妊娠滋养细胞肿瘤的化疗

妊娠滋养细胞肿瘤的化疗 一.分类 – 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 – – 绒毛膜癌(绒癌) 胎盘部位滋养细胞肿瘤 – 妊娠滋养细胞肿瘤(GTT):葡萄胎60,，流产30,，足月或异位妊娠10,。 二.妊娠滋养细胞肿瘤的临床诊断: 1.症状和体征 ?葡萄胎排空后或流产后 不规则阴道流血 子宫复旧不全或不均匀性增大 卵巢黄素化囊肿 腹痛 假孕症状 ?足月分娩、异位妊娠后 ?和(或)转移灶及其相应症状和体征:肺转移 — 常见 阴道转移 — 第二常见 肝，脑转移 — 主要致死原因 其他:脾、肾、膀胱、消化道、骨等 2.血β-HCG测定 GTT主要的诊断依据 , 葡萄胎后诊断标准 ?清宫后β-HCG测定呈平台状态，并持续3周或更长时间 ?清宫后β-HCG测定升高，并持续2周或更长时间 ?清宫后β-HCG水平持续异常达8周或更长 , 非葡萄胎后诊断标准 足月产、流产和异位妊娠后血β-HCG仍持续高水平4周以上，或一度下 降后又上升 ～～注意:排除妊娠物/葡萄胎残留或再次妊娠 3.彩超:子宫原发病灶、盆腔转移 4.胸部X线摄片:肺转移 5.CT :较小病灶的肺转移、脑转移 6.磁共振检查:肝、脑转移 7.组织学诊断 • 侵蚀性葡萄胎: – 在子宫肌层内或子宫外转移灶组织中滋养细胞增生和分化不良，可 见到绒毛或退化的绒毛阴影 • 绒癌: – 成片滋养细胞浸润及坏死出血，高度增生，但未见绒毛结构或水泡 状结构 1 ～～组织学证据对于妊娠滋养细胞肿瘤的诊断并不是必需的 三.妊娠滋养细胞肿瘤临床分期 (FIGO, 2000年) I期 病变局限于子宫 无转移 II期 病变扩散,但仍局限于生殖器官 (附件、阴道、阔韧带) 近处转移 III期 病变转移至肺,有或无生殖系统病变 IIIa 单个病灶直径,3cm或片状阴影不超过一侧肺的1/2 IIIb 肺部转移超过IIIa范围 远处转移 ?期 所有其他转移 广泛转移 四.改良FIGO预后评分系统 (FIGO, 2000年) 评分 0 1 2 4 年龄(岁) ,40 ?40 - - 先行妊娠 葡萄胎 流产 足月产 - 距前次妊娠时间(月) ,4 4,6 7,12 ?13 治疗前血HCG ,10, 10,,10,10,,10,10, (mIU/ml) , , 最大肿瘤大小(包括子,3cm 3,4cm ?5cm - 宫) 转移部位 肺 脾、肾 胃肠道 肝、脑 转移病灶数目 , 1,4 5,8 ,8 曾否化疗 , , 单药 联合化疗 * 预后评分总分?6分为低危，,7分为高危 五.治疗原则 以化疗为主、手术和放疗为辅的综合治疗。 1.化疗:根据临床分期、预后评分，结合骨髓功能、肝肾功能及全身情况，制定合适的化疗，实现分层和个体化治疗。 2.手术:手术指征 ?绝育的GTT患者;?原发或转移瘤破溃大出血;?子宫或肺部大病灶，经多疗程化疗后(HCG正常，但病灶末完全消退;?耐药患者。 3.放疗:一般用于化疗和手术难以控制的阴道、肺、脑转移病灶(且病灶直径不能过大。 六.化疗原则 • 药物的选择:原则上以疗效肯定而毒副作用轻者为首选。病情轻的单药治 疗即可，病情重的需联合用药。联合用药原则有:(1)单独应用时确有效 果;(2)抗癌机制不同，至少在抗癌不同环节上起作用;(3)毒副作用也应 2 不完全一样，否则增加疗效同时也增加毒性;(4)给药途径也不一样，对 不同部位转移采用不同给药途径。 • 用药剂量*:用药剂量均经多方探索实践而决定的，不宜随意更改。偏大 剂量易于加大毒副反应，偏小剂量易于发生肿瘤耐药。理论上应达患者最 大耐受剂量。 • 给药途径:静脉给药 动脉给药 口服给药 *体面积(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529 • 给药速度:不少药物给药速度常对疗效和毒性起决定作用，特别是5-Fu 需缓慢滴入，才能起到应有的作用而减少毒副反应。 • 疗程天数:单药一般以8~10天为1个疗程最好，至少也应用6天。恶性 滋养细胞肿瘤的细胞生殖周期为2~4天，用药8~10天，药物则可维持2~3 周期。 • 疗程间隔;主要由两个情况而定。一是病情需要，二是条件许可。病情急 需要缩短疗程间隔，但需要上一疗程药物反应完全消失，才可继续用药。 如药物反应尚未恢复，条件不许可，则还宜延长疗程间隔、暂缓下一疗程。 七.化疗方案 • 单一药物化疗: 无转移(?期) 低危转移(?6分) 临床期别虽晚，暂不能耐受高强度化疗 葡萄胎预防性化疗 • 联合化疗:二联 临床?-?期且低评分患者 多联 临床?期以上 高评分(?7分)患者 耐药或复发患者 常用单药化疗药物及其用法 疗程间 药物 剂量、给药途径、疗程日数 隔 MTX 0.4mg/(kg?d)肌内注射，连续5日 2周 Weekly MTX 50mg/m2 肌内注射 1周 MTX + 1mg/(kg?d)肌内注射，第1,3,5,7日 2周 ??? 四氢叶酸(CF) 0.1mg/(kg?d)肌内注射，第2,4,6,8日 ???琰 茞??Ü ??? ??????琰 (24小时后用) ???琰茞??Ü 3 茞??Ü Act-D/KSM 8,10,g/(kg?d)静脉滴注，连续8,10日 2周 5-Fu 28,30mg/(kg?d)静脉滴注，连续10日 2周 二联化疗方案及用法 方案 剂量、给药途径、疗程日数 疗程间隔 5-Fu+KSM ??????琰茞??Ü 3周 ??????琰茞?5-Fu 26,28mg/kg?d，ivgtt×8日 ?Ü ??????琰茞?KSM 6,g/kg?d，ivgtt×8日 ?Ü ～～ 5-Fu溶于500ml5,葡萄糖，8小时均匀滴完。 KSM溶于200ml5,葡萄糖，2小时均匀滴完。 实例 患者徐谋谋，女，32岁，,,,,，,葡萄胎清宫术后3个月，阴道不规则流血2+月，咳嗽2周。血β-HCG20，000U/L,阴道彩超提示子宫后壁血流丰富占位,×,×,.,cm，胸部CT提示右上肺散在小结节阴影,个(直径1cm左右)。 诊断:恶性葡萄胎?,期。预后评分,分(低 化疗方案:,,,,，,,,二联，净重,,,, 理论均量 理论日均量 理论总量 理论支数 5-Fu(250mg/支) 27mg/kg?d 1296mg/d 10368mg 41.47支?42支 11.52支?12支 KSM(200 ,g/6,g/kg?d 288 ,g/d 2304 ,g 支) 8天用量如下: 前四天 5-Fu KSM 后四天 5-Fu KSM 第1天 1500mg 第5天 1250mg 200 ,g 400 ,g 第2天 1250mg 第6天 1250mg 400 ,g 200 ,g 第3天 1500mg 第7天 1250mg 200 ,g 400 ,g 第4天 1250mg 第8天 1250mg 400 ,g 200 ,g 注意 • 每天观察化疗副反应、记录入量、大小便情况、间天监测血象。 • 体重的测量一定要准确，第5天清晨复测体重。 • 后四天的计划用量根据副反应发生的情况及体重的变化进行调整。 按新体重计算均量 5-Fu 1250×4 ?4 ?47=26.6mg/kg?d KSM (200×2+400×2) ?4 ?47 =6.4 ,g/kg?d • 化疗结束后要计算实际均量、日量和总量。 4 • 例如:平均体重 (48+47)?2=47.5kg 实际总量 实际日均量 实际均量 5-Fu 10500mg 1312.5mg/d 27.6mg/kg?d KSM 6.3,g/kg?d 2400 ,g 300 ,g/d EMA/CO方案及用法 EMA部分 ??????琰茞??Ü 第1天 VP-l6 100mg/m2(体表面积)溶于250ml生理盐水中，静脉点滴 1小时 更生霉素0.5mg(500μg)，溶于30m1生理盐水，静脉推注 ????甲氨喋呤100mg/m2，溶于30m1生理盐水，静脉推注 甲氨喋呤200mg/m2，溶于l000ml生理盐水，静脉点滴12小??琰茞?时 ?Ü 第2天 VP-l6 100mg/m2,溶于2500m1生理盐水，静脉点滴1小时 更生霉素0.5mg，溶干30m1生理盐水，静脉推注 四氢叶酸15mg，肌内注射，从静脉推注甲氨喋呤起24小时 后给药，每12小时1次(共2次 第3天 四氢叶酸15mg，肌内注射，每12小时1次，共2次(2天前 后共4次) 第4~7天 休息(无化疗) CO部分 ??????琰茞??Ü 第8天 长春新碱2.0mg，溶于生理盐水，静注 环磷酰胺600mg/m2，溶于300m1生理盐水，静脉点滴1小时 第9~14天 休息(无化疗)，第15天开始新疗程 注意 • 由于MTX全部由肾排泄，本方案所用MTX量极大，用前必须明确肾脏 功能良好。 • 使用本方案时要每天测尿量，应大于2500m1。为保持尿液碱性，可口服 小苏打，每日3次，每次1g，继续至MTX停药3天尿量正常为止。 • 每日检查血象，严格观察病情。 • 如用EMA部分后，反应严重，可省去CO部分。 • 由于该方案毒副反应大，且VP-16可诱发白血病、结肠癌、黑色素瘤、 和乳癌等，尤其是继发白血病发生率高达1.5%，故应严格掌握指征。 八.肺转移瘤的治疗 , 全身化疗，如治疗后转移瘤消失不满意，病灶局限于一叶，可选择肺叶切 除术。 , 近胸膜腔的肺转移瘤破裂发生出血时，在全身化疗的同时，可加用胸腔内 注射，每次选用5-Fu 1000~1500mg (用药量从全身药量中减去)，每周2~3 次，直至血胸消失;合并气胸者请外科处理。 , 转移瘤破裂咯血时，可在全身化疗的同时使用止血药，同时使用垂体后叶 素。止血后若能确定出血部位，可行手术切除出血肺叶。 5 九.阴道转移瘤的治疗 , 多数可在全身化疗1~2个疗程后完全消失。 , 转移瘤破溃出血:可先用纱布条压迫止血，并立即开始静脉点滴5-Fu。 用纱布条压迫需注意:切忌盲目填塞，24小时更换1次填塞物，一般需 填6~7天后才可停塞。局部可用止血剂(云南白药、立止血等)，止血后不 宜过早进行阴道检查。 -Fu 5~10m1(不, 治疗效果不好时，可采用瘤内注射(但要注意:?药物5 稀释作局部注射，隔天1次，直至转移瘤消失。 ?无菌操作，避免感染。 ?进针部位在瘤体周围的正常组织。 十.宫旁、盆腔转移 宫旁、盆腔转移多数为一侧，静脉点滴5-Fu，转移瘤多可以消失。效果不佳时可考虑局部注射5-Fu或动脉插管区域灌注5-Fu。 十一.脑转移瘤的治疗 全身化疗配合鞘内注射是治疗脑转移瘤的主要方法，也可采用放疗，原则上不主张手术治疗。 , 全身化疗:多采用联合用药方案(5-Fu+KSM) , 鞘内注射:选择MTX。每疗程剂量50mg，分4次给药，一周内用完;用 无菌注射用水溶解MTX，可与全身化疗同时应用 , 注意预防脑疝发生(降颅压、镇静止痛) , 防止并发症(咬伤舌头、跌伤、吸入性肺炎以及褥疮) , 必要时可选用放疗 十二.其他转移瘤的治疗 多数其他转移瘤可经全身治疗治愈，但一些特殊部位转移瘤可选择特殊途径化疗: • 肝转移可用口服5-Fu和动脉化疗 • 膀胱转移可用膀胱灌注化疗等 • 肠转移出血可进行选择性动脉造影，以确定出血部位，并行栓塞治疗止血; 也可切除局部出血肠段止血。 十三.化疗疗效评估 • 每一疗程结束后进行评估 • 每周一次测定血β-HCG，结合妇科检查、超声、胸片、CT等检查 • 每疗程化疗结束后18日内，血β-HCG下降至少1个对数称为有效 十四.换药指标 一般情况下，用完1个疗程后即可出现一定疗效。但有个别病例疗效不明显，宜再应用1个疗程，如仍无明显疗效才换药或合并用药。 十五.临床治愈标准 • 临床症状消失 • 体征完全消失 • 血β-HCG 测定每周1次，至少连续3次持续正常水平以后，再巩固化疗 2~3个疗程后停止化疗，之后进行治愈随访( 1年内每月1次，1年后每 3个月1次，3年后每年1次随访)。 • 随访5年没有复发才为根治 十六.化疗毒副反应防治 • 毒副反应: 6 – 依次为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害、肾功能损害及脱发等 • 防治: – 化疗前应先作血、尿常规、肝功能、肾功能等检查 – 了解骨髓及肝肾功能，用药期间严密观察，注意随访及时处理 1. 造血功能障碍 ? 最常见，首先为粒细胞减少，其次为血小板减少，对红细胞影响较少。 粒细胞下降多在停药5~7天后出现，达最低值后(10~14天)维持2~3 天开始回升。血小板下降稍晚于白细胞，下降速度、恢复均较快，有时 还有反跳现象。血象下降本身对病人无严重危害，但如白细胞缺乏则可 引起败血症，血小板减少可引起出血。 ?治疗:血象轻度下降且无感染或出血征兆者，严密观察。于停化疗1~2天后(或粒细胞<1.5xl09/L时)开始使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) ，每日2~10μg/kg，皮内注射， 连用5~14天。一般于用药2~3天后粒细胞开始上升，第3~4天下降，然后再持续升高。对粒细胞或血小板下降过早、过低或不及时回升者，应及时给予少量新鲜血每次200ml，每日或隔日1次。有败血症或软组织感染的重度粒细胞减少者(中性粒细胞,0.1xl09/L)或有出血倾向者可成分输血。 2.消化道反应 • 恶心呕吐 用药后2~3天开始，5~6天后达高峰，停药后即逐步好转。一般不影响继续治疗，但严重者可出现代谢性碱中毒和低钠、低钾或低钙症状，病人可有腹胀、乏力、精神淡漠、手足抽搐或痉挛等。可用胃复安、地米和抗5-羟色胺受体药物(如枢复宁等)，化疗前半小时使用，可重复使用。 • 消化道溃疡 多数是在用药后7~8天出现，抗代谢药物常(5-Fu)发生口腔粘膜溃疡，KSM常发生于舌根或舌边，严重的均可延至咽部，以至食管、甚至肛门。一般于停药后均能自然消失，需保持口腔卫生。 • 腹泻 5-Fu可发生腹痛、腹泻及便血,一般在用药8~9天开始，停药后即好转，严重者出现伪膜性肠炎，发生水、电解质平衡失调、发热及中毒症状。大便涂片为菌群失调，大便培养有难识别的厌氧梭状芽抱杆菌或金黄色葡萄球菌。 每日大便次数若超过4次，立即停止化疗和广谱抗生素的应用，及时送大便培养。常用药:乳酶生3g，每日3次;万古霉素0.2g，每日3~4次，口服;厌氧菌感染者加用灭滴灵0.6~0.8g，每日3~4次，口服;静脉补充足量液体，纠正电解质平衡失调。 3.其它 药物中毒性肝炎 主要表现为用药后血清转氨酶值升高，偶也见黄疸。一般在停药后7~10天可恢复。但未恢复时即不能继续化疗，需保肝治疗。而等待恢复时，肿瘤可以发展，影响治疗效果。 肾功能损伤 MTX和顺铂等药物对肾脏均有一定的毒性，肾功能正常者才能应用。用药时注意水化(尿量>2500ml/日)、碱化尿液、适当应用解救药。 皮疹和脱发 皮疹最常见于应用MTX后，严重者可引起剥脱性皮炎。脱发最常见于 7 应用KSM。1个疗程往往即全秃(但等停药后均可生长。 其他 6-MP可引起心电图改变(应用5-Fu偶也可见)，平阳霉素可引起发热等。 十七.葡萄胎预防性化疗 1.根据目前国内情况，预防性化疗不应列为常规，更不能替代随访，适用于有高危因素且随访困难者。 • 年龄,40岁 • 子宫明显大于停经月份，宫底在脐水平以上 • β-HCG值异常高 • 小葡萄 • 合并妊高征或甲亢 • 有滋养细胞肺栓塞史者(有咯血史) • 无条件随访者 • 第二次刮宫还有增生活跃的滋养细胞 • 刮宫后β-HCG超过2个月持续不正常 2.预防性化疗方案 预防性化疗用药物以5-Fu或KSM较好，单一用药原则，用量应和治疗一样， -HCG正常为止，不必巩固化疗。 直至β 化疗最好于刮宫前2~3天开始，效果较好。但如刮宫后发现有上述小颗粒葡萄胎或二次刮出物仍见有生长活跃的滋养细胞，则发现后也可及时治疗。 8