【doc】离心造粒法制备麝香保心微丸的研究
离心造粒法制备麝香保心微丸的研究
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第34卷第1期2003年1月?23?
药剂与工艺
离心造粒法制备麝香保心微丸的研究
,王卓.,张汝华 宋洪涛,郭涛,张晓红,唐星
(1.沈阳军区总医院药剂科,辽宁沈阳110016;2.沈阳药科大学,辽宁沈阳110016;3.沈阳红旗制药厂.辽宁沈阳
110041)
摘要:目的制备麝香保心微丸.方法采用离心造粒法制备麝香保心微丸,考察处方和工艺因素对微丸收率的
影响,并采用均匀
法对影响微丸收率的主要因素进行筛选优化.结果在微丸起模过程中,主机转速,粘合剂
的加入速度和加量,喷枪喷雾条件对起模微丸的收率具有较为显着的影响.在成丸的工艺过程中,对微丸收率影响
的主要因素为喷浆速度与供粉速度,经均匀设计试验优化得微丸成丸的最佳处方和工艺参数为:精制中间品与微
晶纤维素(MCC)比例为1:1,粘合剂为3羟丙基甲基纤维素(HPMC,5mPa?s),主机转速为200r/min,鼓风流
量为10×20L/min,喷气流量为15L/min,喷气压力为0.5MPa,喷浆泵转
速为14r/min,供粉机转速为18r/min.
结论在优化条件下采用离心造粒法可制得表面较为光滑,圆整度较
高的麝香保心微丸,10007O0m微丸的
收率达9O.4.
关键词:麝香保心微丸;离心造粒法;制备
中图分类号:R283.6;R286.02文献标识码:B文章编
号:0253—2670(2003)01—0023一O5
StudiesonpreparationofHeart—prOtectingMuskPellet
byusingcentrifugalgranulator
S0NGHong—tao,GUOTao,ZHANGXiao—hong,TANGXing,WANGZh
uo.,ZHANGRu—hua.
(1.ShenyangMilitaryGeneralHospital,Shenyang110016,China;2.ShenyangPharmaceuticalUniversity,
Shenyang110016,China;3.ShenyangHongqiPharmaceuticalFactory,Shenyang110041,China)
Abstract:ObjectToprepareHeart—protectingMuskPellet(HPMP).Metho
dsTheHPMPwas
preparedbyusingacentrifugalgranulator.Theeffectofformulationandtechnologyontheyieldofpellets
wasinvestigated.Theoptimalconditionsoftechnologywereselectedbytheuniformdesign.ResultsThe
yieldsofcorepelletswereaffectedsignificantlybytherotatingrateofplate,am
ountofadhesiveagent,the
addedspeedofadhesiveagentandtheconditionsofnebulization.Thesprayingrateofbindersolutionand
feedingrateofpowderwerefoundtohavesignificantinfluencesonpelletizing.Theprocessparameters
establishedbytheuniformdesignwereasfollows:theratiooffineintermediateproductandMCCWaS1:
1,theadhesiveagentwas3HPMCsolution.Therotatingrateofplatewas200r/min,theblowerrate
was10×20L/min,therateofairflowwas15L/min,thesprayairpressurewas0.5MPa,therotating
rateofspraysolutionpumpwas14r/minandtherotatingrateofpowderfeedmachinewas18r/min.
ConclusionUndertheoptimalconditions,thepelletspreparedbyusingcentrifugalgranulatorhave
perfectshapeandsurfacecharacteristicsandtheyieldof1000—700mpellets
couldreachtO90.4.
Keywords:Heart—protectingMuskPellet(HPMP);centrifugalgranulator;preparation
麝香保心丸由麝香,人参,冰片,肉桂等7味中
药制成,具有芳香温通,益气强心之功效,现代临床
多用于心肌缺血引起的心绞痛,胸闷及心肌梗死__】].
由于其制备工艺除人参为水提物外,其他各味均为
原药材粉碎后直接入药水泛成丸,加之原药材中含
有大量挥发性成分,因此其有效成分的溶出较差,不
能保证临床用药的稳定可控I2].为此,我们对麝香保
心丸原处方中的7味药材进行提取纯化,冰片,肉桂
油,苏合香等易挥发性药材采用一环糊精包合后制
备成精制中间品0后,再加入适宜辅料采用离心
造粒法l_6制备了麝香保心微丸,以期为进一步制备
包衣微丸奠定良好的基础.本研究对影响微丸形成
和收率的诸多因素进行了考察,并采用均匀设计法
对影响微丸收率的主要因素进行了筛选优化.
1仪器与试药
BZJ一360M包衣造粒机(中国运载火箭技术研
收稿日期:2002—03—22
基金项目:国家自然科学基金资助课题(30200363);辽宁省博士启动
基金资助课题(2001102042)
?
24?中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第34卷第1期2003年
1月
究院十五所,北京天民高科技开发公司);标准检验
筛(浙江省上虞市纱筛厂).
麝香保心精制中间品(自制);冰片对照品,萘内
标物(中国药品生物制品检定所);微晶纤维素
(MCC,常熟药用辅料厂);60RT5型羟丙基甲基纤
维素(HPMC,粘度5mPa?S,肥城瑞泰精细化工有
限公司);试剂均为分析纯.
2方法与结果
2.1微丸评价:制备微丸的目的是用作缓释包衣微
丸的核心颗粒,因此微丸的粒度分布,收率,密度,流
动性等都是主要关心的目标.为此,实验采用筛分法
测定了微丸的粒度分布及收率,并按有关文献报道
的方法测定了微丸的休止角和松密度.
2.2处方因素对起模微丸的影响
2.2.1精制中间品与MCC比例的影响:将精制中
间品与MCC分别按2:1,1:1或1:2的比例混
合均匀,取500g置离心造粒机中以3HPMC(5
mPa?S)为粘合剂,加入量为90mL,主机转速为
200r/min,喷浆泵转速为20r/min.喷气流量为15
L/min,喷气压力为0.5MPa,鼓风流量为10×20
L/min,喷浆时间为4.5rnin,滚圆时间为4rnin.出
锅后置60C烘箱中烘干2h,然后进行各项指标的
检测,结果分别见表1,2.
表1精制中间品与MCC比例对起模
微丸粒度分布及收率的影响
Table1EffectsofratiooffineandMCCintermediate
onsizedistributionandyieldofpellets
....精制中间品与MCC不同比例下的收率/微
丸粒径m
2:11:11;2
表2精制中间品与MCC比例对起模
微丸休止角和松密度的影响
Table2EffectsofratiooffineandMCCintermediate
onreposeanglesandbulkdensityofpellets
结果表明,随着MCC含量的增加,粒径600
400m微丸的收率有所增加,但在高,中MCC比
例下制得的微丸,其粒径600~400m微丸的收率
差别不大.由表2可见,随着MCC比例的增加,微
丸的松密度略有增加,但对休止角影响不大.
2.2.2粘合剂浓度的影响:将精制中间品与MCC
按1:1的比例混合均匀,取500g置离心造粒机中,
分别以1,3,5HPMC水溶液为粘合剂,加入
量为90mL,工艺条件同2.2.1,结果见表3.
表3粘合剂浓度对起模微丸粒度分布及收率的影响
Table3EffectsofdifferentHPMCconcentrations
onsizedistributionandyieldofpellets
不同粘合剂浓度所得收率/%
微丸粒径m
135%
结果表明,随着粘合剂浓度的增加,微丸粒径随
之增加,粒径600400m微丸的收率也增加;但
粘合剂的浓度过高,反而使粒径6O0,400m微丸
的收率有所降低,微丸之间互相粘连者增多.
2.2.3粘合剂加入量的影响:将精制中间品与MCC
按1:1比例混合均匀,取500g置离心造粒机中,以
3HPMC水溶液为粘合剂,加入量分别为60,90,
120,150mL,工艺条件同2.2.1,喷浆泵转速为20r/
rain,喷浆时间至浆喷空为止,结果见表4.
表4粘合剂加入量对起模微丸粒度分布及收率的影响
Table4Effectsofdifferentamountofadhesivesolution
onsizedistributionandyieldofpellets
….…
不同粘合剂加入量(mL)下的收率/
微丸粒径m
609012O15O
结果表明,随着粘合剂加入量的增加,微丸粒径
迅速增加;但粘合剂加入过多,反而使粒径600,
400m微丸的收率大大降低,粒径9O0,600m微
丸的收率有很大提高,但通过对粒径大于600m
的微丸进行观察发现,微丸外观粗糙,不均匀,大多
数颗粒为数个小微丸粘连在一起而成,甚至已有结
块现象出现.
2.3工艺因素对起模微丸的影响
2.3.1主机转盘转速的影响:将精制中间品与
MCC按1:1的比例混合均匀,取500g置离心造
粒机中,以3%HPMC水溶液为粘合剂,加入量为
90mL,主机转速分别为100,200,300r/min,其他
参数同2.2.1,结果见表5.
结果表明,当主机转盘转速小(100r/min)时,
大部分粉末依附于底盘而达不到均匀润湿,制粒的
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第34卷第1期2003年1
月?25.
结果是较大的聚集块,微丸与精制中间品并存,粒径
6O0,400/,m微丸的收率较低;当主机转速增加至
200r/min时,由于粉末润湿较为均匀,颗粒与档板
的撞击冲力变大,较大的颗粒会进一步破碎,因而使
粒径大于900m的颗粒和小于400tzm的粉末随
之减少;当主机转速从200r/min增至300r/min
时,粒径变化不再明显,说明此时粒子破碎与集聚基
本达到平衡.
表3主机转速对起模微丸粒度分布及收率的影响
Table5Effectsofdifferentrotationalspeedofplate
onsizedistributionandyieldofpellets
不同主机转速(r/min)下的收率/
微丸粒径m
100200300
l500,900
900,600
600,4O0
4O0,2O0
2.3.2粘合剂加入速度(喷浆泵转速)的影响:将精
制中间品与MCC按1:1比例混合均匀,取500g置
离心造粒机中,以3HPMC水溶液为粘合剂,加
入量为90mL,调节喷浆泵转速分别为10,20,30,
50r/rain(相当于7.6,15.2,22.8,38mL/min),喷
浆时间至喷完粘合剂为止,其他工艺参数同2.2.1,
结果见表6.
表6粘合剂加入速度对起模微丸粒度分布及收率的影响
Table6Effectsofdifferentsprayingrateofadhesive
solutiononsizedistributionandyieldofpellets
不同粘合剂加人速度(r/min)下的收率/
微丸粒径/m
】0203050
i000,9000.63.88.248.9
900,6004.59.2l8.337.1
600,4OO59.375.767.912.7
4O0,20036.6I1.37.61.3
结果表明,粘合剂加入速度对微丸的性质影响
较大,随着喷浆泵转速的增加,颗粒粒径迅速增加.
当喷浆速度较小(10r/rain)时,粘合剂不足以使精
制中间品润湿聚集即已逐渐干燥,因此粒径小于
400ttm的粉末较多;当其继续增加时,粘合剂在干
燥前由于有足够时间使精制中间品聚集成微丸,故
粒径600,400/xm的微丸明显增多;但当喷浆速度
过大(50r/min)时,由于粘合剂在短时间内喷入过
多,精制中间品与粘合剂混合不够充分,粉末很快粘
附在已形成微丸的表面,致使大颗粒显着增加,颗粒
表面粗糙不均.
2.3.3喷枪喷雾条件的影响:将水,80乙醇及
3%HPMC水溶液用适量靛蓝染色,分别控制喷气
压0.4,0.5,0.6MPa,喷气流量分别为5,10.15,2O
L/min,喷浆泵转速分别为5,20,15,20,25r/min,
将其喷至纸上,喷枪口距纸距离为10cm,观察雾滴
大小,评价喷枪喷雾效果.结果表明,水,8O乙醇及
3HPMC在相同喷雾条件下,雾化效果无明显不
同;在实验过程中,喷气压力在0.4,0.6MPa波
动,在该压力波动范围内,对雾化效果也无影响:雾
化效果主要与喷浆泵转速与喷气流量有关,各条件
下的雾化效果见表7.
表7不同条件下的喷雾效果
Table7Nebulizationeffectwithdifferentcondition
注:”+”雾化效果好,雾化均匀,无明显大雾滴;”一”雾化效果不
好.有明显大雾滴
Notes:’’4-”betterandevensprayingeffectwithoutobvious
drops:”一”worseeffectwithobviousdrops
结果表明,喷气流量的影响比较明显,当喷气流
量较小(5L/rain)时,粘合剂雾化不好,颗粒粒径较
大;当雾化条件改善后,颗粒粒径趋于一致;但当流
量过大(20I/min)时,粉末被溅起,粘合剂喷到底
盘上,造成部分粘结,而大部分仍为细粉.因此,在控
制粘合剂有较好的雾化效果的前提下,应尽量降低
喷气流量.
2.3.4滚圆时间的影响:将精制中间品与MCC按
1:1的比例混合均匀,取500g置离12”造粒机中,以
3HPMC水溶液为粘合剂,其他工艺参数同
2.2.1,粘合剂加入后转盘继续转动2,4,6min(滚
圆时间),结果见表8.
表8滚圆时间对起模微丸粒度分布及收率的影响
Table8Effectsofdifferentspher0idizati0ntime
onsizedistributionandyieldofpellets
…..
不同滚圆时间(mi)下的收率/微丸
粒径m
246
l500,900
900,600
600,400
4OO,2OO
滚圆是在粘合剂加完以后,转盘继续滚动的过
程,此时微丸已不再显着增长,粒度分布也没有多大
变化.
2.4成丸工艺参数的筛选优化:为了方便不适于包
衣的微丸可以粉碎过筛后重新利用,在成丸的制备
.26?中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第34卷第1期2003
年1月
过程中其处方与起模的处方应一致,即精制中间品
与MCC的比例为1:1,粘合剂为3HPMC水溶
液.参照起模的工艺参数,选择成丸的部分工艺参数
如下:主机转速为200r/min,鼓风流量为10×20
L/min,喷气压力为0.5MPa,喷气流量为15
L/min.由于在成丸的过程中增加了一项供粉的步
骤,那么在固定以上参数的基础上,喷浆泵转速
(X)和供粉机转速(X)就成了成丸过程中的主要
影响因素.由此对这两个参数通过均匀设计进行筛
选优化.
2.4.1均匀设计:根据预试验结果,对喷浆泵转速
和供粉机转速两因素组成U(7)表,进行均匀设计
试验(表9).
表9因素水平表
Table9Factorsandlevels
因素
水平’’
喷浆泵转速Xl/(r?rain)供粉机转速X2/(r?rain)
5
1O
15
2O
25
3O
35
5
10
15
2O
25
30
35
2.4.2试验方法与结果:按照前述处方,工艺及试
验
造丸,用筛分法求算1000700m微丸的
收率(y,9/6),试验方案与结果见表1O.
表1O均匀设计试验方案与结果
Table10Experimentsandresultsforpreparation
ofpelletsbyuniformdesign
试验序号Xl/(r?rain一)X2/(r?rain一)
5
1O
15
2O
25
3O
35
15
30
10
25
5
2O
35
将表9中各因素的各水平对1OOO,700m微
丸的收率用”均匀设计和统计优化软件”(沈阳药科
大学编制)进行多元回归逐步回归分析,得到以下回
归方程:Y一60.58+2.3404X】+1.7707X2—
0.1406X一0.0839X一0.0874X1X,剩余平方差
Q一5.4675,标准差S一2.3383,复相关系数R一
0.9989,F一87.51.
经上述优化软件自检,a一0.0809,F检验通
过,各因素的优化值为:喷浆泵转速为13.74r/min,
供粉机转速为17.49r/min.1OOO,700m微丸收
率y…为92.779/6,预测微丸收率的优化值范围为
88.69,96.85.
根据优化的自变量值,设计了一个新的试验条
件:取粒径6OO,400m丸模500g,置造粒机中,
取精制中间品与淀粉按1:1比例混合均匀的粉末
置供粉机中备用,以3HPMC水溶液为粘合剂,
工艺参数如下:主机转速为200r/min,鼓风流量为
1O×20L/min,喷气流量15L/min,喷气压力
0.5MPa,在喷浆1min后开始供粉,喷浆泵转速14
r/min,供粉机转速18r/min.结果粒径1OOO,700
m微丸的收率为9O.4.
3讨论
微丸(pellet)是指直径为1000m,一般在
5OO,1500m的小球状口服剂型,微丸剂是一种
剂量分散型剂型,与单剂量由一个单元组成的剂型
如片剂相比,在药剂学上具有许多优点I7].目前,微
丸的制备装置主要有锅包衣装置,流化床装置,挤
出一滚圆装置,离心造粒装置等],本研究用离心造
粒法制备了麝香保心微丸,并对麝香保心微丸制备
过程的一些影响因素进行了研究.结果表明,将与微
晶纤维素(MCC)的混合粉末在离心造粒机中通过
加粘合剂的方法一次性造粒至所需粒径(1000,
700m)的微丸,筛分后发现,微丸的粒度分布过
宽,适合缓释包衣的1000700m的微丸的收率
较低,而且所得微丸表面粗糙不匀,圆整度差,丸间
粘连较多.因此,我们采用将精制中间品与MCC先
制成6OO,400m的母丸,然后将此母丸置离心造
粒机中,开动机器,然后在供粘合剂的同时,供同样
比例的精制中间品与MCC的混合粉末,使微丸粒
径逐渐增长至1000,700m,这样所制成微丸不
仅表面光滑,圆整度高,适合于包衣,而且可大大提
高所期望粒径微丸的收率.
在处方因素的考察中发现,精制中间品与MCC
的比例对起模微丸的收率影响不大,这可能主要是
因为精制中间品中含有大量f}_环糊精包合物,从而
掩盖了MCC对制粒的影响,粘合剂浓度对起模微
丸收率的影响不大,但粘合剂的加入量却有着极显
着的影响,控制粘合剂的加入量对起模微丸的制备
具有重要意义.工艺因素中,主机转速,粘合剂的加
入速度,喷枪喷雾条件对起模微丸的收率具有较显
着影响,特别是后两者关系着微丸制备的效果.
在成丸的工艺过程中,对微丸收率影响的主要
因素为喷浆速度与供粉速度.本研究采用均匀设计
优选了微丸成丸的制备工艺条件,应用”均匀设计和
—6716558
一汜罢毫眠掘
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第34卷第1期2003年1
月
统计优化软件”进行数据处理,优化的工艺参数经验
证试验结果表明,科学可信,重现性好.实验结果表
明,以粒径600,400m的微粒为母丸,采用粉末
层积式离心造粒法,在优化条件下可制得表面较为
光滑,圆整度较高的麝香保心微丸,期望粒径
l000700m的微丸收率可达9O.4.
References:
[1]WangSY,DaiRH,JinC,eta1.Clinicalobservationof
ShexiangBaoxinWanfortreatmentofcoronaryheartdisease
withanginapectoris_J].ChinJIntegratedTraditChinWest
Meal(中国中西医结合杂志),1996,16(12):717-720.
[23SongHT,GuoT,LiL,eta1.Dissolutionofborneolin
ShexiangBaoxinWaninvitro[J].PharmJChinPLA(解放
军药学),1999,15(2):17-21.
[33SongHT.GuoT.ZhangRH,eta1.Studiesonthe
[-43
[53
[6]
[7]
[8]
preparationofcinnamonoil一cyclodextrininclusioncomplex
_J].ChinTraditHerbDrugs(中草药),2000,31(11):818—
820.
SongHT,GuoT,ZhangRH,fa1.Thepreparationof
cyclodextrininclusioncomplexes[J.JShenyang borneol—B—
PharmUniv(沈阳药科大学),2000,17(3):17O一173.
SongHT,GuoT,YanXT,eta1.Studyonthepreparation
ofstyrax一cyclodextrininclusioncomplexes_J].ChinJHosp
Pharm(中国医院药学杂志),2001,21(3):143—145.
RashidHA.HeinamakiJ,AntikainenO,eta1.Effeetsof
processvariableonthesize.shapeandsurfacecharacteristics
0fmicr0crystal1inecellulosebeadspreparedinacentrifugal
granulator[J].DrugDevIndPharm,1999,25(5):605-
611.
YusY,WangHG,LiuL,eta1.Progressofpellets[J].
ChinNewDrugsJ(中国新药杂志),1999,8(12):802—806.
ChenQH.Typesandapplicationofpelletpreparingand
coatingequipments[J].ChinJPharm(中国医药工业杂志),
1996,27(3):134—139.
甲基茉莉酮酸对悬浮培养南方红豆杉细胞代谢的影响
王艳东,路明,元英进
(天津大学化工学院制药工程系,天津300072)
摘要:目的探讨甲基茉莉酮酸作用下悬浮培养南方红豆杉细胞的系
列生理生化反应.方法TTC(2,3,5一
triphenyhetrazoliumchloride)和蛋白含量测定方法以及酶活分析技术.
结果甲基茉莉酮酸不仅强烈抑制细胞活
力,使细胞初生代谢受到显着抑制,并且还诱导PAL(苯丙氨酸解氨酶)
活性增强,在一定程度上抑制了PPO(多酚
氧化酶)的活性,使胞外酚含量增加且极大峰比对照提前约3d出现.
结论甲基茉莉酮酸不仅促进细胞由初生代
谢提前向次生代谢转化,并且能够增强细胞的次生代谢,有利于细胞
相关次生代谢产物的合成.
关键词:南方红豆杉;紫杉醇;甲基茉莉酮酸;悬浮培养
中图分类号:R282.1;R286.0文献标识码:A文章编
号:0253—2670(2003)01—0027—04
CellmetabolismofTaxuschinensisvar.maireiinsuspensioncultures
treatedwithmethyljasmonate
WANGYan—dong.LUMing.YUANYing—jin
(DepartmentofPharmaceuticalEngineering,SchoolofChemicalEngineeri
ngandTechnology,
TianjinUniversity,Tianjin300072,China)
Abstract:ObjectTostudythephysiologicalchangesofTaxuschinensisvar.口
irei(Lemeeet
Lev1.)ChengetL.K.Fuinthecaseofmethyljasmonate(MJ).MethodsTTCas
say,so1ubleprotein
measurementandenzymeanalysiswereused.ResultsItwasobservedthatMJinhibitedTazseell
growthintheviewofprimarymetabolism.MJinducedphenylalanineammonia—lyase(PAL)activitvwhile
itinhibitedpo1ypheno1oxidase(PPO)activity.ExtracellularphenoliccontentafteradditionofMJ
increasedtothemaximumatthethreedaysthanthatofthecontro1group.ConclusionItwas
demonstratedthatMJinducedthetransitionofTaxuscellfromprimarymetabolismtosecondarv
metabolism.ThisisfavorableforsecondarymetabolismofTaxuscells.Itisimportanttostudvthe
physiologyofTaxuscellsforrevealingthemechanismofMJ.
Keywords:Taxuschinensisvar.maireii(LemeeetL6v1.)ChengetL.K.Fu;taxol;methy1
jasmonate(MJ);suspensionculture
基拿项目:国家自然科学基金(20176038);杰出青年科学基金
B(20028607)
篱鑫轰学院:(022生物)274化工0164专业2E工学-mai硬士l:yan学
位dong.w
攻读
ang@
天津
eyou
大学
,com(0zz)27401642iyand
生化专
T...
业博士学位,主要从事天然产物开发及植物细胞培养的研究.Tel’一.……,.……一…
*通讯作者el:(022)27401149E—mail:yjyuan@public.tpt.tj.cn