综述弥漫大B细胞淋巴瘤诊治进展

综述弥漫大B细胞淋巴瘤诊治进展 2013年07月30日08:35来源：医脉通 窗体顶端 作者：中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院血液内科 曹欣欣 沈悌 弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤 中最常见的一种类型，在临床表现、组织形态和预后等多方面具有异质性。DLBCL的发病率在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的31%，而在一些亚洲国家则超过40%。2012年李小秋等首次报道了中国淋巴瘤亚型分布，其中非特指型DLBCL占NHL的37.9%，为所有淋巴瘤的33.3%。近十年来，DLBCL的诊断与治疗获得了重要进展，现作一回顾。 一、DLBCL分子水平的危险度分层 众所周知，1993年国际NHL预后因素工作组提出了侵袭性NHL(包括DLBCL)的临床危险度分层，即IPI评分，在临床上得到广泛应用。但是IPI采取的5项评分指标(年龄、分期、体能分级、LDH、结外病变数)皆为临床特征，没有反映患者肿瘤的生物学改变；根据IPI分层进行的临床治疗试验也未能改变患者预后。稍后，利妥昔单抗 (R)联合CHOP(环磷酰胺 、阿霉素 、长春新碱 、泼尼松 )组成的免疫-化疗改善了DLBCL患者的预后，但所有IPI危险组患者皆有受益，并未体现出IPI分层的价值。因此，诸多临床学家以及病理学家不断探索DLBCL危险度分层的更好方法。 2002年Rosenwald等 采用DNA微阵列技术，回顾性地对240例DLBCL患者病理标本进行基因表达图谱，依据基因表达模式的不同，将所观察的标本分为3类：一类的基因表达模式类似正常生发中心B细胞(germinal center B-cell-ike，GCB样)；另一类的表达模式类似于体外丝裂原刺激活化的外周血B细胞(activated B-cell-like，ABC样)；第三类型基因表达与GCB样亚型和ABC样亚型不同，但预后与ABC样亚型相似。结合临床资料，作者发现经过含蒽环类的联合化疗，GCB型组患者的5年生存率为60%，而ABC型和第三类型分别为35%和39%，GCB型组患者预后明显好于其他两组。然后作者筛选出17个基因构成分子预后体系，先后对240例患者作出危险度分层，并与根据IPI所作的危险度分层进行比较，认为此预后体系与IPI是相互独立的（N Engl J Med,2002,346:1937-1947 ;）。 但由于受技术条件的限制，基因芯片技术尚无法在临床中普遍应用。2004年Hans等 应用免疫组化的方法，DLBCL肿瘤组织CD10。Bcl-6和MUM-1的表达并以此对DLBCL进行分型，CD10阳性者均为GCB样DLBCL，CD10阴性同时Bcl-6阴性则为非GCB样；CD10阴性Bcl-6阳性时，若MUM-1阴性则为GCB样，反之则是非GCB样DLBCL。该免疫组化分型与基因芯片的分型结果具有较高的符合率，其中GCB型为71%，非GCB型为88%（Blood,2004,103:275-282; ）。 在2008年“WHO造血和淋巴组织肿瘤分类”中，建议可用免疫组化方法对DLBCL进行分子水平的分型。目前，利用分子生物学和免疫表型对DLBCL进行分类，结合年龄矫正IPI评分，可显著提高DLBCL诊断与预后分组的准确性，对临床具有指导意义。 二、DLBCL新的病理亚型 2008年WHO对恶性淋巴瘤的病理分类进行修订(第4版)。其中DLBCL的亚型变化最大。广大研究者经过多年临床资料积累和深入研究，发现DLBCL在形态学、生物学行为和临床上具有显著的异质性，故第4版分类中将DLBCL进一步分成非特指型、特殊亚型和独立疾病3类。非特指型DLBCL除列出形态学特点外，还接受了前述Rosenwald等的研究结果，依据肿瘤的基因表达谱将DLBCL分成GCB样和ABC样两个分子亚群。同时依据免疫组织化学染色将DLBCL分成GCB样、非GCB样和CD5阳性3个免疫表型亚群。分子遗传学和免疫表型分类与患者治疗和预后相关。 第4版WHO分类对CD5阳性的DLBCL作了简要描述，此型约占所有DLBCL的10% ~20%；多数为初发者，很少由慢性淋巴细胞白血病 /小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)转化而来；与套细胞淋巴瘤 (MCL)不同，不表达cyclin-D1。 另外，在DLBCL中还增加了特殊部位(如中枢神经系统、皮肤、纵隔等)以及病毒或感染相关[如老年人EBV阳性DLBCL。慢性炎症相关DLBCL和起自HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤(LBCL)]等特殊亚型和独立疾病。WHO病理分类中将这些亚型独立区分的目的是为了更好地研究其疾病特点，并寻求有针对性的治疗方法。 三、应用正电子发射计算机断层显像(PET)对DLBCL进行分期与疗效评估 Schaefer等 比较PET-CT与增强CT对霍奇金淋巴瘤 (HL)和NHL分期的结果，发现对于结内病变，两者差异无统计学意义；但对于结外病变，两者敏感性分别为88%和50%，特异性分别为100% 和90%，差异有统计学意义(Radiology,2004,232:823-829; )。 Hutching等报道99例NHL和HL患者行PET-CT与增强CT检查对于分期的影响，发现PET-CT对于结内以及脾脏、肺、骨骼受累的敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值均明显高于增强CT(Haematologica,2006,91:482-489 ;)。 因此2012年美国国立综合癌症网(NCCN) 推荐DLBCL及HL患者治疗前应行PET或PET-CT检查，以进行分期治疗中进行影像学评估，目的在于通过评估结果决定是否需要更换方案治疗或继续原方案治疗。这就要求治疗中的影像学评估阳性和阴性预测值都很高。多项Ⅱ期临床试验均证明治疗中PET检查阴性者预后较好，但对于仍为阳性者结论不一。 Mikhaeel等 报道75例DLBCL或原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)患者治疗中使用PET-CT评估的结果，治疗方案为R-CHOP或CHOP。治疗2~3个疗程后应用PET评估，其中PET检查阴性者近90%于完成治疗后保持无病生存状态，而52例阳性者中只有15例最终获得无病生存(Leuk Lymphoma,2009,50:1931-1936 )。 Haioun等 报道90例侵袭性淋巴瘤患者经R-CHOP或CHOP、R-ACVBP或ACVBP方案治疗，54例PET-2检查阴性者预计2年无病生存率为82%，而36例阳性者仅为43%，从而认为无论患者的IPI危险度分层、或化疗方案的强度、或有无应用利妥昔单抗，PET-2都有相似的预后价值。但由于PET阳性患者中近50%接受利妥昔单抗联合化疗方案，长期预后好，因此很难据此选择更加积极的治疗方案（Leuk Lymphoma,2000,39:543-553 ）。 Cashen等 的一项前瞻性研究中，晚期DLBCL患者经过R-CHOP-21治疗2~3个疗程后以及全部治疗结束后行PET-CT检查，平均随访3年，治疗中期PET-CT的阳性预测值为42%，阴性预测值为77%，由于阳性预测值过低，故认为目前中期PET的预后价值尚无法确定，需要进一步的临床试验，并制定可靠的PET结果的评价标准（J Nucl Med,2011,52:386-392; ）。 Lin等对92例患者接受治疗2个疗程后行PET-CT检查的结果进行评估，认为治疗前至2个疗程后最高标准摄取值下降>65.7%者预后良好（J Nucl Med,2007,48:1626-1632; ）。 而Horning等 将美国东部肿瘤协作组(ECOG)E3404研究中经3个疗程R-CHOP方案治疗后患者的PET-CT检查结果分别请3位核医学专家评价，发现使用ECOG标准或Deauville标准判定的PET阳性结果3位专家符合率仅为68%和71%。总之，治疗中PET-CT的地位尚未确定(Blood,2010,115:775-777; )。 由于PET能够准确的区分治疗后影像学上残留肿块是肿瘤组织还是坏死、纤维化所致，PET或PET-CT已成为完成一线治疗后淋巴瘤患者再分期和判定疗效的最佳手段。多个临床研究均得出类似结果，对于DLBCL患者完成治疗后的PET阴性预测值高达85% ~100%。因此2007年国际统一标准化项目(IHP)制订的DLBCL疗效判定标准 中，取消了原有的“不确定的完全缓解(CRu)”这一概念，采用PET检查结果将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。建议对于侵袭性NHL患者完成治疗后3~8周应进行PET检查，以评估疗效和再分期(J Clin Oncol,2007,25:579-586 ;)。 在随访过程中定期行PET检查是否有利于早期发现复发，目前尚无明确证据。Zinzani等 对421例恶性淋巴瘤患者在获得CR后每半年行PET检查，2年后每年行PET检查，随访3年以上。先后共有36例患者PET阳性，疑有复发，在PET高摄取部位行活检进行病理学检查，24例(66%)证实为复发。PET-CT以及临床风险评估仅能在10%患者中确定早期复发。目前认为PET可能有助于发现淋巴瘤早期复发，但资料有限，需要更多的临床研究结果予以证实（J Clin Oncol,2009,27:1781-1787; ）。 四、利妥昔单抗延长DLBCL患者生存 临床研究证实，经R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，在生存期方面较单纯CHOP方案治疗者更具优势。著名的LNH98.5试验 入选了398例60~80岁的老年、初治DLBCL患者，随机接受8个疗程CHOP方案或8个疗程R-CHOP方案治疗，结果显示R-CHOP组患者不仅CR率比CHOP组显著提高(76%对63%，P=0.005)，预计生存期也较长(N Engl J Med,2002,346:235-242; )。此后，随访10年的结果表明R-CHOP方案组患者比CHOP方案组仍然显示生存优势，总生存率分别为43.5%和27.6%，无进展生存(PFS)率分别为36.5%和20%，而R-CHOP方案组患者第二肿瘤发生率并无增加(Blood,2010,116:2040-2045; )。 Pfreundschuh等 进行的MInT试验入选了824例18~60岁、IPI评分0~1分的初治DLBCL患者，随机接受6个疗程R-CHOP样方案或6个疗程CHOP样方案化疗。前者的CR率较后者明显提高，差异有统计学意义(86%对68%，P<0.01)(Lancet Oncol,2006,7:379-391; )。6年后的随访结果同样显示前者较后者具有生存优势(90.1%对80.0%)，且未增加第二肿瘤发生率（LancetOncol,2011,12:1013-1022; ）。这两项研究最终证实R-CHOP方案可以延长DLBCL患者的生存期。 曾有作者试图增加化疗密度、缩短化疗休疗期以提高疗效。但LNH03-6B GELA研究直接比较了R-CHOP14与R-CHOP21方案的疗效，发现两组患者生存差异无统计学意义，而在粒细胞减少导致发热以及血制品输注需求方面前者较后者更明显。（Blood,2009,114:abstract406; ）因此，目前被广泛接受的DLBCL一线标准治疗方案仍为R-CHOP-21。 五、自体造血干细胞移植(auto-HSCT) 早在1995年，PARMA研究小组在一项多中心随机对照研究中入组215例复发的DLBCL患者，进行2个疗程DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)方案治疗后，将对此化疗方案敏感的109例患者随机接受4个疗程DHAP(常规化疗组)或高剂量化疗后行auto-HSCT(移植租)，平均随访5年，移植组与常规化疗组患者无事件生存(EFS)率分别为46%和12%，总生存(OS)率分别为53%与32%（N EnglJ Med,1995,333:1540-1545; ）。 目前对于标准诱导治疗后复发的DLBCL患者，公认的治疗方法为auto-HSCT(J Clin Oncol,2008,26:2927-2929 )。但是，auto-HSCT对初始诱导治疗后的DLBCL患者是否有益，尚存在争议。2007年Greb等 就此问题对15个随机对照临床研究结果进行荟萃分析，认为对侵袭性NHL而言，低危组患者初始治疗后，其OS和EFS并不能从auto-HSCT中获益，建议不再进行此类研究；而对高危组患者则仍需要高质量临床试验方能作出结论(Cancer Treat Rev,2007,33:338-346; )。2010年美国血液和骨髓移植学会将2001年的DLBCL移植建议更新为：对复发后仍对化疗敏感的DLBCL患者推荐auto-HSCT作为挽救性治疗；年龄并非auto-HSCT的禁忌；auto-HSCT的干细胞来源为外周血干细胞；不建议auto-HSCT后序贯异基因造血干细胞移植(Biol BloodMarrow Transplant,2011,17:20-47; )。 六、DLBCL伴 乙型肝炎 患者的免疫治疗 我国乙肝病毒感染率达60% ~70%，乙肝表面抗原携带率约占总人口的10%。因此，恶性肿瘤患者伴有乙肝病毒感染或携带者并不少见。乙肝病毒携带者接受免疫抑制治疗或化疗后，乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至暴发性肝炎的发生率为14% ~50%。我国和其他亚洲国家或地区的医师首先提出恶性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗加化疗后可能发生乙肝病毒再激活，甚至导致肝功能衰竭而死亡。除HBsAg阳性的乙肝病毒携带者存在乙肝病毒再激活的危险外，HBsAg阴性、HBVDNA阴性而乙肝表面抗体(抗-HBs)阳性的患者化疗加利妥昔单抗治疗后亦可能发生乙肝病毒再激活。 有鉴於此，2009年版的NCCN恶性淋巴瘤治疗中，增加了“利妥昔单抗和病毒激活”章节，建议HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV DNA阳性的患者，接受利妥昔单抗和化疗时，应预防性应用拉米夫定。在以后的修订2012版NCCN恶性淋巴瘤治疗指南 中，又强调HBV筛查阳性者在抗肿瘤治疗中要监测HBV病毒载量，并延续至治疗完成后一段时间；而预防性抗病毒治疗至少维持到完成整个肿瘤治疗后6个月以上。 总之，DLBCL是组织学与免疫表型既有共同特点又存在区别的一类淋巴组织肿瘤，包括诸多亚型，正在逐步被我们所认知。