心肌细胞兴奋-收缩耦联过程中钙离子调控的研究进展

心肌细胞兴奋-收缩耦联过程中钙离子调控的研究进展 心肌细胞兴奋-收缩耦联过程中钙离子调控 的研究进展 科技信息0科教前沿0SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION2009年第 31期 心肌细胞兴奋一收缩耦联过程中 钙离子调控的研究进展 蔡云杨长军毛华耿越 (山东师范大学生命科学学院山东济南250014) 【摘要lca作为细胞内重要的信使在心肌细胞兴奋一收缩耦联过程中起到重要作 用,我们将钙离子对心肌细胞兴奋一收缩耦联过程的调 控分为三个阶段:上游调控(胞浆中Ca2升高),中枢调控(Ca2与肌钙蛋白C结合), 下游调控(粗细肌丝结合,形成横桥循环).本文将对近几年 发现的ca2+在兴奋一收缩耦联过程中的调控作用进行介绍. 【关键词】Ca;兴奋一收缩耦联;心肌细胞 ProgressinResearchofCaSignalingofExcitation-contractionCouplinginCardiacMyocyte s 【Abstract]Cardiaccalciumsignalplaysanimportantroleinexcitation— contractioncoupling.TheE—Ccouplingprocesscanbeclassi?edinto threeprocesses:upstr~ammechanism(Ca2+mobilization),centralmechanism(Ca2+bindi ngtotroponinc),anddownstreammechanism(Combinationof thickandthinfilaments,leadingtocrossbfidgecycling).Thisreviewfocusesonthethreeproc essesandtheroleofCa?incardiacexcitation— contraction(E-C)couplinginrecentyears. 【Keywords]Calcium;Excitation-contractioncoupling;Cardiacmyocytes 钙是人体的重要元素成分.广泛分布于体内各种组织器官,在人 体生命活动过程中具有重要的作用,如肌肉兴奋收缩耦联,胞浆流动, 细胞间通讯和细胞分裂等都与ca2.密切相关.在静息状态下,细胞外 液Ca浓度约为10-3mol/L,细胞内Ca浓度为10-~mol/L.当细胞受到相 应的刺激时,胞浆内Ca发生显着变化,进而引发细胞发生一系列生 理反应. 在心肌细胞中.Ca介导的将细胞膜去极化和细胞收缩联系起来 的细胞内信号转导过程称为兴奋一收缩耦联(excitation—contraction coupling,ECC),在兴奋一收缩耦联过程中Ca2+起到重要作用,并且是是 引起心脏收缩和舒张的关键.根据Ca2+调控的先后顺序,将C对心肌 细胞兴奋一收缩耦联的调控过程分为三个阶段?:上游调控.中心调控, 下游调控(如图1). Ca信号在心肌收缩中的调控.DHPR,二氢嘧啶受体(L一型Ca2十通 道);CICR,C诱导的Ca2+释放机制;RyR,兰尼碱受体;SERCA2a,肌 浆网Ca2十_ArP酶;TnC,肌钙蛋白C;TnI,肌钙蛋白I;肌钙蛋白T;TM, 原肌球蛋白(引自BlinksJRandEndohM) 1.上游调控 在上游调控中,当心肌细胞膜去极化后,细胞外液Caz+经过激活 的L一型Ca2+通道进入胞浆中.然后触发肌浆网(sarcoplasmicreticulum, SR)释放大量Ca",使胞浆中的Ca2+浓度从静息状态的10mol/L提高 到10,,10一mol/L,引起全细胞性的钙瞬变(calciumtransient),在心肌 细胞兴奋一收缩耦联过程中起到重要作用,这一过程称为钙诱导的钙 释放(calciuminducedcalciumrelease.CICR). 1.1L一型Ca通道L一型Ca通道是心肌细胞膜上最主要的Ca2+ 通道,由,p,d异四聚体组成的多肽复合体,其中a,主要形成孔 道.编码Ca2+通道d亚基的基因有10种.其中编码心肌细胞L一型 Ca2+通道0【1亚基(1c)的基因为Cav1.2. EiichiTakahashi12]等研究表明:白血病抑制因子(1eukemia inhibitoryfactor,LIF)可以通过细胞外信号调节激酶112(extracellular signal—regulatedkinase,ERK1/2)诱导Cav1.2第1829位编码的丝氨酸 残基磷酸化.从而使Wistar大鼠心肌细胞的L型钙电流增加;Long— ShengSong~l等发现:与普通小鼠相比,经基因改造(可以过表达L一型 Ca2+通道亚基)的小鼠心肌细胞的C内流增加,钙离子电流升高 了48%.从而促进肌浆网释放Ca2+,同时Na一Ca2交换的能力也升高了 27%.由此可见,作为L一型Ca通道孔道形成的d.亚基在心肌细胞钙 离子内流中起到十分重要的作用.最新研究表明,大量的L一型Ca通 道的开放可以增加潜在的钙火花的形成,而单一L一型Ca"通道的开放 对于激发钙火花形成的可能性比较小.由于钙火花是内钙释放的基 本单位,这一研究成果对与我们进一步深入了解心肌细胞兴奋一收缩 耦联具有指导意义. 1.2肌浆网(SR)肌浆网(SR)是沿心肌纤维长轴分布的内质网, 是心肌细胞内的主要钙池.SR上有两种主要的钙释放通道:兰尼碱受 体(ryanodinereceptor,RyR)通道和三磷酸肌醇受体(inositol triphosphatereceptor,IP3R)通道.细胞外的Ca2+内流,与RyR上的Ca2+ 高亲和位点结合,大量Ca从SR内释放出来,这一过程由调节蛋白进 行调节,例如胞浆蛋白FK一506一bindingprotein(FKBP).FKBP蛋白与 胞浆和RvR相互作用,包含两个家族成员:FKBP12.0(12.0kDa)和 FKBP12.6(12.6kDa).TimSeidle一引证明FKBP12.0过表达使SR中Ca" 含量增加25%.但是不改变钙瞬时电流振幅,这说明FKBP12.0过表 达降低了CICR过程的敏感性.而之前的研究表明,FKBP12.6过表达 可以增加钙瞬时电流振幅,同时增加SRCa含量[61.血管紧张素? (AnglI),内皮素一1(E.r_1)等经G蛋白耦联受体途径和受体酪氨酸激 酶途径最终产生I,I与IR结合促进肌浆网内钙释放.TimothyL. Domeier~证明IR在SR中位于RyR附近,IP3R的激活可以增加胞浆 中钙火花产生的频率;肌浆网Ca2十一ATP酶(sarcoplasmicreticulum Ca2+-ATPase.SERCA)是肌浆网膜上的钙摄取通道,在心肌细胞钙稳态 的调节中起重要作用.研究表明,经基因改造可以过表达SERCA的小 鼠,心肌细胞胞浆以及线粒体中Ca2+含量明显升高.激活丙酮酸脱氢 酶,从而加速糖代谢[81.SusanE.Howlett[9~还发现,降低豚鼠体温,SR中 Ca"浓度升高,SR上Caz*通道开放的可能性增加.胞浆中钙瞬时性升 高,从而显着增加心肌细胞的兴奋性. 2.中心调控 由CICR引起的胞浆内Ca2+浓度的升高(由0.1p,mol/L水平上升 到1-10p.mol/L水平),恰好满足肌钙蛋白C结合钙离子的需要. 肌钙蛋白是一个三聚复合体.含有三个亚基:肌钙蛋白T(troponin T,TnT),肌钙蛋白C(troponinC,TnC),肌钙蛋白I(troponinI,TnI),心肌 肌钙蛋白(cardiactroponin,cTn)在心肌细胞兴奋一收缩耦联中起到中 心调控的作用.TnI通过抑制肌动一肌球蛋白ATP酶,从而阻止肌球蛋 白运动.蛋白激酶D(PKD)和蛋白激酶A(PKA)"可以使TnI的两个 丝氨酸残基(Ser22,Ser23)磷酸化,降低肌丝对Ca2+的敏感性.改变 PKD活性,可以影响心肌的收缩力…】.TnC是Ca结合亚基,Brandon J.Biesiadeckit21研究表明如果TnC羧基端小叶的159位甘氨酸突变为 天冬氨酸,则可以抑制由TnI丝氨酸残基(Ser23,Ser24)磷酸化引起的 51 科技信息0科教前沿oSCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION2009年第3l搠 肌丝对C的低敏感性.该研究表明,TnC羧基端小叶与TnI氨基端相 互作用,在肌丝收缩的调节中发挥着特殊的作用.I1nT可以与原肌球 蛋白结合,有研究表明缺血再灌注损伤的心肌细胞中TnT和TnI会发 生降解,热激蛋白27(heatshockprotein27,Hsp27)通过与cTn结合, 阻止TnT和TnI的降解.促进缺血再灌注损伤的心肌细胞的收缩能 力,这也是首次发现的Hsp27的一个新功能嘲. 3.下游调控 下游调控主要是指依赖于钙的横桥循环,最终完成心肌细胞的收 缩.当胞浆中C浓度升高,Ca2+与cTnC结合,引起cTnC和cTnl构型 发生改变,从而使原肌球蛋白发生旋转,暴露出了与肌动蛋白的结合 位点.同时胞浆中Ca2+浓度的升高使肌球蛋白头部的ATP酶发生水 解,释放能量,肌球蛋白头部发生定向偏转,与肌动蛋白上的受点结 合,形成横桥,细肌丝沿着粗肌丝向肌节中央滑行,引发心肌收缩.这 样的一个过程完成了从化学能向机械能的转化.形成一次兴奋一收缩 耦联. 心肌肌球蛋白结合蛋白(Cardiacmyosin—bindingproteinC, cMyBP-C)是在肌小节中表达的一种调节蛋白,是粗肌丝的主要成分, 不仅参与正常肌小节和肌丝的组装,而且通过磷酸化等调节横桥循 环.有研究表明.PKA对cMyBP—C的磷酸化可以加速横桥循环,增加 心脏收缩力?.但对于经基因改造,不表达cMyBP—C的小鼠,PKA则 没有这种功能f1Sl., 4.总结 上述的这三种过程互相影响.共同作用于心肌细胞兴奋一收缩耦联 过程中的C矿调控.在上游调控中,CICR引起胞浆中Ca"浓度的升高, 通过这样一个正向的反馈机制促进C与cTnC结合,进而引发下游 调控中的横桥循环,引起肌肉收缩,形成兴奋一收缩耦联.而在这一过 程中Ca2+浓度的变化起到十分重要的调控作用,影响肌肉收缩力.进 一 步了解Ca2+在心肌细胞兴奋一收缩耦联过程中的调控作用及其机 制,对心脏疾病的治疗具有积极的指导作用.G 【参考文献】 [1]MasaoEndoh,MD.Cardiac.Ca2+SignalingandCa2+Sensitizers.CircJ2008,72: 1915,l925. 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(上接第55页)检测结果如图4所示 图4某型飞机航空断缆检测结果 检测结果表明,1号线夹应该与1O号线夹相连,由于1号线夹与 1O号线夹分别对应该型飞机断缆的插销名为83/3的第2号插针与插 销名为real0的第23号插孔,检测系统通过自动比对仪器中存储的 电缆资料(插销名为83/3的第2号插针与插销名为runl0的第23号 [责任编辑:誓成梁】 插孔相连),因此1号线夹所夹住的断线应该与l0号线夹所夹住的断 线相连接,同理可知,其它断线的连接关系分别为2—14,3-20,4—13,5- 11,6—17.工作人员即可根据上述连接关系,将飞机断缆快速修复. 5.结束语 该仪器利用LabVIEW软件平台开发的检测软件,可智能引导检 测人员选择机型,损伤部位,电缆号,插销号,自动调用数据库,进行数 据分析.利用工控机中的电缆资料数据库,结合检测电路等相应的硬 件,仪器可将断开电缆的连接关系实时显示出来,实现了电缆检测的 智能化和数据的快速处理.? 【参考文献】 [1]张明虎,张骧.基于虚拟仪器的舰艇防化装备故障诊断仪田.仪器仪表学 报.2006,27(12). [2]戴鹏飞.测试与LabVlEW应re[M].北京:电子工业出版社,2006. [3]邓焱,王磊等.LabVlEW7.1测试技术与仪器应用嗍.北京:机械工业出版杜, 2004. f4]韦志康,杨春兰等.基于LabVIEW的发动机燃烧测试分析系统哦.仪器仪表 ,2006,27(12). [责任编辑:王静]