肾脏移植(四)

肾脏移植(四) 腎臟移植:四: 本文經上海長征醫院朱有華教授授權,摘錄自其著作,並將分期於本刊連載,以饗讀者。 :本文接上期: 朱有華 教授 (七)換腎後治療 ,. 免疫抑制藥物作用原理及其應用 在20世紀80年代以前的近20年中,在腎移植領域內,皮質類固醇和硫唑嘌呤一直作為傳統的免疫制劑被廣泛應用,效果是可靠的。20世紀80年代進入了環孢素的時代,使移植腎的存活率進一步提高。近年來,又有許多新型免疫抑制劑不斷被發現,並廣泛應用於臨床,其療效令人滿意。現就主要免疫抑制劑簡介如下: :1:皮質類固醇:皮質類固醇具有廣譜的非特異性免疫抑制作用和抗炎作用。其抑制免疫的機制是阻斷T淋巴細胞激活過程的鏈鎖。即通過阻斷白介素1和白介素6基因來抑制T淋巴細胞的增殖。另外,由於白介素2的釋放部分有賴於白介素1激活的白介素6的釋放,故皮質類固醇間接阻斷白介素2釋放。皮質類固醇亦抑制白介素2和γ干擾素,減少單核細胞的移動。其劑型有兩種:口服劑型有強的松龍:潑尼松,prednisone:。注射劑型有甲基強的松龍:methylprednisolonum:;氫化考的松琥珀酸鈉:琥珀氫考,hydrocortisone:;地塞米松:氟美松:。其主要副作用為長期大劑量應用可引起肥胖、多毛、痤瘡、高血壓、鈉水瀦留、水腫、血鉀降低、胃及十二指腸潰瘍甚至出血穿孔、骨質疏鬆、傷口癒合不良等。此外,還可見腎上腺皮質功能亢進、動脈粥樣硬化、糖尿病、癲癇、增加分解代謝等。 :2:硫唑嘌呤:硫唑嘌呤:azathioprine,Aza"lmmuran",依木蘭:是一種抗代謝劑,其主要抑制DNA、RNA蛋白的合成。是非特異性免疫抑制劑。它不能抑制基因的活化,但能抑制基因的複製和T細胞活化。它最有效的抑制作用是在抗原接觸之前,而對繼發性免疫反應則無抑制作用,它是目前換腎後的基礎用藥。其主要的毒副作用為骨髓抑制,現為全血細胞減少:紅細胞、白細胞及血小板:;肝功能損害,表現為單純轉氨 升高,減少藥物劑量。一般可降至正常,但仍有個別病例出現嚴重的肝功能障礙,甚至肝功能衰竭。硫唑嘌呤的毒副作用,個體差異很大,每個人對藥物的耐受性也大不一樣。因此,需要在應用過程中,逐漸摸索個體化的劑量。 :3:環磷 胺:CTX::是烷化劑。其作用機制為與DNA鏈發生交聯作用,阻止鏈分離而合成新DNA,靶細胞可為特異性與非特異性。一般不作為常規用藥,但當出現排異反應時,可與皮質類固醇藥物合用,以加強抗排異作用。另外,在肝功能損害時,可應用本藥,替代硫唑嘌呤。其主要的毒副作用為血小板及粒細胞減少;胃腸及口腔潰瘍;精子減少;脫髮,停藥後2-3周可再生。 :4:環孢素A:環孢素A:cyclosporin A, CsA:是另一種免疫抑制劑,而不同於上述3種免疫抑制劑。類固醇不僅阻斷移植物的炎症反應,而且嚴重破壞機體對感染的抵抗能力。Aza甚至抑制骨髓細胞強於對有免疫能力的淋巴細胞的抑制。而CsA則有較強的和有選擇性的抑制T細胞功能,使T細胞亞群產生白介素-2和其他淋巴因子受到抑制,從而阻斷了由於抗原激活而發生的細胞增殖。應用CsA一周後白介素-2的產生減少55%。 目前,市面出售的環孢素有兩種:一種為進口的環孢素即山地明,其劑型主要是膠囊;另一種為國產環孢素,其劑型有口服液和膠囊。國內已有華東藥廠、東北藥廠、川抗研究所等多家生產廠家。 劑量:CsA問世不久,國外多數採用高劑量,每千克體重14-17毫克。目前,多已摒棄這種用法。較普遍用量為每千克體重6-8毫克。 副作用:CsA副作用比較多。最常見的有下列: 1 腎毒性:可分為功能性和器質性兩種。其可能機制是入球動脈收縮,血管阻力增加,腎小球濾過率降低。功能性毒性多發生於術後一個月內,甚至術後立即出現少尿,血肌酐上升。此時,CsA血濃度各值可正常甚或偏低。一般減量或停藥後可以恢復。器質性病變多見於術後一個月以上。CsA可直接或間接引起腎小管損傷。腎小管典型病變包括巨形線粒體、空泡、嗜酸性包涵體和細胞內鈣化。慢性中毒者多數累及血管、間質,血管壁結節性蛋白沉積,血管內膜增厚,管腔變窄或阻滯,因缺血而致腎小管萎縮,間質纖維化。儘管把CsA減量,但血管病變呈進行性發展,逆轉者較少。根據解放軍腎移植血液淨化中心:長征醫院:經驗認為7-60天內的腎功能不全,多為CsA過量引起的CsA亞急性中毒。臨床上出現的血肌酐升高,70%為CsA的腎毒性所致,30%為急性排異所致。 慢性CsA中毒的診斷和處理比較困難。其CsA血濃度15%在正常範圍,需要腎活檢明確診斷。血肌酐，265微摩爾/升:3毫克/分升:時,把CsA劑量減至每日每千克體重3毫克,血肌酐多可下降。 鈣通道拮抗劑可避免鈣在腎小管細胞內的蓄積,減少其對線粒體的破壞。因此,換腎後就應用搏停或硫氮 酮:恬爾心:有助於減少腎功損害的發生率。用恬爾心時需將CsA劑量減少1/4。因恬爾心同細胞色素P450的相互作用影響CsA的代謝,可升高CsA的血濃度。 2 肝毒性:CsA對肝毒性包括轉氨 升高和:或:膽紅素升高,嚴重者 性磷酸 亦升高。多與劑量大:每天超過每千克體重8毫克:有關。停藥或減量後肝功能均可恢復。但需與硫唑嘌呤、巨細胞病毒:CMV:、肝炎病毒以及其他藥物引起的肝功能損害相區別。 3 神經毒性:最常見的是手不自主細微震顫,通常為CsA過量的一個標誌。換腎後每日劑量低於每千克體重8毫克少有這種表現。 4 其他副反應:在我們的病人中幾乎都有不同程度地發生多毛症,主要見於面 部,其次見於上肢,再次為軀幹。部分病人發生牙齦增生,見於術後3個月以上,注意口腔衛生有益於防止其發生,不必作切除術。不常見的但威脅生命的併發症是高鉀血症,可能是醛固酮減少和腎小管對醛固酮反應性減低所致。一旦發生應予積極處理。CsA尚可引起高血壓、高尿酸血症、血糖升高、高血脂症、低鎂血症等。上述代謝性併發症需在康復期由移植專科醫師或有關專科醫師進行必要的處理。 CsA與其他藥物相互作用:近年文獻報導有多種藥物可影響環孢素的血濃度,使環孢素的抑制免疫作用增強或減弱。因此,增加其毒副作用或改變其臨床療效:表3-4: 血濃度的監測:CsA血濃度的監測對調整劑量和觀察其毒性具有重要意義。目前,廣泛應用的測定方法是熒光偏振免疫測定:FPIA:,其優點是方法簡單、時間較短:僅需30分鐘:,血樣本少,準確度高。其缺點費用昂貴。 測定環孢素血濃度一般取谷值為參考值。即上午服藥前取血所測定的值。根據上海長征醫院腎移植中心的經驗,採用FPIA測定環孢素血濃度的治療範圍:術後1個月內為350-450納克/毫升;3個月內為300納克/毫升;6個月以上為150-250納克/毫克。但應引起注意的是病人和病人之間對CsA的反應可有差異,有些CsA濃度並不高而發生中毒。反之,CsA濃度在治療範圍內卻發生排異反應。即使同一病人在不同時間也可有不同結果。另外,由於CsA在肝內再循環,一次服藥後,35%-50%病人CsA的血濃度可有2個或2個以上的峰值。因此,在解釋CsA血濃度時必須結合臨床並個體化。 :下期待續,免疫抑制劑簡介(5)FK506 (6)多克隆免疫球蛋白 (7)單克隆抗體。敬請期待: