 29个月,57个月.结果显示:接受移植者生存期长; 长诱导无益处;两次移植效果更好;?淋巴瘤:Lem G(Blood,20o4)德国GI_SG组织了130个移植机构对 作者单位:510282广州,南方医科大学珠江医院 ? 7? ? 专题辅导? 307例滤泡性淋巴瘤进行了缓解后接受自体移植或 干扰素治疗的对比研究,5年无进展生存(PFS)分别 为64.7%和33.3%.DreylingM(Blood,20O5)欧洲 MCL协作组对122例套细胞淋巴瘤对比研究,62例 接受自体移植,60例接受干扰素治疗,PFS分别为 39个月,l7个月.lpie|iN(NEngJMed,20o4)将 198例播散性进展型淋巴瘤随机入选移植组(97例) 和CHOP治疗组(99例),5年无病生存(EFS)分别为 55%:37%,中高危险度类型病人的5年EFS分别为 74%:44%.上述三个结果明,早日接受自体移植 可以延长生存时间;?多发性骨髓瘤:QtddJA(N EIlgJMed,20o3)报告MRCM?的83个研究中心407 例对比性研究的结果,200例接受常规治疗,201例 接受自体移植作为一线治疗.完全缓解(CR) 率分别为8%:42%,部分缓解(PR)率为40%:42%, 平均生存时间分别为42.3个月:54.1个月,在预后 差组(一MG>8mg/L)的平均生存时I".-1分别为19.6 个月:31.6个月.结果显示:对于<65岁自体移植 可以作为一线治疗方案;对于常规治疗效果差者接 受自体移植治疗可以明显获得延长生命期的效益; ?WilIIls瘤:CampbellAD(JClinOncol,2oo4)对l3 例复发的wilIIls瘤用"IT/CIX/Vpl6作预处理后进 行自体移植,4年EFS为60%,整体生存(OS)为 73%,无移植相关死亡;?肺癌:Leyvrazs(jClinOn— col,l999)报告l5个中心对69例小细胞肺癌给予3 个疗程的高强度ICE治疗和自体移植的结果,总的 有效率为86%,其中5l%获得完全缓解.局限型 (30例)和广泛型(30例)的OS分别为l8个月和11 个月.该研究所用的化疗剂量为剂量的 290%.EliasAD(BiolBloodMarrowTransplant2OO2) 和OelmannE(On~ology,2002)分别报告对36例和l7 例小细胞肺癌的治疗,获得了相同的结果.作者认 为应将高强度ICE治疗和自体移植作为一线治疗方 案;?神经母细胞瘤:MishimaY(Cancer2o04)对l2 例感觉性神经母细胞瘤采用化疗(Q—CVP),放疗 ? 8?医师进修杂志211O5年6月第28卷第6期内科版 JPost~Med.June20O5.V0I.28.No.6A 和移植治疗,6例获得完全缓解;?SchmollHJ(J ClinOncol,2003)从1993,l999年用VIP方案联合自 体移植治疗221例处于疾病晚期和转移性生殖系统 肿瘤,5年PFS和EFS分别为68%和73%,历史对照 的常规治疗为40%,55%.作者认为自体造血免 疫干细胞移植可以提高对生殖系统肿瘤的治疗 效果. 二,同种异体造血免疫干细胞移植(allo—tians. plantation) 1.概念和基本原理:同种异体造血免疫干细胞 移植的是同种异体的造血免疫干细胞.对肿瘤的治 疗效果取决于两个主要因素2一是高强度化学治疗, 放射治疗对肿瘤的杀灭程度;二是同种异体的免疫 细胞对肿瘤的杀灭程度.同种异体造血免疫干细胞 移植借助了正常人的免疫功能来杀灭肿瘤.同种异 体造血免疫干细胞移植后生长出的血液免疫细胞是 同种异体正常人的,完全置换掉了病人的造血免疫 功能. 2.技术操作:共分为三步.第一步通过组织相 容性抗原(mA)的检测选择合适的同种异体供者; 第二步给病人投入高强度化学治疗和放射治疗;第 三步获得供者的造血免疫干细胞和输入病人体内. 3.临床治疗效果:(1)病人入选的基本原则:? 预计对高强度化学治疗,放射治疗是敏感的;?预 计同种异体供者的免疫细胞对病人的肿瘤具有杀灭 作用;?病人的全身状况和主要脏器可以耐受高强 度化学治疗,放射治疗的不良效应;?预计同种异 体间移植发生重度移植物抗宿主病(G?{I))的几率 比较低或者是可逆的几率高.(2)部分肿瘤的II缶床 效果:?转移性肾癌:ChildsR(NEIlgJMed,2000)对 l8例常规治疗无效的转移性肾癌,用cy预处理 后进行mA全相合造血免疫干细胞移植,T细胞完 全嵌合后出现移植物抗肿瘤(GVT)效应,获得3例 肿瘤完全消失,7例肿瘤明显缩小的好结果;?自体 移植后复发的淋巴瘤1EsealonMP和ChamplinRE(J ClinOncol,20o4)对20例自体移植后复发的淋巴瘤 进行了同种异体造血免疫干细胞移植,用nLl,cy, Rituximab或Am—C做预处理,全部移植成功,追踪 25个月,1例死于霉菌感染,l9例存活,预计3年 EFS为95%.作者认为此结果是非常好的,对于自 体移植后复发的淋巴瘤不要放弃治疗,可以尝试同 种异体造血免疫干细胞移植;?胰腺癌:DmumY (BMT,20o3)对5例不能手术切除的胰腺癌进行了 同种异体造血免疫干细胞移植治疗,2例肿瘤明显 缩小,并观察到肿瘤标志物的降低与慢性移植物抗 宿主病(cG,,}II))出现具有相关性;?多发性骨髓 瘤:Ma(HongKongMedJ,20o4)对lO例难治性多发 性骨髓瘤在低剂量强度(nLl,TBI)预处理下进行了同 种异体造血免疫干细胞移植,全部移植成功,3例获 得缓解. 三,应把握的基本点 用造血免疫干细胞移植治疗实体肿瘤是一种值 得探讨的治疗方法.受造血免疫干细胞移植治疗白 血病良好治愈性结果的启发,作为挽救对常规治疗 无效实体肿瘤病人生命的方法(salvagetherapy),被 引入到实体瘤的治疗,在部分肿瘤显示出治疗效果, 也有作者(St~hlJHematologica20o3)进行系统的文 献回顾后认为效果是不明显的,需要设计新的方案; 另外对大多数肿瘤的效果有待深入研究,才能确立 该疗法的适应证. 1.按疾病的危险度选择造血免疫干细胞移植. 实体肿瘤是个很不均一的疾病,在治疗层次上讲,不 同肿瘤的危险度不同,同一肿瘤不同个体的危险度 也是不同的.目前,只能对高危险度肿瘤选择造血 免疫干细胞移植,尤其是选择同种异体造血免疫干 细胞移植. 2.在循证医学原则指导下的移植治疗.移植 方案的设计本身要具科学性,多中心合作验证,一定 要有随机对照.造血免疫细胞移植对复发难治性淋 巴瘤,乳腺癌具有良好的治疗效果,单克隆抗体的临 床应用,将会对移植治疗提出挑战,应做移植治疗和 单克隆抗体治疗的对比性研究. 3.同种异体造血免疫细胞移植的起点是"遗传 指导下的个体化配对治疗".理论上需要的是移植 物抗肿瘤(gVT)效应,而不需要移植物抗宿主病 不同肿瘤和不同个体配对选择 (G?)的不良反应, 的分子基础是不一样的. 4.总体上讲,肿瘤的治疗已经迈向治愈性的时 代,造血免疫细胞移植治疗的靶标应提升到肿瘤干 细胞(esnP_~Ilou88toilceu),只有消除了肿瘤起始干细 胞(esneer—initiatingstemceu),才能不复发和获得 治愈. (收稿日期:2005-06-09)