伊曲康唑

伊曲康唑 伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药,具有广谱抗真菌活性和良好的耐受性.伊曲康唑高效的主要原因是它的主要代谢物—羟基伊曲康唑,具有很高的抗真菌活性 伊曲康唑胶囊 伊曲康唑胶囊拼音名:Yiqukangzuo Jiaonang英文名:Itraconazole Capsules书页号:X45-63 标准编号:WS1-(X-340)-2003Z 本品含伊曲康唑(C35H38Cl2N8O4)应为标示量的95.0%,105.0%。 【性状】本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 【鉴别】(1)取本品内容物适量(约相当于伊曲康唑10mg)，置100ml量瓶中，加甲醇90ml，于40?水浴中超声处理30分钟，冷却，用甲醇稀释至刻度，摇匀。滤过，取续滤液加甲醇制成1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录? A)测定，在261nm的波长处有最大吸收，在236nm的波长处有最小吸收。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。 【检查】二氯甲烷精密量取二氯甲烷15.1μl(相当于20mg)，至50ml量瓶中，加内标溶液(精密量取氯仿16.1μl，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀)稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中，加内标溶液稀释至刻度，精密量取5ml，置顶空进样瓶中，立即密封作为对照品溶液;另取本品内容物约0.1g，精密称定，置顶空进样瓶中，精密加入内标溶液5ml，立即密封，于室温下振摇使成均匀的混悬液，作为供试品溶液。取上述两种溶液，照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录?E)测定，用6%氰丙基苯94%二甲基硅氧烷为固定相采用石英毛细管柱(按二氯甲烷峰计算的理论板数应不低于7000)，在柱温60?测定。进样方式为顶空进样，平衡温度60?，平衡时间40分钟，取上层气体进样1ml。含二氯甲烷不得过0.06%(g/g)。 溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录? C第二法)，以盐酸溶液(4?1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，用5%(V/V)甲醇盐酸溶液(4?1000)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另取伊曲康唑对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，于40?水浴中超声使溶解，冷却，再用盐酸溶液(4?1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用盐酸溶液(4?1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录? A)，在254nm的波长处分别测定吸收度，计算出每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。 其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录?E)。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录? D)测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-0.065mol/L醋酸铵-乙醚(70:20:6)为流动相，检测波长为261nm。理论板数按伊曲康唑峰计算应不低于3000，伊曲康唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法精密称取伊曲康唑对照品约16mg，置100ml量瓶中，加流动相90ml，在40?水浴中超声使溶解，冷却，用流动相稀释至刻度，摇匀;精密量取 5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀;精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图;另取本品装量差异项下的内容物，混合均匀，研细，精密称取适量(约相当于伊曲康唑16mg)，置100ml量瓶中，加流动相90ml，在40?水浴中超声处理40分钟，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀;量取10ml置离心管中，离心10分钟，精密量取上清液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 【类别】同伊曲康唑。 【规格】0.1g 伊曲康唑 斯皮仁诺胶囊(伊曲康唑)的价格大约每盒130元左右，每粒8-10元 Itraconazole 别名:依他康唑。 【作用与用途】 本品是具有三唑环的合成唑类抗真菌药、抗菌谱与氟康唑相似，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。临床主要应用于深部真菌所引起的感染。 【性状】 本品为粉、蓝色胶囊，内含100mg伊曲康唑丸状颗粒。 【药理作用】 本品是一种合成的广谱抗真菌药，为三氮唑衍生物，对皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌)、酵母菌[新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。体外研究已证实本品可抑制真菌细胞膜的主要成份之一麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。 【吸收、分布、消除】 餐后立即服用本品，生物利用度最高，口服后3—4小时后血药浓度达峰值，血浆中清除呈双相性，终末半衰期为1—1.5天。长期给药1—2周达稳定状态。在服药后3—4小时，伊曲康唑稳态血药浓度分别是:0.4μg/ml(100mg每日一次)，1.1μg/ml(200mg每日一次)和2.0μg/ml(200mg每日二次)。本品血浆蛋白结合率为99.8%。全血浓度为血浆浓度的60%。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除是与表皮再生过程有关，连续用药四周后停药，7天后已不能测到药物的血药浓度。但皮肤中药物仍可保持治疗浓度以上达2—4周。开始治疗1周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月的时间。它同样也存在于皮肤中，在汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中地分布在易于受到真菌感染的部位。在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的浓度比相应的血浆浓度高2—3倍。 在阴道组织中治疗浓度持续时间是:200mg每日一次治疗3天，可维持2天;200mg每日二次治疗1天则维持3天。本品主要在肝中代谢，产生大量代谢产物。其 中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3—18%，经肾排泄的原型药则低于所用剂量的0.03%，大约35%是作为代谢物在一周内经尿排泄。 【适应症】 斯皮仁诺适于治疗以下疾病: 妇科:外阴阴道念珠菌病。 皮肤科/眼科:花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 系统性真菌感染:系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。 【禁忌症】 禁用于对本品过敏者。孕妇禁用。除非用于系统性真菌病治疗，但仍应权衡对胎儿有无潜在性伤害作用。在接受斯皮仁诺治疗时，有生育能力的妇女应在月经周期采取适当的避孕措施。 【注意事项】 胃酸降低:胃酸降低时会影响本品的吸收。接受酸中和药物(如氢氧化铝)治疗的病人应在服用斯皮仁诺至少2小时后再服用这些药物。胃酸缺乏的病人，如某些爱滋病患者及服用酸分泌抑制剂(如H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂)的病人，服用斯皮仁诺时最好与可乐饮料同服。 儿科应用:因伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此建议不要把伊曲康唑用于儿童患者，除非潜在利益优于危害。对持续用药超过1个月的患者，以及治疗过程中如出现厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或血尿的患者，建议检查肝功能。如果出现不正常，应停止治疗。如果患者肝功异常，就不应该开始用药。除非治疗的必要性超过肝损坏的危险性伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。肝硬化患者服药后的生物利用度降低。如必要服药，建议监测伊曲康唑的血浆浓度并采用适宜的剂量。当发生神经系统症状时应终止治疗。对肾功能不全的病人，本品的口服生物利用度可能降低，建议监测本品的血浆浓度以确定适宜的剂量。在妊娠的大鼠和小鼠中使用高剂量的伊曲康唑(分别为40mg/kg/天和80mg/kg/天，或更高)时，发现伊曲康唑会增加动物胎儿畸形的发生率，并对动物胚胎产生不良影响。尚无妊娠妇女应用伊曲康唑的研究。因此，应当仅在因深部真菌感染危及生命时，经权衡利弊，潜在的益处大于用药可能产生的危险时妊娠妇女才可使用伊曲康唑。仅有很少量的伊曲康唑分泌到人乳中。因此哺乳妇女使用斯皮仁诺时应权衡利弊。本品不影响驾驶及使用机器的能力 【药物相互作用】 诱酶药物如:利福平和苯妥英可明显降低本品的口服生物利用度，因此，当与诱酶药物共同服用时应监测本品的血浆浓度。体外研究表明:在血浆蛋白结合方面本品与丙咪嗪、安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖宁和磺胺二甲基嘧啶之间无相互 作用。伊曲康唑会抑制由细胞色素3A酶催化的药物代谢。这会导致包括副作用在内的药物作用的增加和/或延长。因此:在斯皮仁诺治疗期间不应服用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、口服咪达唑仑和三唑仑。若静脉注射咪达唑仑则更应格外谨慎，因为其镇静作用会延长。若需要与伊曲康唑同时服用口服抗凝剂，地高辛，环孢素A，全身应用的甲泼尼龙(methylprednisolone)，长春生物碱和tacrolimus，则应减少这些药物的剂量。对服用二氢吡啶钙离子通道阻断剂和奎尼丁的病人应监测其副反应，如水肿和耳鸣/听力下降。必要时可减少这些药物的剂量。在世界各地上市后，罕见在做移植手术的病人中同时接受斯皮仁诺、环孢菌素和羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂如洛伐他丁的治疗时发生横纹肌溶解的报道，但伊曲康唑和横纹肌溶解的因果关系尚未建立。尚未观察到本品与齐多夫定(AZT,Zidovudine)的相互作用。尚未观察到本品对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。 【用法和用量】 曲霉病 念珠菌病 0.2g(2粒)每日,次 0.1,,0.2,(1-2粒)每日1次 2,5个月 对侵袭性或播散性感染的患者，增加剂量至0.2g(2粒)每日2次。 非脑膜部位的隐球菌病 隐球菌性脑膜炎 0.2g(2粒)每日1次 0.2g(2粒)每日1次 2个月,1年 2个月,1年 维持治疗(脑膜感染者)0.2g(2粒)每日,次。 组织胞浆菌病 0.2g(2粒)每日1次, 0.2g(2粒)每日1次 8个月 淋巴皮肤和皮肤孢子细菌病 0.1g(1粒)每日1次 3个月 副球孢子菌病 0.1g(1粒)每日1次 6个月 尚无本品治疗艾滋病患者副球孢子菌病的有效性资料。 着色真菌病 0.1,,0.2,(1-2粒)每日1次 6个月 芽生菌病 0.1g(1粒)每日1次, 0.2g(2粒)每日2次 6个月 疗程应根据疗效进行调整。 【不良反应】 在各系统发生的不良反应按以下频率分类: 较常见(小于10/1) 常见(小于100/1大于10/1) 不常见(小于1000/1大于100/1) 罕见(小于10000/1大于1000/1) 极罕见(大于10000/1) 不良反应报告频率是在伊曲康唑3种剂型上市后经验的基础上汇总而成。 *免疫系统 极罕见:过敏反应、类过敏反应 *代谢及营养 极罕见:低血钾 *神经系统 极罕见:外周神经障碍、头痛、眩晕 *心脏 极罕见:充血性心力衰竭 *呼吸系统、胸、膈 极罕见:肺水肿 *胃肠道系统 极罕见:腹痛、呕吐、消化不良、恶心、腹泻、便秘 *肝胆 极罕见:严重肝毒性、肝炎、可逆性肝酶升高 *皮肤及附属组织 极罕见:重症多形性红斑、血管性水肿、荨麻疹、脱发、光过敏、皮疹、瘙痒 *生殖系统及乳腺 极罕见:月经失调 *全身及用药局部 极罕见;水肿 【禁忌】 ,禁用于已知对本品任一成份过敏者。 ,禁与下列药物同时使用: *可引起,,间期延长的,,,,,,代谢底物，例如阿司咪唑、西沙必利、多 非利特、左美沙酮、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁，禁止与本品 合用。 【过量解救】 一旦发生，应采取支持疗法，包括洗胃;本品不能经过血液透析清除;无特殊的 解毒药。 【规格】 100mg/粒 【包装】 4粒/盒或14粒/盒，铝箔水泡眼包装。 【有效期】 二年。 【贮藏】 15?C—30?C、干燥处存放，且置于儿童不易拿到处。 伊曲康唑是三唑类抗真菌药，抗菌谱广，耐受性好。其主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗真菌活性。伊曲康唑胶囊剂已在临床应用多年，主要用于治疗浅表真菌感染，在治疗较严重的全身性真菌感染时，需要较高的稳定血药浓度，而伊曲康唑胶囊剂吸收不规则，血药浓度波动大，使其应用受到了限制。1992年以来，国外开发了口服溶液剂和静脉注射剂。这些制剂将伊曲康唑与羟丙基-β-环糊精(由6个葡萄糖分子，通过α-1,4苷键连接而成的环状化合物)包合，形成一个亲水性基因在外、疏水性基因在内的圆柱形结构，可改善其溶解性，提高吸收度和生物利用度，使其能在更广泛的病人群中治疗全身性真菌感染。现就伊曲康唑胶囊剂、口服溶液剂和静脉注射剂的临床药理特性作一综述。 1 胶囊剂 1.1 吸收 对于健康志愿者和浅表真菌感染的病人，伊曲康唑胶囊剂的吸收度完全足够。主要用于治疗甲真菌病和癣病。空腹服用伊曲康唑胶囊常导致吸收减少和临床疗效下降，考虑是伊曲康唑脂溶性的缘故。促进伊曲康唑溶解的一个简单方法是饭后立即服用，以达到最佳的生物利用度。 1.2 临床应用 因伊曲康唑优先与角蛋白组织(如指甲、头发和皮肤)结合，不分布到血浆，所以治疗浅表真菌感染不需要持续给药，这个特点已应用于甲真菌病的冲击治疗，即每隔4周给药1周的循环疗法，如治疗趾甲真菌病，使用伊曲康唑胶囊进行为期3个月的循环疗法，临床治愈率达84%。冲击疗法可得到较高的最高血药浓度(C)，减少总的药量，使药费降低、病人依从性好、耐受性max 佳。伊曲康唑胶囊对治疗白色念珠菌感染的口腔牙龈炎的疗效与口服液一致，且不良反应少。 2 口服液 将伊曲康唑与环糊精包合制备的口服液，改善了伊曲康唑的某些临床药理学特性。 2.1 吸收和生物利用度 与胶囊剂相比，口服液生物利用度提高了，使其得以治疗全身性真菌感染。最初的研究在合并饮食条件下进行，根据胶囊剂的经验，饭后立即服用可获得最佳吸收。在一项比较研究中，健康志愿者分别口服伊曲康唑溶液剂和胶囊剂200mg，通过测定曲线下面积(AUC)，发现口服液生物利,096h 用度较胶囊剂高37%，C、T和T与胶囊剂相似。口服液在空腹情况下吸maxmax1/2 收更好，更适合重危病人。口服单剂量伊曲康唑溶液剂后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑空腹条件下的C和AUC明显高于非空腹情况，T明显缩短，生物利max24hmax 用度提高30%。伊曲康唑在胃内没有溶解，吸收迅速，首过效应暂时饱和，可出现较高的血药浓度。口服伊曲康唑溶液剂后，环糊精几乎不吸收。在肠道中的渗透作用，可以引起轻微的腹泻等胃肠道症状，无须特殊处理。 2.2 分布 口服液与胶囊剂的一个区别是，服用胶囊剂后唾液中几乎测不到伊曲康唑浓度，口服单剂量伊曲康唑溶液剂后8小时，唾液中仍能检测到较高浓度的伊曲康唑。表明口服液对颊部粘膜的感染有局部效果。可见伊曲康唑口服液适于治疗口腔的真菌感染，包括念珠菌感染，治疗效果好，即使在氟康唑无效的情况下也有较好疗效。 2.3 临床应用 对容易发展为真菌感染的免疫缺陷病人，为了有效地预防和治疗真菌感染，伊曲康唑的血药浓度必须达到最低有效浓度(C)，以维持抗真菌min效果，所以C比C更有临床价值。伊曲康唑比较理想的C至少是250,minmaxmin500,g/L，如果是与羟基伊曲康唑一起测定，C需要达到1mg/L。 min 2.3.1 人免疫缺陷病毒感染 伊曲康唑溶液剂提高了该药的吸收，对AIDS病人特别有价值。晚期人免疫缺陷病毒(HIV)感染病人，口服伊曲康唑溶液200mg，一日2次，连续7天，血药浓度明显高于胶囊剂(口服液1326,g/L，胶囊剂741,g/L，P<0.05)。两组病人的血药浓度均低于健康志愿者(胶囊剂1960,g/L，溶液剂2053,g/L)。胃酸过少是HIV病人常见的并发症，这是引起胶囊剂吸收减少的一个因素，而口服溶液剂的生物利用度不受胃酸水平的影响。晚期HIV病人口服溶液剂4天后达到C，9,15天后达到稳态血药浓度。所以口服液特min 别适合于胃酸过少症和胃酸缺乏症病人，而且伊曲康唑的体内过程在HIV感染不同阶段的病人身上没有明显变化。但口服液可能会导致依从性问题，如一些轻微的暂时的胃肠道不良反应，还有恶心、呕吐和腹痛。这些不良反应可能与环糊精的渗透作用有关。 2.3.2 骨髓移植 异体骨髓移植病人，由于免疫力低下，容易合并真菌感染。因此，通常在移植前一段时间给予抗真菌药，并于移植后继续给药至免疫力恢复、 白细胞不再减少。移植前服用伊曲康唑口服溶液剂400mg，一日1次，连续7天，54%的病人在移植前1天，72%的病人在移植后1天达到了足够的C(至min少250,g/L)。抗真菌治疗也可在移植后1天开始。何时开始预防用药，取决于移植的类型、潜在疾病和对临床危险的评估。自体骨髓移植后，使用伊曲康唑口服溶液一日5mg/kg，连续8天预防用药，C至少可以达到250,g/L。自体骨髓min 移植病人，由于化疗引起上皮损坏，药物很难吸收。尽管如此，由于伊曲康唑口服溶液是环糊精制剂，仍可以达到靶浓度。其不良反应包括恶心、呕吐和腹泻。在这些病人中很难分辨是伊曲康唑引起的不良反应，还是化疗引起的不良反应， 急性骨髓细胞白血病病人，在接受正规缓解诱导治疗2.3.3 预防化疗全身感染 时，伊曲康唑口服液生物利用度不受影响。口服伊曲康唑溶液一日5mg/kg，连续8天，C>250,g/L。患血癌的白细胞减少病人，口服伊曲康唑溶液2.5mg/kg，min 一日2次，也能达到足够的血药浓度，以预防全身性真菌感染。尤其是长期白细胞减少的病人更需要预防用药。接受化疗并口服伊曲康唑溶液的病人，已有不良反应的报道，包括失眠、胃肠道出血、腹泻、发热和呕吐。目前认为这与潜在的其他疾病有关，如化疗或菌血症等，而与伊曲康唑无关。 2.3.4 儿科疾病 三唑类抗真菌药治疗和预防真菌感染能显著地提高高危儿童的生存率。即使没有发生粘膜炎并发症，儿童吞咽药物也较困难，且胶囊剂在调整剂量时比较麻烦，因此伊曲康唑口服液比胶囊更适合儿童。抗真菌药的体内过程在儿童中不同。在免疫缺陷的儿童中，口服伊曲康唑溶液一日5mg/kg，连续14天，C为631,g/L，AUC为8770,g/L/h，比健康人或免疫缺陷的成年病max24 h 人都低，但其他药代动力学参数相似。幼儿(6个月,5岁)口服伊曲康唑溶液后其血药浓度更低，平均C为534,571,g/L，但仍在治疗浓度范围内。伊曲max 康唑口服液对儿童的疗效很好，最常见的不良反应是短暂的胃肠道症状。 3 静脉注射剂 伊曲康唑静脉注射剂同样也是由伊曲康唑与环糊精的复合物制备而来，亦有其独特的临床药理学特性。 3.1 生物利用度 静脉注射剂比口服液更易达到稳态血药浓度。伊曲康唑注射液200mg，一日2次，连续2天，或者200mg，一日1次，连续3天，在健康志愿者体内可以达到的C为250,500,g/L。在有侵入性肺部曲霉菌感染的病人min 中，91%的病人注射伊曲康唑200mg，一日2次，连续2天，同样达到了较高的稳态血药浓度。 3.2 消除 静脉注射伊曲康唑后，环糊精经过肾小球滤过迅速消除，几乎不在体内蓄积。尽管缺乏临床证据，但一般认为肾功能损害或接受肾透析的病人，不适于用大剂量伊曲康唑注射液。 3.3 临床应用 在一些高危病人中，如监护室病人口服药物比较困难，伊曲康唑注射液对这些病人是最佳选择。伊曲康唑的不同制剂可以联合使用以治疗真菌感染，通常先用伊曲康唑注射液达到较高的血药浓度，再用口服溶液或胶囊剂维持。在静脉注射治疗中，监护室病人、HIV病人、血癌病人分别在48，60和96小时内达稳态血药浓度。 3.3.1 监护室病人 监护室病人用药，初始2天静脉注射伊曲康唑800mg，随后一日200mg，连续5天，最后口服伊曲康唑溶液200mg，一日2次或一日1次，连续14天。静脉注射开始2天，C就超过了250,g/L，并且在整个注射期间得min 以维持。继续服用伊曲康唑口服液200mg，一日2次，用药2周，可以很好地维持血药浓度，但200mg，一日1次则不能维持。某些病人有胃肠道反应，其他的不良反应则认为是重危病人其他疾病的症状，与伊曲康唑无关。 3.3.2 HIV感染 在一项对HIV病人的研究中，先用伊曲康唑注射液200mg，一日2次，连续2天，再用200mg，一日1次，连续5天，最后用胶囊剂200mg，一日2次或1次，连续28天。结果证明这个方案疗效好，可广泛用于全身性真菌感染治疗。伊曲康唑注射剂不良反应很少，绝大多数与药物使用有关。比如注射部位反应、静脉病变等，这在许多药物的静脉注射时都有发生。临床研究中，约5%的病人在静脉注射伊曲康唑时，有轻微的恶心、腹泻、腹痛、头痛和皮肤潮红。 3.3.3 血癌 在一项研究中，先给血癌病人注射7天伊曲康唑，再服用2周伊曲康唑口服液，显示这个给药方案有效，静脉注射的第4天达到稳态血药浓度，C为540,g/L。然后给予病人口服伊曲康唑溶液200mg，一日2次，用药2周，min C为1120,g/L。与监护室病人一样，口服溶液200mg，一日1次不能维持静min 脉注射末期达到的血药浓度。17例病人均有不良反应，但除了胃肠道反应，都认为与伊曲康唑无关。 4 结论 伊曲康唑的三种制剂对治疗各种类型的真菌感染疗效均佳。胶囊剂治疗浅表、皮下真菌感染效果显著，但有粘膜损害的免疫缺陷病人的生物利用度波动较 大。口服液和静脉注射剂对全身性真菌感染治疗效果好，与环糊精的结合没有产 生严重的不良反应，口服液和静脉注射液的生物利用度有所提高，使它们在达到 治疗血药浓度方面确实、可靠，尤其是对高危病人。多种剂型带来了给药的灵活 性，可以按病人的需要调整给药方案。 深部真菌感染治疗药物新选择 ——伊曲康唑注射液 伊曲康唑为第二代三唑类合成抗真菌药，其胶囊剂和口服液早 已应用于临床。 伊曲康唑注射剂的问世，给深部真菌感染治疗增加了新的选择。 ?药动学特点 伊曲康唑注射液静脉给药后分布于各体液和肾、肝、骨、胃、脾以及肌肉等 组织中，一些真菌易感染的部位如皮肤、皮脂、甲床、肺以及女性生殖道等浓度 较高，因蛋白结合率高和药物的亲脂性而使其在组织中能保留数天。此外，角质 层和毛发中亦有少量分布，乳汁中仅有微量。伊曲康唑主要在肝脏经CYP3A4(肝 细胞代谢酶细胞色素P450的一种基因亚型)代谢，主要代谢产物为具有活性的羟 基伊曲康唑，主要经胆汁和尿排泄。 伊曲康唑注射液连续注射3天后，97,患者的血药浓度均可达到临床有效的 稳态浓度，这对于治疗深部真菌感染来说极为重要。伊曲康唑在轻、中度肾功能 不全患者中的药动学参数与健康人群相似，但对于肝功能不全者，应定期检测肝 功。 ?临床疗效评价 伊曲康唑注射液满足了临床对深部真菌感染治疗的需要，尤其是对危及生命 的深部真菌感染和免疫缺陷的人群更为重要。由于药物能迅速达到有效血药浓度， 并可维持5,10天，大大改善了深部真菌感染高危人群的预后，已成为治疗深部 真菌感染新的理想选择。 在一项国际多中心、开放、随机对照的临床研究中，研究人员对384例持续 发热、粒细胞缺乏、广谱抗生素无效的血液病患者进行了观察，比较了伊曲康唑 注射液和两性霉素B注射液的疗效和安全性。结果显示，伊曲康唑对疑为侵袭性 真菌感染，即广谱抗生素治疗无效的、持续发热的粒细胞缺少的血液病患者的疗 效，至少与两性霉素B的疗效相似或更佳。此外，伊曲康唑还可采取灵活的序贯 疗法进行预防和治疗应用。 ?药物安全性 与两性霉素B注射液对照的临床研究还表明，伊曲康唑注射液的安全性显著 优于两性霉素B。与药品相关的不良事件伊曲康唑组为5,(9例)，而两性霉素B 组为54,(103崐例)，P,0.001。由此可见，伊曲康唑治疗深部真菌感染既有 效又安全。 伊曲康唑注射液的不良反应有:消化道不良反应，血清肌酐增加，斑丘疹、 荨麻疹等皮疹，水肿，中枢神经系统反应，值得注意的是，伊曲康唑注射液可导 致肝脏损伤和心脏衰竭。动物试验表明，它对心肌具有负性肌力作用。 下列患者禁用或慎用伊曲康唑注射液:对本品及其它唑类抗真菌药过敏者; 严重肝肾功能不全(肌酐清除率,30毫升?分钟,1)者;心室功能不全，心律 失常，心脏缺血或心脏瓣膜疾病患者，用药期间应监测心力衰竭的指征和症状; 孕妇与即将妊娠者;慢性阻塞性肺疾病患者;周围水肿、肺水肿患者;小儿或老 年人应权衡利弊使用;妊娠期只有当疾病危及生命或用药益处超过对胎儿的潜在 危险性时，方可考虑使用。 ?药物相互作用 因伊曲康唑对CYP3A4有强效抑制作用，故可影响多种被CYP3A4代谢药物的血 药浓度，从而发生疗效和不良反应的改变。这些药物包括:口服降糖药、口服抗 凝药、第二代抗组胺药、抗精神病药、蛋白酶抑制剂、唑仑类中枢神经抑制剂、 芬太尼等镇痛药、二氢吡啶类降压药、HMGCoA还原酶抑制剂、地高辛、多非利特、 西沙必利、皮质激素、环孢素、他克莫司、西罗莫司、西地那非、奎尼丁、伊马 替尼等。有一些药物通过对CYP3A4的影响而改变伊曲康唑的血浓度。其中，使伊 曲康唑血浓度降低的有:利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、含 铝、镁、钙的药物、H2,受体阻滞剂以及质子泵抑制剂等;使伊曲康唑血浓度增 高的药物有:大环内酯类抗生素;克拉霉素并用伊曲康唑彼此血浓度都增高。在 临床应用时，可视具体情况采取血药浓度监测或调整剂量后合并用药，充分发挥 有利的、增效的相互作用，避免或减少不利的相互作用和不良反应。 伊曲康唑注射液说明书 【适应症】 伊曲康唑注射液适用于治疗以下系统性真菌疾病: 曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎) 和组织胞浆菌病。 【用法用量】 – 刚开始2 天给予伊曲康唑注射液每日2 次， 以后改为每日1 次。 – 第1，2 天治疗方法: 每日2 次， 每次1 个小时静滴200mg 伊曲康唑。 – 从第3 天起:每日1 次， 每次1 个小时静滴200mg 伊曲康唑。静脉用药超过14 天的安全性尚不清楚。 【不良反应】 使用伊曲康唑注射液所报道的副作用与伊曲康唑胶囊所报道的相似。 下面为使用伊曲康唑100mg 胶囊所报道的副作用: – 报道最多的是胃肠道症状如: 消化不良、恶心、腹痛和便秘。报道较少的有头痛、可逆性肝酶增高、月经失调、眩晕和变态反应(例如瘙痒、丘疹、荨麻疹和血管神经性水肿)。 – 有个别报道发生过周围神经病和Steven-Johnson 综合征。 – 尤其在接受长期治疗的病人中( 大约1 个月)， 有报道发生过低血钾、水肿、肝炎和脱发等。 – 亦有呕吐和腹泻的报道。 【禁忌】 , 禁用于已知对伊曲康唑及辅料过敏的病人。 , 禁用于不能注射氯化钠注射液的病人。 , 羟丙基,â, 环糊精是通过肾小球滤过来排出。因此当肾功能损伤的病人肌酐清除率<30ml/min 时， 不得使用伊曲康唑注射液。 , 禁止与特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齐特、口服咪达唑仑、经CYP3A4 代谢的HMG,CoA 还原酶抑制剂如洛伐他汀或辛伐他汀等合用。 【注意事项】 1. 在服用伊曲康唑的患者中罕有发生充血性心力衰竭的报告， 未发现二者具有确定的因果关系。即使如此， 伊曲康唑在用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者时，应权衡利弊使用。对个体的利弊评估应考虑到的因素有适应症的严重程度、给药方式和充血 性心力衰竭的个体危险因素。这些危险因素包括心脏疾病， 如缺血性或瓣膜性心脏病;严重的肺部疾病， 如慢性阻塞性肺病; 肾功能衰竭和其它水肿性疾病。医生对有充血性心力衰竭危险因素的患者， 应谨慎用药，并在治疗中监测其充血性心力衰竭的体征和症状。 如果在治疗中出现这些体征和症状， 则应停止伊曲康唑的治疗。 2. 钙通道阻滞剂具有负性肌力作用， 从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用。伊曲康唑又可抑制钙通道阻滞剂的代谢， 所以合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时需加注意。 3. 伊曲康唑有发生具有重要临床意义的药物间相互作用的可能性。( 见【药物相互作用】) 4. 当病人出现可能与肝炎有关的症状如厌食、恶心、呕吐、疲倦、腹痛和尿色加深时， 建议立即检查肝功。如果有异常， 应立即停药。在那些有肝酶高、活动性肝病或有过其他药物引起的肝损害的病人，除非用药好处大于潜在危险时，不建议使用。在这种病人， 必须监测肝酶。 5. 肝损害: 伊曲康唑主要在肝脏中代谢。在肝硬化的病人， 伊曲康唑的半衰期会相应延长。应当考虑调整剂量。 6. 肾损害: 静脉给药时，HP,â,CD 通过肾小球滤过清除。因此当肾损害的病人肌酐清除率<30ml/min 时， 不得使用伊曲康唑注射液。 7. 如果发生可能与伊曲康唑注射液有关的神经病变时， 应当停药。 8. 尚无伊曲康唑与其他唑类药物交叉过敏的资料。但是对其他唑类药物过敏的病人使用伊曲康唑注射液时应慎重。 9. 伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml 0.9% 氯化钠注射液稀释。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 – 对于孕妇，只有当危及生命或用药益处超过对胎儿的潜在危险时， 才考虑使用伊曲康唑注射液。育龄妇女在使用伊曲康唑注射液期间应当采用适当的避孕措施直至停止斯皮仁诺治疗后的下一个月经周期。 – 仅有很少量的伊曲康唑分泌到人乳中。因此哺乳妇女使用斯皮仁诺时应权衡利弊， 除非其潜在的益处大于用药可能产生对哺乳的危害时才可使用伊曲康唑。有疑虑时，患者应停止哺乳。 【儿童用药】 – 因为尚无伊曲康唑注射液用于儿童的临床资料， 所以除非用药益处大于潜在危险时， 不得用于儿童。 【老年患者用药】 – 因为伊曲康唑注射液用于老年人的临床资料有限，所以除非用药益处大于潜在危险时， 不建议用于老年人。 【药物相互作用】 1. 对伊曲康唑的代谢有影响的药物 – 酶诱导药物如利福平、利福布丁、卡马西平、异烟肼和苯妥英都可以明显降低伊曲康唑的代谢。 – 因为伊曲康唑主要通过CYP3A4 代谢， 所以该酶的抑制剂可以增加伊曲康唑的生物利用度。例如: 利托那韦、茚地那韦、红霉素和克拉霉素。 2. 伊曲康唑对其它药物代谢的影响 2.1. 伊曲康唑可以抑制通过细胞色素3A 家族代谢的药物， 这样就可以增加和/或延长它们的作用， 包括副作用。停用伊曲康唑治疗后， 血浆伊曲康唑浓度逐渐下降， 其下降速度取决于用药量和用药时间( 见【药代动力学】)。当考虑伊曲康唑对同服药物有抑制作用时，应考虑此特点。 举例如下: 在使用伊曲康唑注射液治疗期间不应使用的药物: 特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀、西沙必利、三唑仑、口服咪达唑仑、奎尼丁、匹莫齐特、经CYP3A4 代谢的HMG,CoA 还原酶抑制剂如洛伐他汀或辛伐他汀。 在使用伊曲康唑注射液治疗期间需监测血浆浓度、药物作用及副作用的药物，当与伊曲康唑合用时，必要时应当减量。 , 口服抗凝剂 , 抗HIV 蛋白酶抑制剂如: 利托那韦、茚地那韦和沙奎那韦 , 某些抗肿瘤药如: 长春花碱、白消安、多烯紫杉醇和三甲曲沙 , 经CYP3A4 代谢的钙离子通道阻断剂如: 二氢吡啶和维拉帕米 , 某些免疫抑制剂如: 环孢菌素、他克莫司和雷帕霉素 , 其它: 地高辛、卡马西平、丁螺环酮、阿芬太尼、阿普唑仑、咪达唑仑静脉注射液、利福布丁和甲基强地松 2.2 没有观察到伊曲康唑与齐多夫定( AZT ) 和氟伐他汀之间的相互作用。 没有观察到伊曲康唑与炔雌醇和炔诺酮的代谢之间的相互作用。 3. 对蛋白结合的影响 体外实验显示在蛋白结合方面， 伊曲康唑和丙米嗪、普萘洛尔、安定、西咪替丁、吲哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺甲二唑之间无相互作用。 【药物过量】 – 当发生药物过量时， 应采取支持疗法。伊曲康唑不能通过血液透析清除。也没有特效解毒药。 【规格】 25ml : 250mg 【包装】 1 瓶/ 盒 使用介绍 应使用50ml 0.9% 氯化钠注射液稀释25ml 伊曲康唑注射液， 否则，伊曲康唑可能会产生沉淀。必须将安瓿中的25ml 伊曲康唑注射液全部注入到0.9% 氯化钠注射液静脉滴注袋中， 后者专用于伊曲康唑注射液稀释用。不得使用其它袋子。使用附带的伊曲康唑注射液延长管。伊曲康唑注射液不得与其它药物或液体同时使用。 伊曲康唑注射液应按下图所示使用: 打开安瓿: , 如下图所示掰开安瓿: 冲洗: , 首先通过两向用5 到10 毫升0.9% 氯化钠注射液冲洗延长管。 混合伊曲康唑注射液和0.9, 氯化钠注射液: , 所有成分都应达到室温。 , 只使用提供的输液袋进行混合。快速将全部25ml 伊曲康唑注射液一次加入到输液袋中。 , 待所有的伊曲康唑注射液加入袋中后， 轻轻摇动输液袋以混匀。该混合液应立即使用，并且避免阳光直接照射:见【有效期】和【贮藏】。 静滴: , 此时的输液袋中应包含25ml 伊曲康唑注射液和50ml 0.9% 氯化钠注射液。 , 将一根输液管连接到延长管的两向活塞上。 , 将滴速调节到1ml/ 分( 大约25 滴/ 分钟)。 , 在大约一小时的时间里将60ml 溶液滴入患者体内。 , 滴入60ml 后停止静滴。 , 标明已经滴入200mg 伊曲康唑。 冲洗: , 静滴后应对留置针中的静脉导管进行一次完全的冲洗， 以避免残留的伊曲康唑和以后可能用这根导管来输注的其它药物之间发生反应。 – 冲洗过程应进行30 秒到15 分钟。通过两向活塞用15,20 毫升0.9,氯化钠注射液冲洗0.2ìm 管内过滤器前的延长管。去掉延长管和输液管。用完后扔掉整套输液装置， 不得进行再消毒或再利用。 , 为避免沉淀请勿在同一个袋子或伊曲康唑输液管中同时输注其它药物 , 静滴后通过冲洗留置针或换用多通道留置针的另外一个通道， 之后可以输注其它药物 1. 0.9% 氯化钠注射液 2. 伊曲康唑注射液 3. 两向活塞 4. 延长管