甲氨基阿维菌素苯甲酸盐 硕士论文

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐 硕士论文 山东农业大学 硕士学位论文甲氨基阿维菌素苯甲酸盐-HTlc纳米控释系统的研制 姓名:贾猛猛 申请学位级别:硕士 专业:农药学 指导教师:李丽芳 2011-06-15 山 东农业大学硕士学位论文 中文摘要 我国是世界上第二大农药生产国，但与发达国 家相比，长期存在剂型结构不合理，制剂质量差等问。目前我国的农药制剂仍以 传统的粉剂、乳油和悬浮剂为主，技术落后，药效差，且对环境污染严重。近年来， 以安全、经济、环保为目标的农药新剂型研制日益受到重视，其中农药控释剂型已 成农药剂型领域的研究热点。 类水滑石(Hydrotalcite-like compounds，HTlc)是由 两种或两种以上金属元素组成的具有水滑石层状晶体结构的氢氧化物，层片带结构 正电荷，层间存在可交换的阴离子。HTlc 层间可作为微型储存器，将农药分子插 入其中制成农药-HTlc 纳米杂化物，因空间位阻效应和农药分子与层板间的相互作 用可实现对农药分子的控释。近期，农药-HTlc纳米杂化物的制备及在农药控释剂型 中的应用备受关注。 本文选取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(MAAV)为客体分子， 以 HTlc 为主体，采用二次组装法制备了农药-HTlc 纳米杂化物，考察了其释放行 为，探讨了释放机理。以期掌握农药-HTlc 纳米杂化物的关键制备技术，了解其农 药控释规律，为进一步的实际应用奠定基础。所得主要结论归纳如下: 通过“二次 组装法”把水难溶电中性农药甲氨基阿维菌素苯甲酸盐成功插入到 HTlc层间，制备 合成 MAAV-SDS-HTlc 杂化物。 由 X 射线衍射(XRD)和傅里叶红外变换光谱 (FT-IR)图谱证明了 MAAV 成功的插入到了 SDS-HTlc 疏水层间，导致了层间 距进一步的增大。TG-DTA 分析结果明，将 MAAV 插入到 HTlc 层间，提高了 MAAV 的热稳定性。 不 同 pH 环 境 下 MAAV 从 MAAV-SDS-HTlc 杂 化 物 中 的 释 放 行 为 表 明MAAV-SDS-HTlc 杂化物是一个可以控制释放的载药系 统，MAAV-SDS-HTlc 在 pH5.8和 pH8.0 中的释放速率较快，当在 pH7.0 的环境 中，释放速率相对缓慢。释放动力学研究表明其释放行为符合二级动力学模型。 采 用粒径分布以及 Zeta 电位法分析了不同润湿分散剂对 MAAV-SDS-HTlc 杂化物 在水中悬浮性能，结果表明:烷基萘磺酸缩聚物钠盐 Morwet D-425 与 MAAV-SDS-HTlc结合修饰后可以使杂化物在水中稳定悬浮。 通过对润湿剂、分散 剂、崩解剂、粘结剂等助剂的筛选，采用正交试验设计的方法确 定 了 26MAAV-SDS-HTlc 杂 化 物 水 分 散 粒 剂 的 最 佳 配 方 ( 以 质 量 分 数 计 ):MAAV-SDS-HTlc 杂化物 78，润湿剂 SDSRS 为 6，分散剂 Morwet D425 为 5，崩 1 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐-HTlc 纳米控释系统的研制解剂尿素为 10， 粘结剂蔗糖为 1。 该产品悬浮率 90以上，崩解时间小于 180s，热贮(54?2)?， 14d分解率小于5，且产品各项指标符合水分散粒剂的要求。关键词:类水滑石;甲 氨基阿维菌素苯甲酸盐;二次组装法;缓释剂型;水分散粒剂 2 山东农业大学硕士 学位论文 Abstract Nowadays in China the second biggest country of pesticide producing preparationsforms are mainly powder oil concentrate and suspension concentrate which are irrational andlarge application. Pesticide has brought many ignorant effects such as air pollutionsenvironmental destroy food safety and so on which has baffled agricultural sustainabledevelopment. Now the hit research trends of pesticide forms in the world are focused oncontrolled-release formulations. Hydrotalcite-like compounds HTIc also called Layered double hydroxides LDHsconsisting of divalent and trivalent metal ions and with the same layered crystal structure ashydrotalcite are a class of layered materials which has been paid a great of attention in recentyears. The interlayer region of HTIc may be considered as a microvessle some pesticide anddrug molecules may be intercalated into the gallery of HTIc to form pesticide/drug-HTIcnanohybrids. The nanohybrids may evidently inhibit the release of moleculars in the interlayer.So pesticide/drug-HTIc nanohybrids are greatly potencial controlled-release formulations. HTIc was chosen as host material and emamectin benzoate MAAV as guest specieshave been successfully intercalated into HTIc using re-assemble method.The synthesisstrategy and the properties of nanohybrids released behavior released mechanism and therelationship between structures and released behavior of nanohybrids were systematicallystudied. The main contents of this paper are as follows. One charge-neutral and poorly water-soluble pesticide emamectin benzoate MAAVwas first successfully intercalated into the gallery of Mg-Al hydrotalcite-like compoundsHTlc by re-assemble method to obtain MAAV-HTlc nanohybrids. The prepared samples were characterized by X-ray powder diffraction XRD andFourier-transform infrared spectroscopy FT-IR. Results showed that MAAV wassuccessfully retained in the hydrophobic region of SDS-HTlc corresponding to a distinctinterlayer gallery increase. The thermal stability of MAAV-SDS-HTlc were investigated bythermogravimetry and differential thermal analysis TG-DTA showed that the modified HTlcincrease the thermal stability of MAAV. The release kinetics of MAAV from the nanohybrids was investigated at different pH 3 甲氨基阿维菌素苯甲 酸盐-HTlc 纳米控释系统的研制buffer solution. The nanohybrids can well control the release of MAAV showing they are apotential pesticide controlled-release formulation. MAAV-SDS-HTlc nanohybrids exposed topH 5.8 and 8.0 released MAAV more quickly. When the pH changed to 7.0 the rate of releasedecreased. It was found that the MAAV release kinetic processes of the nanohybrids can bedescribed with pseudo-second-order model. Using particle size distribution and Zeta potential analysis of the different wetting anddispersing agents on the MAAV-SDS-HTlc hybrid materials suspended in the waterperformance. The results show that sodium alkyl naphthalene sulfonate condensation MorwetD-425 and MAAV-SDS-HTlc with modified can make hybrid materials stable suspension inwater. The preparation method of the water dispersible granules of 26 emamectinbenzoate-HTlc was studied. Through the test we selected the suitable wetting agentdispersant disintegrant and binder and determined the optimum formula using the orthogonaltest design. The new formulation included Emamectin benzoate-HTlc wetting agent SDSRSdispersant MorwetD425 disintegrant urea binder saccharose in mixture with mass fractionswere 78 6 5 10 and 1. The experimental results showed that the suspension rate of products was over 90 thedispersion time was less than180 seconds and the decomposition rate of its active ingredientwas less than 5 at 54?2 ?C with 14 days which conformed to the requirements of theformulation.Key words: Hydrotalcite-like compounds Emamectin benzoate-HTlc Re-assemblemethod Controlled-release formulations Water dispersible granules 4 符号说明英文缩写 英文 名称 中文名称 d day 天 h hour 小时 min minute 分钟 s second 秒 m micrometer 微米 ?C centigrade 摄氏度 r rotation 转 HTlc Hydrotalcite-like compounds 类水滑 石 甲氨基阿维菌素 MAAV Emamectin benzoate 苯甲酸盐 XRD Powder X-ray diffraction X 射线衍射 Thermogravimetry and differentialTG-DTA 热重分析 thermal analysis Fourier-transform infrared 傅里叶红外变换 FT-IR spectroscopy 光谱 UV Ultraviolet spectroscopy 紫外光谱 ζ Zeta potential Zeta 电位 Dav the average particle diameter 颗粒平均粒径 关于学位论文原创性和使用授权的声明 本人所呈交的学位论文，是在导师指导下，独立进行科学研究所取得的成果。对在论文研究期间给予指导、帮助和做出重要贡献的个人或集体，均在文中明确说明。本声明的法律责任由本人承担。 本人完全了解山东农业大学有关保留和使用学位论文的规定，同意学校保留和按要求向国家有关部门或机构送交论文纸质本和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权山东农业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文，同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并向社会公众提供信息服务。 保密论文在解密后应遵守此规定。 论文作者签名: 导 师 签 名: 日 期: 山东农业大学硕士学位论文 1 引言 农药是农业保产丰收的保证。世界人口的持续增加，加剧了对农副产品的需求，化学农药的大量使用，在提高作物产量的同时也带来了巨大的负面影响，害虫抗药性、生产成本，尤其是环境污染都在急剧增加。随着市场竞争的加剧，特别是人类对环境保护意识的增强，对农药的安全性要求也日益严格。 农药原药新品种的开发周期长、耗资多、风险高、难度大，因此，着眼于现有农药品种加工剂型和配方的改进，物理化学性能和施用方法的改良，开发新用途，就显得特别重要。因此，世界各国都更加重视农药新剂型的研究开发与改进。 近年来，控制释放剂的研究逐渐成为农药剂型研究的热点，人们迫切期望控制释放技术在农药剂型中得以成功应用。适宜的药物载体及药物与载体的配比，是获得释药速率合乎人意的给药系统的保证，因此对药物载体的研究也就凸显重要。理想的药物载体应有很好的生物相容性、生物可降解性、理化稳定性和极低的毒性及较高的载药率。为此，探索和研究新型药物载体具有重要意义。 目前己研究开发的缓释剂型有微胶囊(宋健等，2001;韩薇妍等，2010)、农药/固体颗粒(粘土)复合物(吕金红等，2010) 农药-类水滑石纳米杂化物 、 (Quan et al，2009) 。农药缓释载体种类主要有:高分子化合物(淀粉，聚乙烯醇，环糊精，三聚氰胺甲醛树脂，2，4-二异氰酸酯等);吸附性载体(氧化铝，硅藻土，沸石，离子交换树脂或合成的粒状载体等);类水滑石阴离子粘土。其中类水滑石阴离子粘土被认为是极具发展潜力的农药缓释载体。1.1 农药控释技术 农药缓释技术是指在一个特定的体系内，采取某些措施来减小农药的释放速度，从而在某段时间内，体系中的农药可以维持有效浓度，从而使得用药后能在较长时间内达到持续释放作用。此类技术可起到以下功效:?保护农药成份;?改变农药物态;?控制释放农药，以实现缓释(或定时释放)，保持长效或减轻刺激性;?降低农药使用频率及数量，由此大幅减小农药可能产生的副效应;?隔离不相容的成份;?掩蔽农药的不良性质如臭气、pH 值或催化活性;?改善产品的感官特性。 把农药制成按必要剂量、在特定的时间内、持续稳定地到达需要场所，以保持足够的持效期的农药缓释剂，最能经济合理地使用农药，把农药对环境的污染降至最低限度，因而是农药制剂发展的主要方向。缓释剂是个蓬勃发展的新兴领域。目前已有物理型和 5 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐-HTlc 纳米控释系统的研制化学型缓释剂两大类别，前者主要依靠高分子化合物与原药间的物理结合形成，后者是原药与高分子化合物之间通过化学反应结合而成(唐除痴等，1998)。其中以物理型缓释剂的发展尤为迅速。1.1.1 物理型缓释剂型 1. 微胶囊剂 用物理或化学的方法使原药分散成几微米到几百微米的微粒，然后用高分子化合物包裹和固定起来，形成具有一定包覆强度、能控制释放 原药的半透膜胶囊。囊心可以通过溶解、渗透、扩散的过程，透过膜壁而释放出来，而释放速度又可通过改变囊皮的化学组成、厚度、硬度、孔径大小等加以控制(宋健等，2001)。 微胶囊的优势在于囊心与外界环境隔开，可免受外界的湿度、氧气、紫外线等因素的影响，提高了稳定性，降低了挥发性，从而延长其使用和保存期，并降低高毒性杀虫剂对人畜的危害(赵雯等，2004)。 微胶囊剂是当前农药新剂型中出现最早、技术含量最高的一种，研究也最多、最成熟。但该剂型也有缺点:?工艺复杂、造价高。因为微胶囊化过程中需要加入多种试剂和助剂，涉及到许多物理、化学变化，必须严格控制比例和条件;?微囊皮的高分子材料不易降解，造成新的污染。 2. 包结化合物 原药分子通过氢键、范德华力、自由电子授受及偶极矩感应、极化等作用，与另外的化合物形成不同空间结构的新的分子化合物。该包结化合物改变了被包物的理化性质，如挥发性、稳定性、溶解性、气味和颜色等，起到了保护和控制释放作用，从而提高了被包物的稳定性，延长了持效期，降低了毒性等(张贞浴等，2002)。 3. 吸附性制品 将药剂吸附于无机、有机或天然吸附性载体中作为贮存体，然后涂以控制性外膜。此种缓释剂是通过吸附、解析、扩散来释放农药，此剂型加工工艺简单、周期短、成本较低，但载药量有限，且易受环境因素的影响而改变吸附平衡，使之难以控制释放达到稳定重复一致的程度，有时须采取措施弥补和改善，如加用薄膜等(姚伯龙等，2001;Celis et al，2002)。 4. 均一体 在适宜的温度下，将原药均匀地分散或溶解于高分子聚合物中，形成固溶体、凝胶体或分散体，然后按使用的需要加工成型，制成缓释剂或者器材等(梁涛等，2001;Sope 6 山东农业大学硕士学位论文a et al，2005)。 此类剂型使用方便，残效持久;而且大多数原料易得，制法简单，用途广泛，是很有发展前途的一类缓释剂。但也存在着活性成分含量不高、体积大的缺点，有的成型过程中需要高温，会造成活性成分损失。另外初始释放速度较快，以后降至很低的恒定速度。1.1.2 化学型缓释剂 主要是利用原药本身的活性基团(如 COOH、OH、SH、NH2)，在不破坏原化学结构的条件下，自身聚合或缩聚，与天然或合成高分子化合物直接结合或通过桥联(交联)结合，与无机或有机化合物生成络合物或分子化合物。形成的新的高分子农药只有在使用的自然环境中，才能逐渐发生化学或生物降解，释放出有效剂量的活性成分，显示生物活性。按高分子农药的主要联结方式可以分为四类:?农药自身聚成高分子农药。水中防污剂砷酸钠单独或在硫磺存在下熔融脱水生成无机酸酐，具有一定的缓释性。?农药与高分子化合物直接结合。常用的高聚物主要是天然的农、林、副、渔的副产物，如道格拉斯冷杉树皮和牛皮纸木质素(邱勇等，1992)。Kim 等用对-氯甲基苯乙烯与 2，4-滴反应后，产物再与丙烯酰胺共聚得到高分子农药(Kim 等，1997)。?通过交联剂与高分子化合物结合。Cokmus 等用短链聚醚作为架桥剂将 2，4-滴和 4-氯-2-甲基苯氧乙酸接枝到苯乙烯和二乙烯苯共聚物上，得到高分子农药(Cokmus et al，1995) 。Martin等用氯乙酸作为架桥剂，将萘乙酸接枝到纤维素上，残效期延长(Martin et al，1999)。Selala 等将杀菌剂仲丁胺与马来酸酐-苯乙烯共聚物反应制得了聚合物农药。?农药与无机或有机化合物反应，生成络合物或分子化合物。 化学缓释剂在原料、能耗、时间和技术方面的投入并不亚于合成一种新药剂，既要考虑农药-聚合物的分子结构特征和化学性质，还要重视应用环境的各方面因素的影响(如环境温度、湿度、光照、生化降解、土壤吸附等)。1.2 类水滑石概述 类水滑石(Hydrotalcite-like compounds，HTlc;也 称为 Layered Double Hydroxides，LDHs)是一类阴离子层状结构材料，由于 HTlc 具有特殊的层状结构和层间阴离子可交换性，可将多种阴离子引入水滑石层间，从而得到一类具有不同功能的新材料。近年来，基于超分子化学定义及插层组装概念的提出，有关 HTlc 的研究工作获得了更深层次上的理论支持，在层状前驱体制备(Cavani et al，1991)、结构表征(Carrado et al，1988; 7 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐-HTlc 纳米控释系统的研制Bahranowski et al，1999)、超分子结构模型建立(Tronto et al，2004;Zhang et al，2005)、插层组装动力学和机理(Kwon et al，1992)、插层组装体的功能开发等诸方面得到了许多具有理论指导意义的结论和规律，使得 HTlc 在一些新兴的领域展示了广阔的应用前景，广泛应用于催化、吸附、紫外吸收、控缓释、高分子助剂等领域(Wu et al，2008;Chai et al，2009;Liu et al，2009;Quan et al，2009)。近期，农药-HTlc 纳米杂化物的制备及在农药控释剂型中的应用备受关注。1.2.1 HTlc 的化学组成与结构 类水滑石(Hydrotalcite-like compounds，HTlc)是由层间阴离子及带正电荷层板堆积而成的化合物，化学组成通式可表示为M21-xM3xOH2xAn-x/nmH2O，M2为二价金属阳离子，M3为三价金属阳离子，An-为层间阴离子，x 是 M3/M2M3的物质的量之比，m 是结晶水数量(Reichle 1986;Cavani et al，1991;Costantino et al，1998;李丽芳等，2004)。类水滑石化合物的结构如图 1 所示。 图 1 类水滑石化合物的结构模型 Fig. 1 Schematic representation of Hydrotalcite-like compounds HTlc 的层状结构与水镁石 MgOH2 相同，是由金属(氢)氧八面体靠共用边相互连接而成，但其化学组成与水镁石不同。当水镁石片层中部分二价 Mg2被三价金属离子取代(同晶置换)后就形成类水镁石层。类水镁石层相互平行重叠形成 HTlc 层状结构，层和层之间有孔隙，通常称为通道(gallery)。通道中有可交换的阴离子，HTlc 片层与层间阴离子以静电引力或氢键相互作用。HTlc 片层中的 M2和 M3都有同晶取代性，可被多种半径与之相近的同价金属离子所取代。 由类水滑石化合物的结构可知，此类化合物的主要性能特征由 Brucite 板层组成、层间阴离子的种类、结晶水的位置及数量以及层板的堆积形式决定。 8 山东农业大学硕士学位论文 1. 金属元素的种类.