[word格式] 骨转移瘤综合治疗
骨转移瘤综合治疗
?366?国际骨科学杂志2()(]8年11月第29卷第6期IntJ()rth.p,November25,20(]8,V.1.29,No.6
骨转移瘤综合治疗
梁鹏
摘要肿瘤患者严重并发症骨转移瘤的有效治疗可改善和提高患者生存状态,生活质量,减轻患者
痛苦.综合应用化疗,内分泌治疗,放疗,放射性核素治疗,双膦酸盐治疗及手术治疗等是骨转移瘤治疗
的有效手段,新药,分子靶向治疗等将进一步控制病情进展,延长生存期.该文就骨转移瘤综合治疗方面
的研究作一综述.
关键词肿瘤;骨转移瘤;病理性骨折
肿瘤骨转移是晚期肿瘤患者的严重并发症,随着肿
瘤疗效的提高和生存期的延长,近年来转移性骨肿瘤的
发生率明显提高.据统计,转移性骨肿瘤发生率占全身
20,仅次于肺转移和肝转移,居第3 转移瘤的15,
位口;约70乳腺癌患者在自然病程中发生骨转移_2],骨
转移通常是乳腺癌远处转移的第1站,前列腺癌患者骨
骼往往是首先发生转移或复发的部位;约有90的骨转
移患者受疼痛的困扰[3],其中乳腺癌,前列腺癌及肺癌骨
转移患者约占73].肿瘤骨转移是癌性疼痛的主要原
因之一,它所造成的病理性骨折,脊髓压迫,高钙血症和
骨髓衰竭加速了病情的发展,严重影响患者生存质量.
随着对骨转移瘤治疗理念的转变及治疗手段的提高,恰
当的治疗可降低骨相关事件发生的风险,缓解骨痛,恢复
正常功能,改善生活质量.新近临床资料l5显示,骨转移
导致的癌痛治疗需要多学科协作,将疼痛部位局部放疗
与系统治疗(包括内分泌治疗,化疗,止痛,双膦酸盐治
疗,放射性核素治疗,侵袭性或非侵袭性治疗)相结合,并
依据患者临床情况,预期寿命,生活质量实行个体化治疗
.
1化疗,内分泌治疗及分子靶向治疗
全身治疗主要包括针对原发肿瘤的联合化疗,内分
泌治疗,核素治疗及中药治疗.骨转移瘤应视为全身性
疾病,有效的全身治疗可根治部分患者骨转移瘤病因和
恶性肿瘤其他转移灶.现已证实,化疗对乳腺癌,小细胞
肺癌(scLC),淋巴瘤和生殖细胞肿瘤骨转移有效.无论
原发瘤是否切除或复发,均可联合应用对原发瘤有效的
化疗药物,以消灭亚临床病灶及微小转移,降低转移率.
系统化疗可延长非小细胞肺癌(NSCL),SCLC骨转移患
者的生存期,联合铂类的化疗及新药用于体力状态较好
的患者受到推荐].乳腺癌对联合化疗和内分泌治疗通
常较敏感,因此对绝经后雌,孕激素受体阳性患者进行内
分泌治疗十分重要,可有效控制病情发展,缓解癌痛.新
药的出现为晚期肿瘤患者带来了曙光,2004年培美曲塞
(pemetrexed)被美国食品药品管理局(F[)A)批准为晚期
或转移性NS(=LC的二线局部治疗药物.研究[7发现,培
作者单位:75()(13()兰州,甘肃省肿瘤医院骨与软组织肿瘤科
美曲塞作为二线治疗药物可改善患者症状,提高生活质
量.骨骼是前列腺癌远处转移最常见的靶器官,化疗曾
被认为对雄激素非依赖性前列腺癌无效,但近年研究
发现紫杉醇类药物,尤其是多烯紫杉醇在治疗中显示出
一
定的优势.多烯紫杉醇的抗肿瘤机制主要在于抑制微
管解聚和癌基因Bcl一2,Bc卜xl的
达,它可显着延长生
命,减轻症状,并控制前列腺特异性抗原的出现.多烯紫
杉醇是第一种能明显延长雄激素非依赖性前列腺癌患者
生存期的化疗药物.目前美国FT)A已批准多西紫杉醇
联合泼尼松应用于晚期雄激素非依赖性前列腺癌的综合
治疗.新化疗药物联合内分泌治疗在前列腺癌治疗中显
示出新的希望,新化疗药物,内分泌,双膦酸盐及锶的综
合治疗将提高前列腺癌骨转移的疗效].
分子靶向治疗是指选择癌细胞特异的分子靶标,应
用针对该靶标的药物进行治疗的方法.它在取得明显疗
效的同时,又避免了对正常细胞的损伤,现已有多种靶向
治疗药物受到美国FDA批准.贝伐单抗(bevacizurmb)
是针对血管内皮生长因子(VEGF),A的人源化单克隆抗
体.Hur,vitz等.报道在初治的转移性结肠癌(cRC)患
者中进行?期临床试验,结果显示在肿瘤缓解时间,生存
率方面,贝伐单抗具有明显优势.靶向治疗是继放疗,化
疗,手术治疗后的亮点,贝伐单抗在NsCLC治疗中获得
了预期的疗效.索拉非尼(sorafen)是一种多靶点的
生物靶向新药,2()【)5年获美国H)A批准应用于晚期肾细
胞癌,临床前研究和临床试验提示索拉非尼具有广泛的
抗肿瘤作用,在一项随机非连续性?期临床试验中初步观
察到索拉非尼治疗肾细胞癌有显着疗效.
2放射性核素治疗
放射性核素如锶,.钐及磷口治疗可有效缓解骨
转移瘤导致的骨痛_1,尤其是存在多处病变时,其实验结
果大部分来自乳腺癌和前列腺癌.
锶与钙相似,主要分布于骨组织,尤其是成骨细胞
活跃的区域.?锶半衰期为4,5天,单剂量为148MBq,通
过口服以外途径给药,疼痛在7,12小时内缓解,药效平
均持续6个月.目前对其缓解骨转移瘤疼痛的机制尚不
十分清楚,但认为与骨和肿瘤组织吸收量有关.不同研
究显示的锶有效率各不相同,一些研究显示其对疼痛改
国际骨科学杂志2f).8年11月第29卷第6期IntJ()rthop,November25,2OO8,Vol_29,No.6
善无益,而另一些研究则显示有77的反应率.锶所引
起的不良反应是暂时性骨髓抑制.钐由一种乙二胺四
亚甲基膦酸络合物(“SMI—EDT)构成,与锶一样,它
的富集与成骨活性相关.钐半衰期为1,9天,通常静
脉给药,特点是毒性低,是美国目前使用最广泛的缓解疼
痛的核素药物,治疗后83骨转移患者的疼痛缓解.
3双膦酸盐治疗
恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件常损害患者的生
活质量.目前双膦酸盐已成为恶性肿瘤骨转移的标准治
疗方法,其中唑来膦酸被美国临床肿瘤协会(ASCO)推荐
为骨转移瘤的一线治疗药物..双膦酸盐能吸附于矿物
质的结合体上,干扰破骨细胞附着,使成熟破骨细胞的超
微结构和形态发生微小变化,从而诱导破骨细胞凋亡,有
效抑制破骨细胞对骨的吸收和再吸收,同时影响肿瘤细
胞粘附,侵袭,增殖,以协同方式增强细胞毒性药物的作
用.McCorImck等[1胡研究认为,伊班膦酸可抑制破骨细
胞介导的骨吸收,有效预防骨相关事件的发生,提高乳腺
癌骨转移患者的生活质量,且口服与静脉注射同样有效.
EjOdy等报道口服及静脉注射伊班膦酸钠具有减少骨
相关事件及延长第1次骨相关事件出现时间的作用.第
三代双膦酸盐唑来膦酸可缓解SCLC骨转移患者癌痛,
预防骨骼并发症],明显减少前列腺癌骨转移相关事件
发生率,提高生存时间,持续时间达24个月l1.它对乳
腺癌,前列腺癌,转移性肺癌,肾细胞癌和其他实体瘤有
效,且除了对溶骨性骨转移有效外,还对混合性及成骨性
骨转移有显着的临床疗效.
4放疗
局部治疗中,放疗多应用于骨转移瘤疼痛的治疗.
近期研究[1显示,单次剂量的照射可长期缓解骨转移引
起的疼痛,止痛的具体机制尚不清楚,可能是通过对肿瘤
细胞直接作用.外照射治疗是骨转移瘤患者姑息治疗的
重要方法,对缓解骨痛十分有效,在放疗后48小时内就
可缓解疼痛.总体上,放疗后70,75患者疼痛至少
部分缓解,40,60患者疼痛完全缓解.如果疾病局
限且有条件对单一病变给予高剂量放疗,外照射是最有
效的手段.许多研究试图确定既达到最有效治疗,又使
不良反应降至最低的最佳放疗剂量,通常放疗剂量为
80OcGy/10次,2()()0cGy/5次及3(】(】0cGy/10次.在肺癌
放疗中不存在最佳剂量,这可能因为患者之间及治疗之
间差异太大,疾病范围,并发症,患者行为状态,剂量,病
灶初始大小,治疗次数等因素均可潜在影响疗效.一般
而言,对肺癌患者较高的最佳剂量似乎可更好地缓解疼
痛且使缓解期更长.对多处骨转移患者采用半身放疗及
宽野放疗,亦可起到一定的作用.
5手术治疗
手术是缓解骨转移瘤患者疼痛和恢复器官功能的另
一
种选择,需手术干预的骨转移瘤并发症主要为病理性
骨折或脊髓压迫造成的神经症状.对病理性骨折的处理
?
367?
主要是内固定,脊髓椎管减压,骨结合术,部分切除,关节
融合(置换)及修复.].手术目的是恢复骨强度,减轻疼
痛,使骨骼能承重.预测转移部位发生骨折的风险,实施
预防性手术,骨折还未发生时就加以干预,是较容易和安
全的治疗策略.
5.1长骨转移
并非所有的骨转移瘤病灶都需手术治疗,病灶大小,
部位及患者一般状况和预期寿命是确定最佳治疗
时
应考虑的因素.累及不到50骨皮质的转移灶或累及非
负重骨(如腓骨)的病灶可能不需手术治疗,只需密切随
访即可.此外,存在严重并发症或预期寿命较短的患者
也不适合手术治疗.Mire1s评分系统可对是否需手术治
疗进行评估,评分?7分时骨折可能性较小,可行非手术
治疗,评分?8分则骨折可能性较大,应进行预防性固定,
但这种评分方法并未考虑患者的功能需要,预期寿命及
是否存在骨质疏松的危险.Katakamil6研究认为,肺癌骨
转移患者预防性内固定可应用于长骨骨皮质破坏3O,
5O,放疗后疼痛仍存在,预期生存期>3个月的患者.
四肢骨干病理性骨折患者最适合的治疗方法是交锁
髓内钉内固定.生物力学实验证实,带锁髓内钉可通过
轴向固定且固定臂较长,与钢板相比具有良好的抗压,抗
扭转作用,有利于早期负重,术后可早期下床活动;对股
骨颈骨折,可进行长柄股骨假体置换或全髋置换,对股骨
转子骨折,可应用长柄股骨假体进行重建或行近端股骨
置换;骨转移瘤患者假体置换的指征为广泛的溶骨性病
变,伴有大量骨丢失的病理性骨折及因内固定失败或疾
病进展而需行翻修术的患者.目前对邻近关节区伴有病
理性骨折的骨转移瘤,任何内固定都无法达到坚强牢固
的固定.研究证实,在完整或部分切除骨转移瘤后,应用
肿瘤型人工关节可重建大段骨缺损;股骨近端是常发生
骨转移的部位,易出现病理性骨折,病理性骨折及骨破坏
导致的疼痛是手术适应证,瘤段切除和随后的关节成形
术对其最为有效.chrobok等口采用AustiMoOre型人
工髋关节治疗股骨近端病理性骨折患者,结果67患者
的Merled?Aubigne和Postel评分为良好.
在行固定或假体重建的同时是否有必要刮除转移
灶,尚缺乏确切的证据,但对部分患者作这样的处理有理
论上的优势,例如肾细胞癌对放疗等局部辅助治疗效果
不好,与非手术治疗相比,应用广泛切除或病灶内刮除等
积极的局部控制措施结合辅助治疗可明显改善生存率,
但行广泛切除患者与行病灶内刮除患者的生存率却没有
差异l2.应用长柄假体(25O,350cm)的风险在于行股骨
髓腔准备或注射骨水泥时易出现血栓栓塞而造成心肺损
害.近期研究显示,如果采用适当的谨慎措施,与
长柄假体相关的心肺并发症可大大减少.
5.2骨盆转移
由于骨盆结构的复杂性和独特性,对骨盆转移患者
行肿瘤切除和术后重建是个巨大的挑战.对经放疗和全
?368?国际骨科学杂志2()O8年?月第29卷第6期lntJ()rthop,N.vember25,2【1()8,V.1.29,No.6
身系统治疗得到适当控制的转移灶,无需手术治疗,而对
可能发生或已存在累及髋臼和骶髂关节,影响患者行走
的转移灶,则需手术治疗.骨盆手术时间长,出血多,危
险性大,因此预计患者能存活4个月以上才可进行.对
髋臼转移瘤,常采用骨水泥型全髋关节成形术,并联合应
用斯氏针,骨水泥和髋臼加强杯重建术.Kitagawa等5_
采用鞍状假体进行关节成形术以修复髋臼周围肿瘤切除
术后骨缺损,认为此方法具有手术时间短,修复迅速,术
后功能良好的优点,但术后并发症发生风险较高.
5.3脊柱转移
手术是脊柱转移瘤(MsT)的主要治疗方法之一,旨
在缓解疼痛,脊髓减压,恢复或保留神经功能,重建脊柱
稳定性,提高生存质量.
Gh0gawa1a等[2们根据MsT患者临床综合表现制定
了直观的手术标准:?结构性破坏致压迫引起的疼痛或
明显脊柱失稳;?脊髓神经出现明显的机械性受压症状;
?椎管内占位或其他压迫造成进行性脊髓神经损害;?
原发肿瘤不明,但脊柱已有明显转移病灶;?对放疔无效
的脊柱转移病灶;?放疗期间或放疗后疼痛和神经症状
明显加重.手术入路的选择要求能获得良好的显露及操
作空间,有利于肿瘤切除和稳定性重建,可分为前路,后
路及前后联合入路.Emstberger等回颐24例行椎体
置换术的MsT患者,结果术后疼痛率为缓解85,
57.1患者神经症状减轻,所有患者平均生存15.6个月;
认为椎体置换术可直接恢复脊柱稳定性,减少肿瘤相关
症状.Guo等叫对93例MsT患者行前路椎体切除和脊
柱结构稳定性重建术,结果87例(93.5%)患者疼痛缓解,
47例患者神经功能改善,1年生存率为85.后路手术
操作简单,组织损伤小,对脊柱稳定性影响小,采用椎板
切除加内固定治疗MST可改善神经功能,明显缓解疼
痛.脊髓受压主要来自前方椎体,而后路手术难以切除前
方椎体,因此远期疗效较差.多发性MsT患者肿瘤累及
脊柱三柱结构,前路手术难以充分切除肿瘤,因此可行后外
侧入路,节段性内固定术,必要时可通过一侧横突,椎弓根
入路解除压迫,虽然此方法有一定的局限性,但短期减压效
果确切,可靠.与单纯前路或后路相比,前后联合入路可实
现完整切除肿瘤,使椎管彻底减压,恢复脊柱稳定性,尤其
是对累及脊椎椎体及附件的肿瘤患者.F0umey等对26
例MsT患者采用前后联合入路,结果取得良好的效果.
MsT大部分位于椎体,肿瘤切除后需重建脊柱稳定
性,通常椎体缺损重建采用自(异)体骨,骨水泥和(或)椎
体融合器(cage).Liu等研究认为,颈前路结构和稳定
性重建是治疗MsT的有效手段.o等[3们手术治疗63
例MST患者,其中41例行前路全椎体或半椎体切除减
压及结构重建内固定,8例行椎板切除内固定,14例行单
节段前后联合人路全椎体切除减压及结构稳定性重建,
术后随访6个月以上,放射学评估认为脊柱稳定,有57
例疼痛缓解,生活质量提高,41例神经功能改善,无严重
并发症.传统的骨水泥填充椎体切除术后骨缺损,可即
刻获得稳定,防止肿瘤侵蚀,尤其适合预期寿命不超过6
个月的患者,同时也可应用钢丝或螺钉骨水泥来改善与
相邻椎体间的稳定性.对预期寿命超过6个月的患
者,前路重建可进行椎体直接融合或采用椎体融合器[3.
多数学者倾向于应用椎弓根内固定系统进行后路重建.
Fuiibayashi等应用髂骨螺钉重建腰骶部转移瘤导致的
骨破坏,结果患者即刻获得稳定,下地行走引起的疼痛得
到缓解.
恶性肿瘤脊柱转移率高,具体治疗方案应依据评估
标准和手术指征而定.Ecker等研究认为,MST患者
最佳治疗方案应根据神经功能,解剖部位,一般健康状
况,年龄和生活质量的评估进行选择.
肿瘤治疗需多学科紧密协作,骨转移瘤的治疗是肿
瘤综合治疗的重要
.不能只重视骨转移瘤的治疗而
忽视原发肿瘤的治疗,综合治疗的疗效优于单一方法治
疗.肺癌骨转移患者的治疗要求放疗,手术,化疗,止痛,
双膦酸盐治疗等综合进行[5].坚持适度的治疗原则,对
预期存活时间较长,恶性程度不高,分化中等或单一骨转
移灶的患者,可采取较积极的治疗手段.如根治性手术
治疗,而对预后较差,多发转移的患者,应以减少患者痛
苦,提高生存质量的适度治疗为原则,主要进行以营养支
持和有效镇痛为主的对症治疗.重要的是,治疗骨转移
瘤时应根据患者具体情况合理选择手术,化疗,放疗,核
素治疗,双膦酸盐治疗,止痛等不同治疗手段,最大限度
地减轻患者痛苦,提高生活质量,延长生存期.在治疗方
法选择上应坚持个体化原则.
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(收稿:2()08()6_21)
(本文编辑:翁洁敏)
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