IPM伤口愈合特效凝胶

IPM伤口愈合特效凝胶 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶? 技术文件 中央大道755号 5 纽约Lewiston 14092 1-877-526-7717 www.lampharm.com FDA认证: # K020325 国食药监械(进)字2004第2650389号 目录 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶? 产品介绍 ........................................................................................................................ 3 适应症 .................................................................................................................... 3 禁忌症 .................................................................................................................... 3 警告 ........................................................................................................................ 4 注意事项 ................................................................................................................. 4 使用方法 ................................................................................................................. 5 保存方法 ................................................................................................................. 5 成品规格说明 ................................................................................................................. 6 产品性能 ........................................................................................................................ 7 猪的伤口愈合实验摘要.......................................................................................... 7 离子聚合物凝胶基质中的透明质酸可为溃疡愈合提供理想环境 ........................ 8 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶统计结果摘要 .................................................... 15 生物相容性研究 (摘要)................................................................................................ 23 质量检测报告 ............................................................................................................... 24 2 产品介绍 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶? 产品介绍 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶为透明、胶状、无味的液态软膏，主要由2.5%的 透明质酸钠(透明质酸的一种盐)构成。 透明质酸为机体多种部位存在的，由自身合成的一种分子。在人体皮肤内，透明质酸担任着组织水合、蛋白多糖组构(蛋白和糖类的形成)等多种重要的生物功能。L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶所使用的透明质酸以鸟类为原料提取。实验证明，本产品可为伤口愈合提供持续湿润的环境，因此在特定的皮肤溃疡和伤口处理方面有很高的使用价值。 适应症 在专业医师监督下适用于: L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶适用于渗出性伤口，如: , 小腿溃疡 , 压迫性溃疡 , 糖尿病性溃疡 , 静脉曲张性溃疡 , 已做过清创手术的伤口处理 作为非处方药，适用于: L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶也可用于以下伤口的治疗: , 轻度擦伤 , 轻度撕裂 禁忌症 对此种药物高度敏感和对鸟类蛋白高度敏感的患者严禁使用。 3 警告 , 长时期使用本产品易产生增敏现象。一旦发生，立即停止使用本产 品，并咨询专业医师。 , 避免交叉感染，一支L.A.M.IPM伤口愈合凝胶仅限一位患者使用。 , 避免本品与伤口和容器直接接触。 , 外包装破损时请勿使用。 , 有效期过后请勿使用。 注意事项 在专业医师监督下适用于: , 对小腿溃疡、压迫性溃疡、糖尿病性溃疡的治疗及外科清创手术后的 伤口处理等都应在专业医师的监督下进行。 , 必要时应做一些辅助性治疗。(例如:在治疗腿部静脉曲张性溃疡时 使用加压绷带或治疗压迫性溃疡时使用缓压术等) 注意:治疗糖尿病性足部溃疡时，在进行适当缓压术的同时，应注 意血糖的控制。 , 慢性伤口集落化很普遍，并非为使用本品的禁忌症。可包扎感染伤口 且配合适当治疗，并由专业医师定期复查伤口。 作为非处方药，适用于: , 在首次使用本品3-4次后，若伤口扩大，请立即停止用药并咨询专业 医师。 , 若发现刺激、红肿、发炎、浸软(皮肤变白)、肉芽增生(多余组织 形成)或过敏等症状，请立即咨询专业医师。 , 若出现以下症状，也请咨询专业医师: 1. 出现感染，疼痛增加，伤口出现流血、流脓等现象。 2. 伤口颜色和/或气味发生变化。 3. 在一段时间的治疗后，伤口并未显示任何好转。 4. 出现其他的意外症状。 , 当L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶与其它愈伤药同时使用时请遵循专 业医生指导。 4 使用方法 1. 首先，用标准生理盐水清洗溃疡或伤口(不推荐使用其他清洗剂)。标准 生理盐水可从当地药房开取。 注意:是否有必要对伤口施行清创术 ( 外科手术清理伤口 )，需由专业医 师自行判断。 2. 用干纱布清除多余水分。 3. 将挤入溃疡的空腔或伤口处及创伤面周围。 4. 将一块非粘连的纱布 (Telfa垫、凡士林油纱布或其它合适的非粘连纱布) 盖 在伤口上。 注意:一旦抹上L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶，就不要再触及它了。 5. 最后，在非粘连纱布外缠绕上自粘绷带即可。 6. 重复整个伤口清洗过程，每天外敷L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶并包扎伤 口。 7. 到被推荐的专业医生处就诊。 保存方法 00室温下阴凉、干燥处保存，保存温度不应超过35C/95F，避免冷冻。 想获取更多信息，请联系: L.A.M. Pharmaceutical, Corp. 755 Center Street, Unit 5 Lewiston, N.Y., 14092 1-877-526-7717 或 716-754-2002 网址: www.lampharm.com 如遇紧急情况，请与专业医生联系。 Telfa? is a registered trademark of Tyco Health Care Group, L.P. Vaseline? is a registered trademark of Cheseborough-Pond’s, Inc. L.A.M. IPM? and L.A.M. Ionic Polymer Matrix? are trademarks of L.A.M. Pharmaceutical, Corp. L.A.M. IPM Wound Gel? is protected by one or more of the following patents: 5,897,880; 6,120,804; 6,007,843; 6,063,405. Copyright? 2002 by L.A.M. Pharmaceutical, Corp. All rights reserved. 5 成品规格说明 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶 成品规格说明 除2.5%的透明质酸，L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶的其他成分( 赋形剂 ) 如下:羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯乙二醇和聚乙烯乙二醇 ( 后两成分为抗菌剂 )。本品还含有制药专用水。 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶成品规格如下表所示: 检验项目 规格 2.5% w/w 透明质酸钠检验 外观 透明、粘性、无味的凝胶。 5-7 pH值 微生物限定标准 美国专利号<61> 需氧型微生物 (<10 CFU/g) 酵母和霉菌(<10 mold/g) 细菌内毒素 美国专利号<85> 无细菌内毒素 6 产品性能 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶 产品性能 猪的伤口愈合实验摘要 “L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶对增强表皮重建有明显疗效( 以安慰剂和伤口暴露为对照)。”* 由迈阿密大学医学院皮肤病与皮肤外科学系进行的此项研究，以猪为实验对象，通过对局部增厚组织切除的伤口治疗来验证L.A.M. IPM创伤软膏的疗效。本试验使用了四种实验方法:L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶， Hyalofill-F?生物高分子创伤敷剂 ，安慰剂及伤口暴露疗法。后三种为对照实验。本试验为双盲实验，实验中，实验员对所用实验方法并不了解，所有实验项目均按实验者的要求进行。 临床治疗效果上 ，调查了第3、5、6 天，L.A.M创伤软膏比空气暴露疗法、K- Y凝胶(安慰剂)及Hyalofill? 的治疗效 果都好。左图显示了第5天的伤口愈合百 分比，其中L.A.M创伤软膏的伤口愈合 结果以红色显示。 “本研究结果显示: L.A.M. 离子多聚物 创伤软膏，相对于本试验中的其它治疗方 法，对增强表皮重建有明显疗效”* 猪的伤口愈合实验结果显示:L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶对增强表皮重建有明显疗效( 以安慰剂和伤口暴露为对照)。 用Hyalofill-F? 包扎的伤口在第3天(72% ?18)和第5天(96% ?8)也显示相似结果。 * Mertz PM, Davis SC, et al. University of Miami School of Medicine Porcine Model Study. L.A.M. Internal document 2000. Results available upon written request. 7 L.A.M. IPM凝胶基质中的透明质酸可为溃疡愈合提供理想环境 以下实验是为研究 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶的安全性与疗效而设计的。实验时，产品被命名为L.A.M.溃疡复合剂。临床实验研究(美国Maryland州Baltimore市 2002年4月SAWC大会)之后为同内容实验数据统计分析，由QST 咨询公司进行。 实验设计 L.A.M. IPM凝胶基质中的透明质酸 可为溃疡愈合提供理想环境 123Ronald E. Reece; John Quiring, Ph.D.; Linda Thomas, RNC, BSN, CWOCN; Nancy L. 22Fitzgerald, M.S.; Jason M. Proos, M.S. 1 Board Certified Dermatologist, Redding, CA 2 QST Consultations, Ltd., Allendale, MI 3 Redding Medical Center, Redding, CA 摘要 高浓度的，特别是胎儿皮肤内所含的透明质酸，长期以来被证明对伤口快速愈合且不留疤痕有明显功效。本实验目的是为了确定，当涂抹含有透明质酸的特定离子聚合物凝胶基质于未愈合的溃疡创面上时，是否可为溃疡愈合提供理想环境。27名至少患病1个月的病人(总共53处未愈合的溃疡)接受特定的透明质酸离子聚合凝胶物治疗。患者每周需接受当前标准溃疡护理，直至25周左右溃疡彻底治愈。 患者对于透明质酸凝胶疗效的反馈调查结果也被收集并分析。 实验结果 53例溃疡治疗中的47例 (占总数的89%，以95%显著水平的置信区间为 77% 到96%) 在实验中被治愈。治疗前，平均溃疡持续时间为25.3周，中位数为12.0周。所需治疗时间从1周到25周不等，中位数为8.2周。24位(89%) 患者在实验的问卷调查中反映，透明质酸离子聚合物凝胶对他们的伤口或溃疡的愈合“很有帮助”。 结论 8 实验结果显示，当离子多聚复合物中特定的透明质酸凝胶被应用于未愈合溃疡时，可为伤口愈合提供理想环境。 导言 高浓度的，特别是胎儿皮肤内所含的透明质酸，长期以来被证明对伤口快速愈 1-7合且不留疤痕有明显功效。 在胎儿伤口修复期间，透明质酸的含量持续升高。相比之下，成人受伤后，透明质酸的含量迅速升高，但在伤口修复过程中，其含量8-9会下降。 透明质酸可自发形成固体聚合物，因此，作为机体的细胞外基质在伤 10 口愈合的早期过程中起到重要作用。当血纤蛋白与透明质酸结合时，伤口愈合 11 早期出现的血纤蛋白凝块膨胀，可使伤口边缘的细胞激活因子及炎性细胞通过。 向溃疡面持续提供一定剂量的透明质酸是制药学的一大挑战。用特定比例配制的，具有特定分子量的透明质酸衍生物——透明质酸钠和羟乙基纤维素，可以以单体形式或与药物载体形成复合物的形式穿过皮肤各层。实验者设计该实验来验证透 12明质酸凝胶复合物是否对溃疡治疗有帮助。 实验题目及方法 患者征集及实验设计 本实验由Redding医疗中心调研委员会主持:#T3498。 参加实验者的标准为: , 至少18岁。 , 患溃疡且未愈合至少4周。 , 溃疡尺寸不大于4 cm。 , 怀孕或抑制免疫者不得参加。 患者说明 实验总共28名患者，其中27名患者的53处溃疡治疗计入实验结果分析。1名患者声称其溃疡的出现主要为人为因素，因而退出实验。另一名患者(88岁)因患肺炎在实验中死亡。该患者有3处溃疡，其中2处已治愈，另1处在死亡时还未治愈。该患者实验数据计入实验，并应用于数据统计及分析总结。少数患者患有多种溃疡。 人员统计及基线特征 参加本实验的17名(63%)女性和10名(37%)男性，平均年龄63.8岁。本实验共治疗13种不同类型的溃疡。其中，糖尿病性溃疡12例 (23%)，静脉性溃疡9例 2(17%) ，占据了总数53例中的绝大部分。实验中记录的平均溃疡大小为2.80 cm 2(中位数为0.81 cm)。本实验开始前，溃疡持续时间从1到156.5周不等，平均患病时间为25.3周(中位数为12.0周)。其中，在实验前仅患病1周的两位病人的持续 9 患病时间为4 周，因此，他们也符合实验条件。30例(57%)溃疡同时接受辅助治疗。 HA溃疡研究试验之前对溃疡的处理 在进行该研究之前，许多患者的未愈合溃疡接受过包括局部抗生素、水凝胶、海藻酸盐、酶清除剂和表皮生长刺激因子等治疗。 实验的时长及照片拍摄 实验原定16周完成，实际因患者要求及5名患者的不断好转，本实验延长至25周。实验前后拍下照片以便对照。 HA溃疡研究试验中药品的用量，用法及辅助治疗 用已灭菌的标准盐水每日对溃疡创面进行常规消毒。根据实验要求，清创处理 2由内科医生进行。向溃疡创面基部以1ml/cm 的比率均匀涂抹一层HA溃疡凝胶，日最大用量4ml。然后用凡士林油纱布和/或Telfa垫覆盖溃疡面，再作局部包扎，如:可用Co-Flex松紧包扎进行固定。5名患者除使用Co-Flex松紧包扎外，还使用了Soft Wrap软绷带压迫包扎法。6名患者在所涂多聚离子溃疡凝胶外，使用Unna长靴压迫包扎，每4-7天换药一次。实验中，3名患者同时以短期口服抗生素进行辅助治疗。4名患者用己酮可可碱治疗。1名患坏疽性脓皮病的病人用环孢子菌素治疗。 统计方法 所有统计分析用SAS操作。对数据用零假设的双侧显著性检验，P值小于或等于0.05。基线与统计数据概括为:平均数、中位数、 标准差、极差、频率计数和适当百分比。患者调查问卷的统计数据以频度和百分比显示。 不良反应 93%的患者报告说在实验中未出现任何不良反应。一位患者报告有轻微疼痛“但仅持续了几分钟”。另一位患者报告“看上去好像容易出血”。剩下的25名患者未报告对透明质酸凝胶有任何不良反应。 10 实验结果 图1. 68岁女性，患外伤性溃疡4周。在使用HA凝胶 和Unna导入治疗12周后，伤口愈合。 图2. 58岁男性，患不愈合糖尿病性溃疡78周。 使用HA凝胶治疗16周后，伤口愈合。 患者调查 以邮寄形式发放了27份调查问卷，回收27份，反馈结果完全显示出病人患溃疡的感受及他们使用HA凝胶的经历。 13, 14讨论 假设创面处的透明质酸，能使伤口愈合过程中的整合作用 (血管发生、炎性细胞迁移、重塑、肉芽形成、成纤维细胞迁入、蛋白多糖组构、细胞黏着、细胞刺激 15-23 因子迁入及上皮细胞的迁入及增殖)更有效地进行。当前，关于伤口和溃疡的 11 有价值研究主要集中在真皮内炎性细胞的相互作用，以及细胞刺激因子对表皮生长 24 的刺激上，很少有研究涉及创伤愈合部位的透明质酸控制的 “甘油基质”。 透明质酸是一种在所有机体器官及体液中存在的线形、无支链的粘蛋白多糖分子。与软骨素或硫酸软骨素等氨基葡聚糖不同，透明质酸无共价键与蛋白和硫酸 25-27盐结合，因此无免疫原性。 28透明质酸在细胞质膜表面合成并释放，进入细胞外真皮及表皮基质。 新合成的透明质酸和它的低分子量的降解片段，或称低聚物在伤口愈合过程中都有各自 29独特的平衡作用。 透明质酸有吸收相当于自身重量很多倍的水分的能力，通过 30 调节伤口过多的渗出物，同样对伤口愈合有帮助。 透明质酸的螺旋构型和阴离子电性使其既可与所附分子一起流动，又可使分子 31从它所在的功能域通过。 这些特性使透明质酸在伤口愈合过程中为细胞的新陈 32 代谢、 炎性细胞和细胞刺激因子、以及细胞代谢废物的转运提供了快速通道。 本实验所用透明质酸为高纯、无交联分子，以鸟类为原料提取。将其与羟乙基纤维素以一定比例结合，制出饱和度为2.5%的透明质酸离子聚合物凝胶，可提供足够的可用透明质酸分子，所以很容易穿过溃疡或创伤层。本研究所用透明质酸的浓度为商用透明质酸创伤凝胶浓度的10倍。 21世纪，对伤口和溃疡的医治采取了很多创新治疗方法:如表皮生长因子、可吸收性合成敷料、藻酸盐、缓释抗菌剂、胶原及组织替代物、酶清除剂、水合纤 33维、水胶状质和水凝胶。 研究者认为，透明质酸，这种在表皮及真皮中存在的显性“甘油基质”分子，以纯度、分子量、浓度、离子和生物成分为指标提纯后，无论单独使用还是与其它一些创伤治疗药物或表皮生长刺激因子同时使用，都会增强它在伤口和溃疡治疗方面的作用。透明质酸既可作为这些产物的运转媒介，又可作为创伤愈合过程中的辅助剂。 结论 在用透明质酸凝胶治疗的53例溃疡中，有47例 (占总数的89%，以95%显著水平的置信区间为 77% 到96%) 在25周内被治愈。实验前患者的溃疡持续时间从1到156.5周不等，本实验所需治疗时间从1周到25周不等(中位数为8.2周)。患者反馈的调查问卷(发放27份，全部收回)显示，本实验有25名在开始时患严重溃疡的患者(占总数的93%)，其中24名患者(占总数的89%)反映L.A.M.离子多聚创伤凝胶对他们的溃疡愈合很有帮助。数据显示，将2.5%的透明质酸离子多聚凝胶基质涂于未愈合溃疡，可为伤口愈合提供理想环境。为确定该结论而设计的更多临床研究实验正在进行之中。 致谢 在此感谢L.A.M.制药公司为本研究提供透明质酸离子多聚凝胶基质。 12 参考文献 1. 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IPM伤口愈合特效凝胶统计结果摘要 主要负责人联系方式: 主办方: L.A.M. 制药公司 中心大街5单元755号 纽约Lewiston 14092 电话:716-754-2002 传真:716-754-2043 主办人联系方式: Joseph Slechta L.A.M.制药公司C.E.O. 中心大街5单元755号 纽约Lewiston 14092 电话:716-754-2002 传真:716-754-2043 调研人: 联系方式: 医学博士Ronald E. Reece 经委员会认证的皮肤病学专家 L.A.M. 制药公司顾问 Redding医疗中心 Liberty大街206区1441号 Redding, CA 96001 电话:530-246-0236 传真: 530-246-0276 数据处理协做人及创伤助理专家: Linda Thomas, RNC, BSN, CWOCN Redding医疗中心 Liberty大街206区1441号 Redding, CA 96001 电话:530-244-5107 传真: 530-247-1239 统计分析及报告准备者: 理学博士John N. Quiring. QST咨询有限公司 President 6410 Lake Michigan Drive Allendale, MI 49401 电话:616-895-5461 传真:616-892-4781 15 报告日期:2002年5月15日 统计摘要: John Quiring博士 *要查阅全文，请登陆www.lampharm.com 或发送email至 info@lampharm.com 引言 IPM溃疡凝胶基质主要由透明质酸组成。透明质酸为皮肤、关节、骨骼中普遍存在的一种分子。L.A.M. 药学院已获得专利的IPM溃疡凝胶基质被证明可穿过皮肤各层。透明质酸为非免疫原性分子(机体对它不起反应)，它通过组织水合作用及蛋白多糖的组构(蛋白和糖的形成)，对组织修复和防止组织老化起到很重要的作用。 透明质酸通过医疗申请的商业产品主要有:Healon ，一种在眼外科手术后用于眼球再膨胀的凝胶; Synvisc，一种用于膝部外科手术的药物。胎儿皮肤中存在的高浓度透明质酸可使伤口很快愈合且几乎不留疤痕。 IPM溃疡凝胶的适应症主要有:糖尿病性溃疡、静脉淤积性溃疡、不愈合性溃疡、外科创伤、擦伤及刀伤等。 IPM溃疡凝胶基质中的所有成分(透明质酸、羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯乙二醇和聚乙烯乙二醇)被权威人士认定为:安全，可作为医用的化学药物。透明质酸凝胶并非新药，我们只是以一种新方法提取。 实验目的 本实验的目的是为了确定，当将L.A.M. 制药公司研制的IPM溃疡凝胶基质涂于非愈合性溃疡时，可为溃疡愈合提供更自然的环境，因而对治疗有帮助。 参加实验者的标准 , 至少患非愈合性溃疡1个月的患者。 , 溃疡尺寸不大于4 cm。 , 至少18岁。 , 未怀孕。 , 不存在抑止免疫。 在IPM溃疡治疗之前的溃疡治疗 开始IPM溃疡治疗实验前，未愈合性溃疡的平均溃疡持续时间为25.34周， 中位数为12.00周。平均数与中位数产生如此大的差别，原因主要在于3名患者的持续时间:156.5, 156.0 和104.0周。在进行该研究之前，许多患者的未愈合溃疡接受过包括局部抗生素、水凝胶、海藻酸盐、酶清除剂和表皮生长刺激因子等治疗。 16 在IPM溃疡治疗期间的附加局部及全身治疗 IPM治疗溃疡的过程中，普通的溃疡护理也同时应用于伤口，包括无论在家还是在工作地点，对所有病人的溃疡都使用灭菌生理盐水清洗。有个别患者需清理并 2去除坏死组织(清创术)。绝大多数患者用IPM凝胶充填溃疡(以1ml/1cm的比例涂于溃疡处)，并覆以凡士林油纱布和/或Telfa垫，然后用Coban或 Co-flex松紧带进行轻压包扎。5名患者在Coban或 Co-flex松紧带包扎外，还使用软绷带缠绕轻压。6名患者在所涂多聚离子溃疡凝胶外，使用Unna长靴压迫包扎。实验中，3名患者按研究者要求，同时短期口服抗生素进行辅助治疗。4名患者用己酮可可碱治疗。1名患坏疽性脓皮病的病人用环孢子菌素治疗。 用法及用量 用已灭菌的标准盐水每日对溃疡创面进行常规消毒。根据实验要求，清创处理由内科医生进行。，再作局部包扎，如:可用Co-Flex松紧包扎进行固定。5名患者除使用Co-Flex松紧包扎外，还使用了Soft Wrap软绷带压迫包扎法。6名患者在所涂多聚离子溃疡凝胶外，使用Unna长靴压迫包扎，每4-7天换药一次。实验中，3名患者同时以短期口服抗生素进行辅助治疗。4名患者用己酮可可碱治疗。1名患坏疽性脓皮病的病人用环孢子菌素治疗。 2 标准家庭或工作护理为:向溃疡创面基部以1ml/cm的比率均匀涂抹一层透明质酸溃疡凝胶，日最大用量4ml。然后用凡士林油纱布和/或Telfa垫或其它包扎方式覆盖溃疡面。假如患腿部溃疡，则用Co-Flex 或Coban松紧绷带缠绕包扎腿部。7名患者使用Unna长靴包扎固定，因此，在换Unna长靴时可将IPM凝胶应用于溃疡，一般4-7天换一次药。 实验时长 实验原4个月完成。然而，实际一些患者按研究人员的指示，接受了超过原定治疗时间的治疗。研究人员或其助手每周拍照记录溃疡愈合状况。 统计方法 所有统计过程均用SAS操作。统计显著性用零假设的双尾检验，结果P值小于0.05。基线与统计数据概括为:平均数、中位数、 标准差、极差、频率计数和适当百分比。患者调查问卷的统计数据以频度和百分比显示。患者调查问卷的结果以频度计数和百分比显示。用Kaplan Meier曲线作图来显示治疗时间，并计算治疗中间时间。用回归性分析检验性别、实验前溃疡持续时间、实验前溃疡大小、过敏症、饮酒史、糖尿病性溃疡类型及静脉淤积性溃疡类型对溃疡治疗时间的影响。用Kruskal-Wallis方法检验溃疡类型与治愈时间是否存在显著性差异。 17 实验结果 患者说明 实验总共28名患者，其中27名患者的53处溃疡治疗计入实验结果分析。1名患者的溃疡明显带有人为因素或自我诱导形成溃疡，因而退出实验，其实验结果不参加任何统计分析及结果总结。另一名患者在实验中死亡，该患者有3处溃疡，其中2处已治愈，另1处在死亡时还未治愈。该患者实验数据计入实验，并应用于数据统计及分析总结。患有多发性溃疡的患者也可接受治疗，因此，实验中患者总数与溃疡治疗总数并不一致。27名患者共有53处溃疡接受治疗。 人员统计及基线特征 参加本实验的共有17名(占63%)女性和10名(占37%)男性，共接受53例溃疡治疗。平均患者年龄63.8岁。4名患者吸烟，吸烟量从每月一包至每天一包不等。参加试验的患者的饮酒状况概括如下:18名患者 (占67%)不喝酒，3名患者(占11%)、3名患者(占11%)、2名患者(占7%)和1名患者(占4%)有时喝酒，时间间隔分别为:偶尔、每周一次、每天一次和每天3次。6名患者(占59%)有过敏症，其中绝大部分对可待因过敏。 本实验治疗的溃疡类型主要有:糖尿病性溃疡 (占23%)、静脉性溃疡(占17%) 、口缘溃疡(占6%)、因关节炎外科手术造成的未愈合溃疡(占9%)、外周血管溃疡(占9%)、神经营养性溃疡(占2%)、坏疽性脓皮病(占4%)、脉管炎溃疡(占4%)、钙化防御诱导性溃疡(占8%)、褥疮(占4%)、外伤性溃疡(占2%)、压迫性溃疡(占8%)以及因其它原因引起的溃疡(占6%)。下表显示了溃疡种类及相应的治愈百分比和治疗时间。最后一行显示总溃疡数及溃疡治愈数，以及总体溃疡治愈率和治疗时间。 溃疡种类分析 溃疡种类 总数 治愈数 治愈百分比 中间时间 (周) 12 9 75% 7.5 糖尿病性溃疡 9 8 89% 6.0 静脉淤积性溃疡 6 5 83% 11.3 外伤性溃疡 26 25 96% 7.5 其它原因引起的溃疡 Overall 53 47 89% 8.2 22实验前溃疡平均大小为2.80 cm (中间值为 0.81 cm)。患者接受该实验前，溃疡持续时间为1-156.5周不等。 有的病人既有患病1周的溃疡，又有患病8周的溃疡，因此，符合该实验条件。溃疡平均治疗时间为25.34周，中值为12.0周。 有30名病人(占57%)同时接受附加治疗。 治愈时间 18 通过溃疡类型与治疗状况(治愈或未治愈) 来确定是否有某种类型的溃疡对治疗无反应。6例未愈合的溃疡中有3例为糖尿病性溃疡，1例为静脉淤积性溃疡，1例为由于外伤引起的溃疡，另1例为其它原因引起的溃疡。一位患者在实验过程中死亡，死亡时仍有2处糖尿病性溃疡未治愈。该病人第3处糖尿病性溃疡用本实验的方法治疗后，在其死亡前已被治愈。因此，由此推断该名病人的另外两处溃疡若经过同样治疗也可治愈病并非没有道理。 溃疡愈合时间的最大频度为实验开始后6周(10 例溃疡，占19%) 和9周 (9例溃疡，占17%)。到实验结束时，起初的53例溃疡中，有47例 (占89%) 通过药物治疗已在25周内被治愈。平均治疗时间为9.5周，中位数为8.2 周，中间治疗时间的95% 置信区间为(6, 9)周。以实验前的溃疡持续时间与实验中被治愈溃疡的治疗时间为坐标作图。数据图表无明显趋势， 相关系数为 0.11，可忽略 (p=0.482)。 2计量面积)与实验中被治愈溃疡的治疗时间另外，以实验前溃疡的大小 (以cm 为坐标作图，相关系数为0.30，有意义(p=0.038)。 该统计检验表明，溃疡的大小对愈合时间有影响。该结论与文献纪录一致。 被治愈的溃疡主要分为4类:糖尿病性溃疡 (共12 例，9例被治愈)，静脉淤积性溃疡(共9例，8例被治愈)，手术等引起的外伤性溃疡(共6例，5例被治愈)，和其它原因引起的溃疡(共26例，25例被治愈)。这些溃疡的中间治疗时间分别为:7.5、6.0、11.25和7.5周。Kruskal-Wallis检验未显示溃疡类型与治愈时间有明显相关性(p=0.386)。 通过对数据作回归分析，来确定性别、实验前溃疡的持续时间、实验前溃疡的大小、过敏症、饮酒史、糖尿病性溃疡类型或静脉淤积性溃疡类型等因素对溃疡治愈时间是否有影响。若患者在实验期间溃疡未愈合，则其实验数据无效。检验结果显示，以上各因素均未对治疗时间有影响(p,0.138)。该结果与用相关法进行的溃疡大小与治疗时间有关的统计分析结果(对于IPM溃疡凝胶是否有同样结论并无详细记录)相矛盾。因此，统计分析结果表明:治疗时间受治疗前溃疡大小的影响不大。另外，对实验前溃疡大小与实验前溃疡持续时间也作了相关性检验，结果无明显联系(p=0.571)。 IPM溃疡凝胶治疗方法与其它溃疡治疗方法的比较 为进一步确定IPM溃疡凝胶对溃疡治疗的改善作用，研究人员参考了类似的研究，所研究的未愈合溃疡具有同样诊断、同样尺寸、同样的标准化照料、同样的伤口愈合包扎和同样的局部给药。 研究报告显示不同结果，总结如下: 未愈合溃疡在9-24周的治愈率为30- 1-695 % 。用IPM溃疡凝胶治疗的未愈合溃疡中，超过88%的溃疡在以9.5周为中位数的时间内被治愈。比较显示，当溃疡用L.A.M.离子多聚溃疡凝胶治疗时，短期治愈率很高。 19 不良反应 在调查问卷中，患者被问到他们对IPM溃疡凝胶基质有否不良反应。一位患者报告有轻微疼痛“但仅持续了几分钟”。另一位患者报告“看上去好像容易出血”。剩下的25名患者未报告对透明质酸凝胶有任何不良反应。 患者调查 在试验结束时，每位患者完成了一份调查问卷。问卷要求患者反馈他们对该产品治疗其溃疡的疗效评价。25名患者(占总数93%)在试验开始时患有很难治疗的重度溃疡(Q1)。试验结束时， 24名患者(占总数89%)反应，IPM凝胶基质对伤口或溃疡的愈合很有帮助(Q4)。21名患者(占总数78%)反应，该凝胶能让溃疡处感觉较好 (Q3)，特别是能让溃疡减少疼痛(11名患者，占总数的41%)，防止溃疡干裂或疼痛(10名患者，占37%)，减缓溃疡程度(9名患者，占33%)，或其它一些原因(3名患者，占11%)。 在回答第5个问题的21名患者中，有20名患者(占74%)报告，在停止使用该凝胶后，他们的溃疡没有复发。在回答第6个问题的26名患者中，由24名患者(占89%)表示，他们会极力向别人推荐该凝胶，还有2名患者(占7%)表示，他们会适度的推荐该凝胶。 对于凝胶的外观及粘稠度，所有患者(27名) 表示，该凝胶的颜色适当(Q7)。 然而，有一名患者表示，他没有看到凝胶的颜色。另一名患者表示，他觉得凝胶什么颜色并不重要。对于凝胶的粘稠度(Q8)，有 25名患者 (占93%)表示，他们可以接受。一名患者(占4%)表示，他不能接受，因为凝胶太粘了。另一名患者说，他未见该凝胶。 患者评价 患者被要求对IPM溃疡凝胶基质进行评价，其态度非常肯定。很多评论表达出能参加该实验的感激心情，同时也表示，实验前的溃疡治疗几乎不起实质性效果。患者在评价中还要求今后可以继续使用该产品，并表示，如果有必要，他们还会使用该产品。仅有2项评论(总共22项)显示本产品对他们不起作用。基于以上调查，可明显看出，IPM溃疡凝胶基质在治疗溃疡方面与患者在试验前接受的治疗存在很大不同。 结论 数据显示，IPM 溃疡凝胶可为伤口愈合提供适宜环境。参加本临床试验的患者对溃疡治疗的反应全部为肯定的。治疗的53例溃疡中，有47例 (占总数的89%，95%显著水平的置信区间为 77% 到96%)在试验结束时被治愈。实验前患者的溃疡持续时间从1到156.5周不等，本实验所需治疗时间从1周到25周不等(中位数为8.2周)。人员统计及基线特征，如性别、敏感症、酒精记录、实验前溃疡大小、实验前溃疡的持续时间、溃疡类型如静脉淤滞性溃疡等因素不影响溃疡愈合时间。实验前溃疡的大小与溃疡持续时间并无明显联系。溃疡类型与溃疡是否 20 被治愈，或治愈时间与溃疡类型之间并无明显统计意义上的联系。糖尿病性溃疡治 愈百分比为75%，非静脉淤滞性溃疡、非创伤性溃疡、手术或外伤性溃疡的治愈 百分比为96%。总体来说， 患者对治疗的反应是十分肯定的。所有患者在进行该 试验之前均接受过溃疡治疗，他们对IPM 溃疡凝胶基质的疗效很惊讶。除一位患 者报告疼痛外，该凝胶被患者普遍接受。 参考文献 1. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet-derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound Repair Regne 1999 Sep-Oct:7 (5):335-46. Smiell JM, Wieman TJ, Steed DL, Perry BH, Sampson AR, Schwab BH 2. Healing of diabetic neuropathic foot ulcers receiving standard treatment, A meta-analysis. Diabetes Care 1999 May; 22(5) 692-5. 3. The effects of ulcer size and site, patient’s age, sex and type and duration of diabetes on the outcome of diabetic foot ulcers. Diabt Med 2001 Feb; 18(2):133-8. Oyibo SO, Jude EB, Tarawneh I, Nguyen HC, Boulton AJ. 4. Treatment of chronic ulcers in the lower extremities with topical becaplermin gel .01: a multicenter open label study. Adv Ther 2000 Jul-Aug; 17 (4):184-9. Guzman-Gardearzabal E, Leyva Bohorquez G, Salas-Colin S, Garcia-Salazar R. 5. Risk factors for delayed healing of neuropathic diabetic foot ulcer: a pooled analysis. Arch Dermatologisty 2000 Dec;136(12):1531-5. Margolis DJ, Kantor J, Santanna J, Berlin JA 6. A multicentre study of percentage change in venous leg ulcer area as a prognostic index of healing at 24 week. Br J Dermatol 2000 May;142(5):960-4. Kantor J, Margolis DJ. 附录1 说明: 以下所列出的可与L.A.M.创伤软膏同时使用的药物名称并不涵盖所有。需同时使 用下表未列出的药物或其它治疗时，请向专业医师咨询。 相伴给药方法 字首- 溃疡 年龄/性别 编号 通用非溃疡药物 AH-80/F 1 Coumadin, Cordarone, ocuvite Phenergan, Compazine, Tylenol, Ipratropium AM-80/F 1 Lasix, Premarin, levothyroxine, verpaimil, Calan, allopurinol and Darvocet AM-80/F 2 Lasix, Premarin, levothyroxine, verpaimil, Calan, allopurinol and Darvocet AM-80/F 3 Lasix, Premarin, levothyroxine, verpaimil, Calan, allopurinol and Darvocet BH-p-58/F 1 Clinoril, Lasix, guaifenesin, allopurinol, Vicodin, Soma, Neurontin and captopril BN-50/F 1 Atenolol, Aspirin, Lescol, Prilosec, glyburide, furosemide, potassium, Avandia and Minitran DB-79/F 1 Glucophage, Zocor, Levoxyl, glipizide, Microzide and Actos DB-79/F 2 Glucophage, Zocor, Levoxyl, glipizide, Microzide and Actos DB-79/F 3 Glucophage, Zocor, Levoxyl, glipizide, Microzide and Actos DD-54/M 1 Glucophage, Advania, Glucotorl, Toprol DY-79/F 1 Celebrex, Glucophage, Lipitor, Vaso, Restoril, Claritin, Hydrocotab DY-79/F 2 Celebrex, Glucophage, Lipitor, Vaso, Restoril, Claritin, Hydrocotab 21 EA-p-57/M 1 Aspirin, Accupril, Pravachol, Elocon, insulin, Plavix EB-45/F 1 Insulin, Glucophage, Accupril and Actos EB-45/F 2 Insulin, Glucophage, Accupril and Actos EB-45/F 3 Insulin, Glucophage, Accupril and Actos EB-45/F 4 Insulin, Glucophage, Accupril and Actos ET-p-82/F 1 Carafate, Propulsid, omeprazole, Pepcid, prednisone, sulfasalazine baby Asprin, Celebrex, Premarin, Tums and Didronel. On tube feeding. ET-p-82/F 2 Carafate, Propulsid, omeprazole, Pepcid, prednisone, sulfasalazine baby Asprin, Celebrex, Premarin, Tums and Didronel. On tube feeding. EVR-51/F 1 None EVR-51/F 2 None FE-59/F 1 Zocor, iron GF-70/F 1 Paxil, Pepcid, Lopressor, Adalat, Fosamax and Celebrex HH-82/M 1 Mevacor, Hytrin, Levoxyl, Zocor, Quinine, Sulfate, glucosamine, chondroitin, Procainamide HH-88/F 1 Timolol, Aspirin, pilocarpine, Vioxx, Pepcid, calcium, Dyazide, Imodium, Prozac, nitroglycerin, Dulcolax HH-88/F 2 Timolol, Aspirin, pilocarpine, Vioxx, Pepcid, calcium, Dyazide, Imodium, Prozac, nitroglycerin, Dulcolax JM-p-67/F 1 Aqua-ban JV-41/M 1 Mandelamine, valium, Lipitor, baclofen JW-58/M 1 Oramorph, Roxanol, Coumadin, nortriptyline, Xanax, isosorbide, Prilosec, furosemide, potassium chloride, docusate, Ventolin Azmacort, Nitrostat JW-58/M 2 Oramorph, Roxanol, Coumadin, nortriptyline, Xanax, isosorbide, Prilosec, furosemide, potassium chloride, docusate, Ventolin Azmacort, Nitrostat JW-58/M 3 Oramorph, Roxanol, Coumadin, nortriptyline, Xanax, isosorbide, Prilosec, furosemide, potassium chloride, docusate, Ventolin Azmacort, Nitrostat JW-58/M 4 Oramorph, Roxanol, Coumadin, nortriptyline, Xanax, isosorbide, Prilosec, furosemide, potassium chloride, docusate, Ventolin Azmacort, Nitrostat JW-58/M 5 Oramorph, Roxanol, Coumadin, nortriptyline, Xanax, isosorbide, Prilosec, furosemide, potassium chloride, docusate, Ventolin Azmacort, Nitrostat KC-p-31/F 1 Excedrin PM KC-p-31/F 2 Excedrin PM LM-68/F 1 Diltiazem, Tambocor, Lipitor, levothyroxine, Premarin, Amibid, Celebrex, Arava, propoxyphene, Multivitamins, Vitamin D, Vitamin C, Bufferin, Tylenol LM-68/F 2 Diltiazem, Tambocor, Lipitor, levothyroxine, Premarin, Amibid, Celebrex, Arava, propoxyphene, Multivitamins, Vitamin D, Vitamin C, Bufferin, Tylenol LM-68/F 3 Diltiazem, Tambocor, Lipitor, levothyroxine, Premarin, Amibid, Celebrex, Arava, propoxyphene, Multivitamins, Vitamin D, Vitamin C, Bufferin, Tylenol LM-68/F 4 Diltiazem, Tambocor, Lipitor, levothyroxine, Premarin, Amibid, Celebrex, Arava, propoxyphene, Multivitamins, Vitamin D, Vitamin C, Bufferin, Tylenol LM-68/F 5 Diltiazem, Tambocor, Lipitor, levothyroxine, Premarin, Amibid, Celebrex, Arava, propoxyphene, Multivitamins, Vitamin D, Vitamin C, Bufferin, Tylenol LML-53/F 1 Prednisone, Voltaren, Prempro, Trental and Tylenol #3 NP-49/F 1 Ambien, Prozac, trazodone, Neurontin, hormones, Claritin, Proventil, Fioricet, muscle relaxers PH-58/M 1 Dyazide, Lasix, Lipitor, Neurontin, Ultram PH-58/M 2 Dyazide, Lasix, Lipitor, Neurontin, Ultram PH-58/M 3 Dyazide, Lasix, Lipitor, Neurontin, Ultram RH-p-67/M 1 Prednisone, Atrovent, ventriculi, servent, albuteral, Vitamin D and calcium RH-p-67/M 2 Prednisone, Atrovent, ventriculi, servent, albuteral, Vitamin D and calcium RH-p-67/M 3 Prednisone, Atrovent, ventriculi, servent, albuteral, Vitamin D and calcium SH-75/M 1 Gemfibrozel, potassium, Glucophage, Thyroid, Premarin, Hydro Chlorotuazedo, Atacand, Prandin TTM-78/M 1 Spironolactone, Lanoxin, furosemide TTM-78/M 2 Spironolactone, Lanoxin, furosemide VW-68/F 1 Verapamil, Vioxx, Septra, Darvocet, Albuterol WH-41/M 1 Inderal, Elavil, Darvocet, Wellbutrin, glucophage, Lasix, catapres, baclofen, adalat, altace, zanaflex, Prozac, trazodone, glipizide, imetrex, insulin WH-41/M 2 Inderal, Elavil, Darvocet, Wellbutrin, glucophage, Lasix, catapres, baclofen, adalat, altace, zanaflex, Prozac, trazodone, glipizide, imetrex, insulin 22 生物相容性研究 (摘要) L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶 生物相容性研究 (摘要) L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶的生物相容性在下面实验中被检验:按FDA的规定，由美国俄亥俄州(Ohio)北美科学协会 (NAMSA) 所进行的动物顺应性( GLP)检验。。 在实验时提议产品 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶，被命名为L.A.M.溃疡基质。研究摘要如下: 用琼脂糖重叠法进行的细胞毒性研究(液态) 在该实验条件下，检验报告显示有轻微的细胞溶菌作用或毒性，根据美国专利指导原则被划分为2等级。 根据同一美国专利指导原则(USP)，假如没有样本的细胞培养物化验出的等级大于 2，则检验符合标准。 由于化验等级小于2 (慢反应) ，化验结果符合USP标准，被认为符合机体调节标准。 改良的国际标准化组织(ISO)兔的急性皮内反应检验 (化学溶液) 在该实验条件下，在兔的急性皮内反应检验检验报告中未出现任何明显的发炎或毒性反应。实验结果中，原发刺激特异性指数在有生物学意义的，或与实验操作相关的接受试验的任何动物组织中变动。 ISO 大鼠全身急性毒性反应 (液态/化学制剂) 在该实验条件下，化验结果未显示死亡或全身中毒反应 。报告结果符合实验要求。 体外溶血实验(改进的美国材料实验协会(ASTM)确定的接触实验) 在该实验条件下，检验报告中钠的平均溶血指数为1%。化验结果为非溶血性。正负调节按预期进行。 ISO 豚鼠致敏实验 (最大值化方法/化学制剂) 在该实验条件下，试验液未显示出会引起豚鼠的迟发性真皮接触敏感反应。 23 质量检测报告 L.A.M. IPM伤口愈合特效凝胶 质量检测报告 标准化分析 (LOT 30140) 州立学院Exygen研究所对一批成品L.A.M. 离子多聚创伤软膏进行黏度、pH值、 微生物限度、LAL内毒素等方面的分析，并测定透明质酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和 的PEG 200含量。 样本用以上参量检验， 所有结果都符合标准。 结果显示如下: 32188 Cp 黏度 5.895 pH值 0.20% 对羟基苯甲酸甲酯 2.6% 透明质酸钠 PEG 200 2.99% 0.0019 EU/mg LAL内毒素 微生物限度: 实验 结果 < 10 cfu/g 全部需氧菌平板计数 通过 < 10 cfu/g 酵母菌与霉菌 通过 大肠杆菌 阴性 通过 沙门氏菌 阴性 通过 金黄色葡萄球菌.S 阴性 通过 铜绿假单胞菌.P 阴性 通过 24 25