阿替洛尔

国内外相关的临床研究资料综述     阿替洛尔为选择性β 1肾上腺素受体阻滞剂，不具有膜稳定作用和内源性拟交感活性。但不抑制异丙肾上腺素的支气管扩张作用。其降血压与减少心肌耗氧量的机制与普奈洛尔相同。高剂量时也可抑制血管及支气管平滑肌的β 2受体。大规模临床试验证实，阿替洛尔可减少急性心肌梗死0～7天的死亡率。治疗剂量对心肌收缩力无明显抑制。 一、阿替洛尔注射液药理毒理资料 动物毒理：动物长期口服阿替洛尔的研究显示，在所有测试剂量下（从12mg/kg/天或人体抗高血压推荐最大剂量的7.5倍开始）雌性和雄性狗十二指肠的十二指肠腺上皮细胞液泡化。300 mg/kg/天，而非150mg/kg/天（人体抗高血压药推荐最大剂量的150和75倍）的剂量可增加雄性大鼠心脏前房变性的发病率。基于体重50kg的病人的最大剂量为100mg/天。 致癌，突变及生殖毒性  两个大鼠长期试验（最大剂量，18及24个月）和一个小鼠长期试验（最大剂量，18个月），应用剂量均高于300mg/kg/天或人体抗高血压药推荐最大剂量的150倍，没有显示阿替洛尔有潜在致癌能力。另三个大鼠试验（24个月）应用剂量为500和1500mg/kg/天（人体抗高血压药推荐最大剂量的250和750倍），雌性及雄性的肾上腺髓质良性肿瘤，雌性乳房纤维腺瘤，雄性甲壮腺髓样癌的发生率均增加。主要致死试验（小鼠）及体内细胞遗传试验（中国大田鼠）或艾姆斯试验（S伤寒鼠病毒）都没有发现阿替洛尔有潜在诱导突变能力，阿替洛尔不影响雌性或雄性大鼠的生育能力（剂量高于200mg/kg/天或人体抗高血压药推荐最大剂量的100倍）。 二、药效学与药动学资料 阿替洛尔为β受体阻滞剂，对心脏β1 受体有较大选择性，对血管和支气管β2受体作用较小。对抗异丙肾上腺素的作用与普萘洛尔相似，但在大剂量时未见有抑制心肌收缩力的作用。本品不具有膜稳定作用，也无内源性拟交感活性。 阿替洛尔口服给药，在消化道吸收迅速但不完全，绝对生物利用度约40%~60%；根据口服阿替洛尔100mg，2~ 4小时血中药物浓度可达峰值Cmax为0.6μg/ml，维持2~7小时），32h内尿中排泄原形药物为38±1%，代谢产物为4±1%；粪便中排出原形药物约为45±4%，代谢产物为7±1%；有一部分系由胆汁排入粪便。健康人阿替洛尔生物半衰期（t1/2）为6.36±0.55h；由于本药约有40%自尿中排泄，所以肾功能障碍的病人，t1/2可延长至14~22h；健康人肾廓清率为97.3ml/min；阿替洛尔广泛的分布于全身各个组织，但由于脂溶性非常低，故不易透过血脑屏障，脑组织中药物浓度极低；较易进入胎盘组织及胎儿，分娩时婴儿脐带血中药物浓度与母体血液中药物浓度大致相同；一次静脉注射阿替洛尔80mg，5min后，β阻滞效应可达顶峰（32.7±1.9%），每24h仅降低10%左右，根据开放三室模型，中央室分布容积为17.5L（或0.24L/kg），分布容积（vβ）为51.2L（或 0.69L/kg），静脉注射药物可全部以原形自尿中排出，说明药物吸收后，在体内不被肝脏或组织分解代谢；口服时，粪中和尿中出现代谢产物可能为药物在消化道内部分分解。 三、阿替洛尔注射液临床应用 阿替洛尔注射液为典型的β受体阻断剂，临床主要用于治疗心律失常、急性心肌梗塞及急性心肌梗死的早期干预和治疗。 在国外的临床应用进展和国内治疗心力衰竭、心肌梗死及心率失常的情况文献已有报道，在此仅做简要介绍。 阿替洛尔具有保护心脏的功能，可缓解生理性或神经性刺激而引起的心脏损害。每日口服1次50-200mg可使心率减慢，因运动而引起的心率加快或血压升高也可抑制。并能缓解或逆转缺血心脏的心电图变化，运动耐受量增加。在许多国家阿替洛尔是长期治疗心绞痛的药物。本品还可预防急性心肌梗塞，可作为再梗塞的预防药物。通过心电图监护和肌酸磷酸激酶的测定可知此药物能缩小心机梗塞范围。而且对照实验中，静注阿替洛尔可减少心机梗塞病人的心衰和心率失常并发症以及早期的死亡率。但远期死亡率与普萘洛尔以及安慰剂组相同。 （一）防治心肌梗塞室性心率失常和瘁死：氨酰心安（阿替洛尔）是一种亲酯性β受体阻断剂，主要生理效应为减慢心率、降低血压和减弱心肌收缩力，从而改善心肌缺血，并具有抗心率失常的作用。朱兴雷、邵建华等人对81例（男66例，女15例）急性心肌梗塞患者使用氨酰心安进行疗效观察，其中前壁梗塞37例，下壁梗塞30例，前壁加下壁梗塞12例，无Q波梗塞2例。 本组患者使用氨酰心安后，24h室性早搏的发生频率显著减少，由2192次减至596次，室性早搏75%消除率达76%（16/21）。室性心律失常的级别亦显著下降，治疗前室性心律失常Lown分级Ⅱ级和Ⅲ级以上21例，治疗后13例；在治疗过程中使用氨酰心安无一例发生瘁死。氨酰心安抗室性心律失常的机制为改善了心肌缺血缺氧，显著提高了心室颤动的阈值，这是降低瘁死发生率的重要原因之一。 （二） 阿替洛尔治疗慢性心力衰竭 慢性心力衰竭是一复杂的临床综合症，是各种心脏病的严重阶段。王少学等利用阿替洛尔对68例慢性心力衰竭患者进行治疗。 本研究在心衰常规治疗基础上用选择性β 1肾上腺素受体阻滞剂阿替洛尔进行干预治疗，1年后结果显示，阿替洛尔既改善心肌收缩功能，减少心衰再入院次数及病死率，又能改善心室重塑，与国内外文献报道相似。 （三）、阿替洛尔治疗室性心律失常 张秀兰、张焕轶等使用阿替洛尔治疗室性心律失常，其有效率为76.7%（23/30）。器质性心脏病患者（其中16/21有效）与非器质性心脏病患者（其中7/9有效）治疗有效率无显著性差异（P>0.05）。 治疗中副作用少见，其中乏力3例，头晕1例，不影响继续治疗。未出现传导阻滞或严重窦性心动过缓，无心功能恶化。故其治疗室性心律失常是安全有效的。 （四）、阿替洛尔对急性心肌梗塞早期QT离散度的干预   心肌梗塞的瘁死与其突发的恶性心律失常有关，而QT离散度（QTd）是反映心肌复极离散程度的一个指标，对室性心律失常的预测有重要意义。郭宗林、崔秀芳等在心肌梗塞常规治疗基础上，早期给予阿替洛尔治疗后QTd、QTcd显著缩小，QTmin明显延长，QTmax无明显变化，QTd、QTcd的缩小与QTmin的延长有关，QTmax为梗塞无关导联，反映正常心肌复极情况。因此，急性心肌梗塞早期应用阿替洛尔治疗，对缺血坏死区心肌无调节作用，但可显著延长正常心肌的复极过程，这与阿替洛尔阻滞急性心肌梗塞交感神经兴奋，降低心肌细胞兴奋性，减慢心率和复极钾外流而延长心肌复极化有关。 （五）、小剂量阿替洛尔对老年人心肌梗死后心功能不全的长期疗效 赵玉生、李国英等比较了长期口服小剂量阿替洛尔对老年心肌梗死后心功能不全患者左室功能的影响，发现口服小剂量阿替洛尔可改善左室功能，提高射血分数；而对照组左室射血分数无明显变化。 综上所述，阿替洛尔注射液疗效确切、安全性好。本品的研制开发，可为临床提供安全、有效和质量可控的产品，具有重要的临床意义。 参考文献： 1、 胡国钧.阿替洛尔的药理.新药与临床，1989，176-178 2、 朱兴雷、邵建华、王克平、张兴华. 氨酰心安防治心肌梗塞室性心率失常和瘁死的研究.硫酸镁和氨酰心安防治AMI室性心率失常效果的观察：311-313 3、 张秀兰、张焕轶、敬淑华、何玉环.阿替洛尔治疗室性心率失常30例临床分析.JIANGSU JOURNAL OF PRACTICAL ELECTROCARDIOLOGY（2000）VOL 9.NO2：90 4、 赵玉生、李国英、王士雯、宋晓枫.小剂量阿替洛尔对老年人心肌梗死后心功能不全的长期疗效.中华老年医学杂志，2002，21（3）：217-218 5、 郭宗林、崔秀芳、孙树印. 阿替洛尔对急性心肌梗塞早期QT离散度的干预.山东医药，2000，40，20：40-41 6、 王少学、李淑慧、刘红恩.阿替洛尔治疗慢性心力衰竭疗效观察.中国社区医师，2002，18，14.：22 7、 国外同品种说明书及译文