抗凝血药物（Anticoagulants）,抗血小板药物（Antiplatelet ...

抗凝血药物（Anticoagulants）,抗血小板药物（Antiplatelet ... 抗凝血藥物(Anticoagulants),抗血小板藥物(Antiplatelet agents)和血栓溶解藥物(Thrombolytic agents或 fibrinolytics) 維持通暢的血流是生命不可或缺的。體內具有高效率的凝血機制以防止血液由損傷的血管流出,體內也具有另一種高效率的溶血機制分解不需要的血塊,使凝血侷限在血管損傷處。這二種機制必須維持一定的平衡狀態。任何改變這種平衡會引起嚴重的後果,例如血友病(hemophilia)或血栓病(thrombophilia)。一般而言,需要促進凝血功能的情況並不多見。先天性的(或遺傳的)血友病為缺乏第八或九凝血因子,von Willebrand’s disease (VWD)為缺乏von Willebrand factor (VWF)。血友病可輸血或注射第八或第九凝血素,VWD可注射含VWF的血漿或濃縮的第八凝血因子。後天性減少凝血因子,則比先天性較多見,這可能是由於肝病缺乏維生素K或服用過多的抗凝血藥物而引起。相反地,很多病變會導致血栓的形成。血栓若不及時除去,會嚴重影響細胞或組織的功能。本章所要討論的藥物,它們的主要功能在防止血栓的形成以維持正常的血流,或把已形成的血栓溶解以恢復被阻塞的血流。 當血管受到傷害時,止血(hemostasis)形成血栓(thrombi)而把傷口堵住,以防止血液繼續流出血管外。止血的反應首先是血小板(platelets) 附著在受傷的部位,被活化而釋放一些介質,這些介質使更多的血小板聚集在受傷處。接著是凝血(coagulation)反應,也就是纖維蛋白(fibrin)的形成。纖維蛋白的功能在穩定附著在受傷處的血小板。 血栓可分為動脈與靜脈血栓。動脈血栓(或白血栓)的形成主要與動脈硬化(atherosclerosis)有關。這種血栓由白血球、纖維蛋白與大量的血小板組成,它的主要作用為阻止血液的流動,因此可能導致細胞缺血(ischemia),梗塞(infarction),或甚至死亡。靜脈血栓(或紅血栓)可能因靜脈血流緩慢或心臟受傷時形成,它含紅血球、血小板與大量的纖維蛋白。靜脈血栓不穩定,容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。後者可能會被血流帶到肺部、腦部或身體的其它器官。不 論動脈或靜脈血栓,它們的形成對這些血管所支配的細胞或組織都會 產生不良的後果。 I、血小板的附著、活化和聚集 血管內皮細胞和血小板是血液凝血不可缺少的。表1例舉了內皮細胞和血小板釋放與凝血有關的重要介質。正常未受傷的內皮細胞釋放抑制血小板的介質如NO、PGI和plasminogen activator。NO和PGI22強烈地的抑制血小板的附著、活化和聚集。另外內皮細胞在細胞膜上表達thrombomodulin,它與抑制凝血的protein C和protein S的活化有密切的關係(見下面)。相反地,活化凝血因子所需要的tissue factor或acidic phospholipids(或platelet factor 3)沒有在正常的內皮細胞或血小板表達(參考圖1、2)。 血液凝血和血栓的形成皆使用相同的機制。為了易於討論,凝血可分為二部份,血小板和血液凝血反應。當血管受傷或動脈粥樣瘤塞(atherosclerotic plug)破裂,血小皮與受傷處表露出來的膠原(collagen)結合,繼而被活化。活化的血小板產生三種反應(圖1)。ADP、5HT、PF4和fibrinogen由顆粒體釋放,thromboxane A由arachidonic acid產2 生,acidic phospholipids(帶負電的酸性磷脂)和fibrinogen receptor在活化的血小板細胞膜上表達,以上這些介質皆能促進血小板的聚集。Thromboxane A能使血管收縮,緩慢血流,有助於血小板的聚集。聚2 集的血小板形成一個塞子,堵住傷口,維持小血管的止血。隨後形成的纖維蛋白(fibrin)則加強已聚集的血小板。 正常的內皮細胞表達ecto ADP ase,把ADP分解為adenosine,此外內皮細胞也釋放PGI和NO,這三種介質都可抑制血小板的聚集,2 它們的作用使血小板聚集侷限在血管受傷的部位。 II、凝血反應 凝血反應簡單地說就是把液態的血液變成膠狀或固態的血塊。凝血的很多反應涉及serine protease的作用(factor lla、lXa、Xa、Xla和Xlla),這些反應把尚未具活性的酵素變成具活性的酵素,後者在下一個反應把另外一個尚未具性的酵素變成具有活性。這一連串的反應,如同滾雪球一樣,使凝血在很短的時間內完成。在這些反應中最後後而最重要的反應為凝血每(thrombin)它把可溶性的纖維蛋白原催化成線狀不溶的纖維蛋白。另一方面,factor ll、Vll、lX和X的N-terminal含有十到十二個γ-carboxylated glutamate residues,鈣離子與這些residues結合,促進這些凝血因子與帶負電的酸性磷脂結合而活化這些因子。前面曾提及,酸性磷脂只在受傷的內皮細胞和活化的血小板膜上表達。這些反應使凝血侷限在受傷的部位而不會擴散到正常的內皮細胞。 凝血反應可分為外在路徑(extrinsic pathway)和內在路徑(intrinsic pathway)。如圖2所示“外在”,因為反應需要血液以外的成份,即組織因子(tissue factor),“內在”,因為反應所需要的成份都存在於血液裡。外在路徑在控制體內的凝血反應似乎佔著比較重要的角色,它主要的作用是把不具活性的factor X催化為Xa (a代表具活性),這反應需要組織因子(在受傷的細胞表達,如內皮細胞、血小板或動脈粥樣瘤塞),Vlla,酸性磷脂和鈣離子。Factor Xa,經Va,酸性磷脂和鈣離子的作用把凝血每原(prothrombin,factor ll)變成凝血每(thrombin,factor lla),而凝血每再把纖維蛋白原(fibrinogen)變成纖維蛋白,加強聚集在內皮細胞受傷處的血小板。凝血每也能增進factov Xlll的作用,以及把各別的纖維蛋白分子連合而穩定纖維蛋白。如圖2所示,凝血每能直接促進血小板的聚集和釋放一些介質(參考圖1)。內在路徑的第一個反應把farter Xll催化成Xlla,這個反應需要帶負電的表面,高分子量的kininogen和prekalikrein,Xlla把lX催化成lXa,而後者再把lX變成lXa。Factor lXa在Vllla,酸性磷脂和鈣離子的作 用把factor X變成Xa,以下的反應與外在路徑相同(圖2)。 值得提及的是酸性磷脂,鈣離子和cofactor,如Va,Vlla,Vllla把整個凝血反應的速度增加了幾萬倍,因此血液也需要一些抑制物質來控制或平衡凝血的反應,否則一旦凝血開始,體內的血液可能在數分鐘內變成血塊。血液中最重要的抑制劑為antithrombin III,它與凝血每結合而抑制後者的作用(圖3)。AT III為一種蛋白每。Antithrombin III也抑制其他的serine protease,lXa,Xa,Xla和Xlla。凝血每可與內皮細胞膜上的thrombomodulin結合而失去凝血的功能,或因活化protein C而抑制factor Va和Vlla(圖3)。若抑制凝血的機制無法抗衡凝血的反應,則會引起擴散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)。除了antithrombin III以外,血管內有害的血栓可用血栓溶解藥物(fibrinolytic agents)把它溶解(見下面)。protein C的活化是一個很重要的步驟,因為口服抗凝血藥的一些副作用可能因protein C的用盡而產生。 III、 維生素K(vitamin K) 前面曾提及,缺乏維生素K可能減少血液裡的凝血因子。K為由德文“koagulation”即凝血而來,因此維生素K的作用,可由圖4了解。factor ll,Vll,lX和X在肝細胞合成,carboxylase和還原的維生素K把這四個因子之N-tenminal的10-11個glutamic acid變成γ-cuboxyglutamic acid,同時維生素K成為vitamin K epoxide。還原每(reductase)經過二次反應先把vitamin K epoxide變成氧化的維生素K(oxidized vitamin K),繼而變成還原的維生素K使γ-carboxylation能繼續不斷的進行。氧化的維生素K另外可由NAD(P)/NAD(P)H-dependent reductase催化為還原的維生素K。這個反應在治療使用過量口服抗凝血劑是很重要的。 除了factor ll,Vll,lX和X之外,protein C和protein S也經由γ-carboxylation而被活化。protein C能抑制factor Va和Vlla而促進溶血(見上面)。protein C的作用需要protein S。 IV. 抗血小板藥物 如圖1所示,在血小板的活化過程中,除了顆粒體釋放ADP,5,HT和fibrinogen外,另外一個很重要的反應為磷脂每A2,phospholipase A,作用於細胞膜上的磷脂,phospholipids,釋放2 arachidonic acid,後者經由cyclo-oxygenase的作用產生thromboxane A 2(TXA)。TXA是一個很強的血小板聚集介質,它可刺激血小板纖維22 蛋白原受體,fibrinogen receptor,的表達。 A. Aspirin,參考非類固醇抗發炎藥,NSAIDS, 量的aspirin,如80mg/day ( one baby aspirin),不可逆地抑制小劑 血小板的cyclo-oxygenase I (COXI),而抑制TXA2的合成。 冠狀動脈硬化可因atherosclerotic plug的破裂,引起血小板的聚集,血栓的形成而導致心肌梗塞,myocardial infarction,,心臟發作,heart attacks,。小劑量,如160mg/day,的aspirin能減少發作的次數。因此食品暨藥物管理局,FDA,批准aspirin用於治療心肌梗塞,不穩定心絞痛,unstable angina,和短暫缺血所引起的心臟發作,transient ischemic attacks,。 必須提及的是aspirin不但抑制血小板的COXI,抑制TXA的合2成,,也抑制內皮細胞的COX,抑制PGI的合成,。TXA促進,相22反地,PGI抑制血小板的聚集。血小板沒有細胞核,所以COXI被2 aspirin不可逆的抑制後,無法再合成每素。相反地,內皮細胞含細胞核,COXI雖被抑制,但新的每素被誘導,誘導的COXII對aspirin比較不敏感。結果是小量的aspirin選擇性地抑制TXA的合成而很少影2 響PGI2的合成,達成抗血小板聚集的作用。 V. 抗凝血藥物 此類藥物在預防血栓的形成,但不能溶解已存在的血塊,它們能抑制或至少減緩正常的凝血反應。抗凝血藥物可分為注射和口服二種,前者為heparin和antithrombin III,後者為warfarin。 A. Heparin和antithrombin III,肝素和抗凝血每III, 1. 生理和化學 肝素存在於肥大細胞(mast cells),它的生理作用不清楚,它在正常血液中的濃度很低。所有商業上的肝素皆從牛肺或豬腸分離出來。 如圖5,肝素為一種mucopolysaccharide,由hexosamine和uronic acid 以多種不同的方式組成,並與硫酸結合成酯,其分子量從6000至30000,因此肝素為相當大的分子且帶有很多的負電。 2. 作用機制 肝素直接和血液裡的凝血因子,lla、lXa、Xa、Xla和Xlla,結合,所以抗凝血作用幾乎是瞬時產生的。但肝素的作用同時需要amtithrombin III。前面曾提及,amtithrombin III為一種蛋白每,它與thrombin、lXa、Xa、Xla和Xlla結合而抑制這些凝血因子的作用。肝素的作用在和amtithrombin III結合後,加速antithrombin III和thrombin、lXa、Xa、Xla和Xlla的結合而抑制它們的作用。肝素抑制thrombin至少需要十八個saccharide units,但抑制Xa僅需要十個saccharide units。低分子量肝素,low molecular weight heparin,僅與Xa結合。 Enoxaparin為低分子量肝素,分子量為2000到6000,由於它僅與Xa作用,所以副作用可能較少。在hip-replacement手術後,用於預防深部靜脈血栓,deep vein thrombosis,。與一般肝素比較,它在皮下注射的吸收較好,不需要常給藥,一天一到二次,,而且出血的副作用可能較低。 藥理作用 a. 不管在活體內(in vivo)或試管內(in vitro),肝素和antithrombin結 合後,抑制凝血反應。因為在試管內能抑制凝血,所以血液可 抽出來做分析,也可用於心肺旁通手術(cardiopulmonary bypass surgery)或腎透析( kidney dialysis)。 b. 肝素可釋放lipoprotein lipase而清除血脂,所需藥量僅為抗凝血 作用的十分之一。 4. 副作用 B. Ticlopidine 此藥藉著抑制血小板纖維蛋白原受體的表達,而抑制血小板的 聚集。其作用機制不清楚,但藥效要3-7天候才產生。此藥適合於 不能忍受aspirin的病人。但副作用如腹瀉,皮膚疹,特別是白血 球減少,leucopenia,限制了它的用途。 C. Epoprostenol (prostacyclin, PGI) 2 此藥抑制纖維蛋白原受體的表達,和抑制血小板的聚集。但由 於半衰期,t,half-life,很短,而且需要注射,因此它的用途限1/2 於cardiac bypass sugery 或加護病房的病人。 D. 其他在研究階段的藥物有TXA受體的拮抗藥,和纖維蛋白原受體2 的單株抗體。