氟尿嘧啶脱氧核苷治疗肿瘤新进展

氟尿嘧啶脱氧核苷治疗肿瘤新进展 ? 206?国外医学肿瘤学分册 b, ..氟尿嘧啶脱氧核苷治疗肿瘤新进展 浙江海正药业股份有限公司(杭,I310006)苎述 摘要氟尿嘻啶脱氧核苷(FUDR)是一种高鼓低毒的抗代谢奏知胞周 期特异性抗肿瘤药物.奉文 氟尿嘧啶脱氧核苷(floxuridine,FUDR)是一种高 效低毒的抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物,虽属 氟尿嘧啶类,但有其独特的药理作用及显着的临床疗 效.是肝动脉灌注治疗原发性或转移性肝癌的首选药 物,在美国药典(LISP)23版有收载,得到了国内外肿 瘤学专家的广泛认可.本文仅就FUDR经全身或局 部蛤药治疗肿瘤方面新进展综述如下. 一 ,药理作用 FUDR注射后在体内转化成为活性型氟苷单磷酸 盐,阻断DNA合成,致使肿瘤细胞死亡,较5-FU更直 5-FU—.L—FuMP— AI 1I23 I———?FuR FUDR— p尺 接发挥其药理作用.FUDR为细胞增殖周期特异性药 物,其主要细胞毒作用是对肿瘤细胞DNA合成的抑 制作用.对肿瘤细胞RNA也有一定作用(图1). 体内外动物实验表明.FUDR较5-FU毒性小5, 6倍,疗效高2,3倍,腹腔注射L0为650rag/kg_l】; 上海肿瘤研究所和中科院上海药物所以昆明系小白鼠 HAC腹水型肝癌和SI80,Lewis模型.测得FUDR不 同浓度时对肿瘤的抑制率达76%,99%.FUDR在 肿瘤组织中浓度高,有利于发挥其药理作用.表1为 给予SI80肉磨小鼠50mg/kgFL~R2一C后,通过放射 活性(CPM)检测观察FUDR在体内组织中的分布 一FuDP——一FF_RNA 』FduDP FduM孺丽孺丙醑面爵一duM l TMPj二L—DNA 田1FUDR激活和干扰代谢的途径 1嘧啶磷酸棱糖苷转移酶{~fimMMephosphodbosyltransfer&~):2. 屎嘧啶棱苷磷酸化酶(utidinephc*一 pho州ase】:3尿嘧啶棱苷激酶(undmekindle):4脱氧尿墙啶棱苷激(deoxyuridinephosphoryl~e):5胸腺 嘧啶棱苷澈酶(thymidinekina~):6嘧啶一磷酸澈酶{pyn叫dme?】0lp}嫡ph肚ek~n*se),7棱糖棱苷酸还原 酶{ribonucteotidereductme); 发现基质溶酶(IVlarimastat)和Batimastat的 BritishBioteeh公司总结丁MMP抑制荆(MMPI)I, ?期临床试验的概况.目前MMPI包括许多种,抑制 的MMP种类各有不同,但其表现的副作用却大体相 同.对一些实体磨的临床试验正在进行.长期服药似 可以耐受,而判断疗效为时尚早.Mazimastat是一种 广谱的MMP抑制剂.有3000例6种不同肿瘤的患者 正在接受Marimastat的I,?期治疗,共分3组:第1 组是单用Marim~tat治疗巨大的或转移性的,预后不 良的恶性肿瘤病人:第2组是与其他化疗药的联合治 疗:第3组是治疗高复发可能的微小病灶.病人的生 存期作为?期临床试验的终止点.完成全部试验需要 3年时间,最早的试验结果也要等到1999年. 总之,对于肿瘤转移机制的研究正在逐渐深入,同 时推动了肿瘤试验性干预治疗的发展.但要在人体重 复实验室结果尚需时间检验. (收稿:1998.11-2O修回1999一O4—06) 1,,0/ 校 于 1999年8月第26卷第4期?207? 二,FUDR肝动脉灌注治疗原发性及结直肠转移 性肝癌的实验研究 FUDR肝动脉灌注(HAI)低剂量时即对结直肠癌 细胞有杀伤作用,对正常结直肠组织细胞则无明显影 响.Uchida等0发现嘧啶核苷磷酸化酶(PNPase)对 正常大肠细胞比癌变的结直肠癌细胞有更高亲和力. PNFase有消除FUDR的作用.FuDR保持低浓度时, 可以消除其对正常细胞的毒性作用.而对大肠癌细胞 别起到选择性的杀伤作用.此酶也在正常肝脏细胞中 有很高的活性. 无论是低剂量还是高剂量FUDRHAI,与对照组 相比均可明显提高缓解率(尸<005)I.合并全身输 注给药,还可明显延长生存期(P:0.04). 静脉给予恒河猴FUDR后,测得FUDR的消除为 剂量依赖性的,85%通过代谢捎脒.肾小管排泌.FUDR 注入后3分钟内有l5%,3O%转化为5-FU.血浆消除 呈典型三相指数方式.给予FUDR10rag/I【g,20mg/I【g, 40rag/I【g时.消除半衰期分别为0.5,2,8分钟,5一Fu 消除为双相,半衰期为2和13分钟. EnsmJnger等对15倒原发性或转移性肝癌给予 FUDR或5-FUHAI,给药后30,40分钟血中浓度达 稳态.通过测肝静脉中药物浓度可知肝中及肿瘤部位 毛细血管中药物的浓度,结果显示HAI给药后,肝静 脉内FUDR的浓度分另是全身静林给药的4倍和15 倍;FUDRHAI后血中浓度仅为全身静脉给药时血中 浓度的25%.而5-FU则为60%总之,FUDR与5一 FU相比FUDRHAl后药物局部浓度高.可有效增加 肝转移癌的局部治疗作用.同时减少全身毒性作用,最 终达到提高缓解率及延长生存时间的目的. 三,FUDRHA!治疗转移性肝癌的临床进展 [fl前认为FUDRHAI是内科治疗转移性肝癌最 有效的方法NCOG,NCI等?项研究采用FUDR kg-03mg/I【g.静脉化疗组FUDR每天0075mg/kg - 0.125mg/kg;分别治疗143例,95例,74例64例, l5例,163倒,100例.FUDRHAl组缓解率为41%. CR3%,PR38%:静脉给药组(IVC)CR2%,PR12%. 缓解率14%,差异有非常显着意义. H~kell在其论着中也总结了关于FUDRHAl的 相关文献,结果显示患者经FUDRHAl治疗后,缓解 率可达58%--83%,平均生存时间可达9,18个月. Roue等分别采用FUDRHAI(81倒)和5-FU IVC(82例)治疗结直肠转移性肝癌,平均随访54个 月.结果显示.1年生存率和2年生存率分别为64%, 44%.23%,13%.平均存活期为15个月和11个月. FUDR+MMCHAl对以前静脉用5-FU无效者 仍可获得较好疗效.单用FUDR或MMCHA1.可获 得50%和35%的缓解率:两者合用.FUDR100rag/m2 连续5天,MMC15mg/m第1天2小时内辖注,观察 6-7个月.结果2倒CR.4例瘤体减小75%,4倒减 小50%.2例无变化;缓解率83%.平均生存l6个月. 其中8例以前用5一F无效. FUDR+地塞米松HAI可提高缓解率,延长生存 期及减少胆红素0.两药联合后可获得CR8%,PR 63%.平均生存23个月.胆红素水平降低 上海中山医院采用FUDRHAI治疗原发性肝癌 3O例,5一FuHAI30例[61.FUDR经肝动脉插管藩注. 每日500mg,连用1O天后停药2,3天.再继续使用. 至总量达10,14g后改为每次200--300mg,隔la1次 或每周2次作维持治疗总剂量4g--804g平均25.8g. 其中7例因肝动脉导管阻塞.由周围静林滴注始药作 维持治疗,100mg每la1次,以后逐渐增加至500mg 隔la1次或每周2次静脉滴入,平均总剂量52g.5一 FU250mg--500mg每la1次,连续应用,25例总剂量 平均为n..thio-TEPA每日10m4~,5例总剂量平均 HAI治疗结直肠转移癌,HAI组FUDR每天0.]mg/为158mg. 裹2两组疗效比较 208国外医学肿瘤学分册 ? 掰一p草酸铂的临床研究进展/ 山东省沂水中心医院(沂水276400)苏庆光车成云综述 摘要铂类化合袖是最常用的化疗药物.但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良丘应,从而限制了临 床应用.第3代铂粪化合物草酸铂临床研宄发现,无论单琦还是联合化疗冶疗太晒癌和卵巢癌均弄有 化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂.临床研究证明 L-OHP具有有效率高,安全范围广,副作用小,耐受性 强等优点:现就其临床研究作一介绍. 一 ,临床前研究 LOHP药理特性同其它铂类化台物作用机制为 或鸟嘌呤与腺嘌呤之间,并使其断裂I.从而阻断其复 制和转录.比顺铂(DDP)更有效.L—OHP与DDP在抑 制RNA和蛋白质合成方面作用机制相似. 体外实验证明.L-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有 明显抑制作用.而且与DDP耐药细胞无交叉耐药.对 FUDR组有效率为333%,5年生存率为79%. 半年生存率,1年生存率均优于5-FU组(表2). FUDRHAl不仅提高结直肠转移性肝癌的缓解 率,延长生存期,还可改善患者的生存质量.Earlam 等…135例结直肠肝转移癌,其中对症治疗49 例.全身给子5FU,叶酸35例,FUDRHAI51例. FUDRHAI可提高患者生活质量,相反,全身给予5一 FU所致副作用大大损害了患者的生活质量. 四,FUDR全身?-脉绐药及睫腔内给药 Marsh等治疗29例患者.平均年龄66岁.已经 用过5-FU.开始剂量为每周FUDR30rag/,2小时内 辖注,LV200mg/m,4小时内辖注.其中27倒FUDR 剂量每周逐渐增加.最大至每周60mg/kg.平均疗程 为65周.平均存活36.5周.PR2例(69%),5倒病 情稳定副作用以胃肠道不适多见,但轻微,耐受性 好_日j.Israel等给16倒患者腹腔内FUDR3g/天.Lv 640rag/天,连用3天.l1例有效.随访l8个月.存活 率44%,所有患者耐受良好.这对后探索本在 治疗子宫癌,胃癌等方面提供了帮助,至于LV的真正 作用和合适剂量有待进一步研究ls】.5l倒经病理证 实的晚期胃隙癌患者,平均年龄58岁.往均用过药 物治疗.大多数病例合并转移.其中肝转移9例.给予 FUDR每天500mg/m加入5%葡萄糖500ml,静脉滴 注(>8小时),连续5天,3,4周重复,同时台用DDP. 完成2个周期上化疗.结果总有效率为47O6%,其 中CR6例(12%),PR18例(3s%).稳定24例,进展3 例.中位缓解期8.5个月,中位生存期加个月. 总之,FUDR既可全身给药,又可用于局部化疗: 不仅用于治疗消化系统肿瘤.还可作为氟尿嘧啶换代 产品用于乳腺癌,卵巢癌及肺癌的化疗.可提高肿瘤化 疗患者的生活质量 参考文献 1Meta-anal蚺sgrc~pinCancerJNst[C,91~erInst.1996;98 (5):252,258 2UchaM.BrownN.HoDH.etaI_AnticanerRes.1990:10 (3).779,783 3Sutant~WardE.ArisawaYTremRerraS.etalAnnSurg O唧【.1996;3(1j:36,43 4RougierP.LaplancheA.HuguierM,eta【』aLnOrtco[,1992. 10(7):1112,1118 5KemenyN.Se[terK.NiedzwledlLD.etCAKI~~er.1992;69 f2327,334 6张天泽,绦光炜肿辔学天律科学技术出版社.1996;1564 7EarlarrLs.G[overC,DaviesM.etalJClirtOncol,1997.15 2022,2029 8MarshJC.Dufivage}玎.DavisC.eta【AmJClinOn~o]. 1992,15(2)115,118 9IsraelVK,JlangC.MuggiaFM.etalQ?KerChemother Pharmaco1.1995;137(1-2):32,38 (收稿:1999.03.10修回:1999.03.25) 铂一 教 ,